心脏保护的新前沿
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中国医学论坛报 2000年5月4日26卷17期总第711期
心脏保护的新前沿北京红十字朝阳医院 胡大一 周鹏
关键词：缺血预适应 心肌缺血 心脏保护 KATP通道
再灌注治疗方法的不断改进，已显著提高了急性冠状动脉综合征病人的生存率。然而，在进一步改善心肌缺血病人的生存方面，一个限制因素是，心肌细胞对缺血损害和致命性细胞损伤的敏感性。作为一个重要的研究方向，以保护受缺血损伤的心肌细胞的心脏保护新概念已经出现。
传统的心肌保护局限于外科手术时应用能为广泛外科缺血期间提供保护的心脏停搏液。近来，人们正在关注一种能保护缺血心肌，而无须心脏停搏的心脏保护新概念。这个概念通过心肌自身拥有的抗缺血机制来实现。内源性心脏保护机制的触发因素似乎是缺血本身，所以这个过程被命名为“缺血预适应”。
历史的回顾 首次描述缺血预适应，是在发现心肌经受温和的、短暂缺血“预适应”事件后，能显著地减少长时间缺血造成的损害。大部分暴露于持续缺血状态的心肌细胞随预适应后存活，而暴露于同样状态但无预适应的细胞则死亡。这种保护效果并不依赖于侧支血流的增加。缺血预适应被认为是对“温醒”现象的一种解释，这种由Heberden在18世纪描述的现象，是指病人在初始运动时要经受更严重的心绞痛，而随后在同样的运动强度时，心绞痛的程度减轻。在进行系列运动负荷试验的病人中也观察到了这种现象。事实上，在某些病人中，心肌梗死前呈现的心绞痛与减少梗死面积、保护左心室功能、降低住院病死率有关，这可能依赖于缺血预适应。
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KATP通道的作用 尽管研究人员已提出了许多心脏保护的信号转导机制，但对缺血预适应的机制仍不完全清楚。现在人们开始注意对代谢敏感的离子传导性——ATP敏感K+(KATP)通道。在用硫酰脲类药物阻断这些通道时，可以阻止预适应的出现，这提示了KATP通道在缺血预适应中的作用。激活K+通道的开放剂能模拟和(或)促进缺血预适应。在生理情况下，心脏的KATP通道被细胞内ATP关闭。然而，在缺血期间，ATP不再阻止KATP通道的开放。人们提出心肌细胞膜的KATP通道的开放促使Ca2+内流的减少和能量消耗降低，这就缩短了与之相联系的动作电位时程。最近，开放线粒体的KATP通道的实验也提示其在改善细胞缺血后恢复过程中的作用。
KATP通道的结构 KATP通道由一个微孔形成的核心组成，被其内在的整流通道Kir6.2和一个ATP连接盒盖蛋白(AVC)即已知的硫酰脲受体(SUR)识别。Kir和SUR亚单位在生理上连接到八聚复合体以产生KATP通道的功能。以这种方式，集中在11号染色体上的Kir6.2和SUR1基因产生胰腺KATP通道的表型，而心脏的KATP通道，由Kir6.2和与SUR1有68%共同序列的异构体SUR2A共同表达产生。由于没有报道其他K+通道装配的结构基础，SUR蛋白是独特的。缺失研究显示，对复合体的形成，Kir6.2的远端羧基末端是可以去除的，而很可能Kir6.2的近端羧基末端和更多的氨基端区域参与亚单位SUR1和SUR2A的装配。现在已知Kir6.2亚单位允许K+流动，而SUR的主要作用是结合硫酰脲类药物、K+通道开放剂和ATP或ADP等细胞内调节因子。
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KATP通道的调节 在生理条件下，ATP不是分解供能以激活KATP通道，而是维持此通道的关闭状态。当缺血、缺氧引起心肌细胞的ATP或ATP/ADP下降到某一临界值时，此通道开放，大量K+外流，对抗了Ca2+内流，缩短了动作电位时程，从而减少了Ca2+在细胞内的聚集和能量的消耗。在完整的细胞，ATP的浓度远超过通道关闭所需的ATP浓度。因此，在生理条件下，细胞内的ATP总是饱和在KATP通道复合物上的ATP位点，保持通道的关闭。事实上，因为KATP通道有开放趋势，对细胞而言，它总是需要消耗许多自身的ATP以维持这种关闭状态，这和细胞的活动是不相容的。最近，有人提出，KATP通道的活性也许受到在通道的环境内进行的转磷反应的调节，并已发现，腺苷酸激酶催化的磷酰基转移，可以逆转KATP通道的ATP配位状态，导致通道的开放。这为从分子水平上解释缺血预适应的机制开辟了道路。
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KATP通道的功能 在心肌细胞膜和细胞内的线粒体膜KATP通道调节动作电位的时程。线粒体KATP通道(mito KATP)的开放引起线粒体膜的去极化，这是线粒体容纳Ca2+积聚的一个关键因素。线粒体的Ca2+超载与线粒体功能失常、诱发不可逆的缺血—再灌注损伤有关。通过减少线粒体膜的动作电位和mito KATP通道的活动，可以限制线粒体膜的Ca2+负荷。因此，对缺血负荷下的细胞保护，心肌细胞膜和线粒体膜的KATP通道可能有协同作用。
KATP通道和细胞保护 KATP通道亚单位有潜在的细胞保护作用的直接证据已在COS细胞中获得。通常，这种躯体细胞系并不表达KATP通道，并易于受代谢损伤。然而，当沿着一个SUR异构体引入Kir6.2基因时，COS细胞获得了抵抗代谢损伤的能力。特别是通过转移Kir6.2/SUR2A基因，并联合应用重组KATP通道，产生一种能有效地处理细胞内无论哪一个代谢损伤阶段Ca2+分布表现型。重要的是在细胞代谢损伤导致死亡期间，细胞内Ca2+负荷被认为是触发事件。相反地，由于其Kir6.2亚单位基因已被破坏的KATP通道缺乏的转基因动物的细胞，就失去调节细胞内Ca2+水平能力。这支持通道复合物在维持细胞稳态中起关键作用的论点。因此，重组Kir6.2/SUR2A限制Ca2+负荷的特性，为未来治疗缺血—再灌注损伤提供了机会。这种未来的基因疗法将以向易损组织转移KATP通道基因为基础。
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KATP通道与心血管药理学的联系 目前的研究方向是开发能增加或模拟内源性心脏保护作用的药物，并用于治疗缺血，或延迟人心脏缺血产生不良后果的时间。因此，开发具有结合心脏保护和血管扩张特性的钾通道开放剂特别富有吸引力。目前，研究者已考虑将钾通道开放剂用于心血管外科，以保护心脏移植时的供体心，或作为新颖的停搏液，或辅助治疗手段用于心肺移植期间有广泛的外科缺血时以保护心肌。在处理缺血性心脏病、冠状动脉痉挛和高血压时，钾通道开放剂也有价值。广泛的实验研究和有限的临床试验结果，显示了钾通道开放剂的安全性和有效性。尽管如此，这些离子通道调节药物在被临床接受以前，仍需要进行大规模的临床试验。尽管随着在Kir6.2和SUR内基因多态性的实现，开发钾通道开放剂时应优先考虑具有高度靶组织特异性，但个体化的病人治疗是最终的目的。
目前，研究者正在重新评估临床应用的药物，如治疗糖尿病的磺脲类药物对心脏疾病可能的副作用。磺脲类药物，通过其对KATP通道的阻断作用，可能阻止缺血预适应并增加梗死面积。最近的研究发现，接受磺脲类药物治疗的糖尿病病人，经直接PTCA治疗急性心肌梗死后，其早期病死率增加，使解决磺脲类药物在糖尿病合并心脏病病人中的应用问题变得更加迫切。
结论 以KATP通道作为目标，在心肌细胞膜或线粒体膜，对调节无数代谢依赖的细胞功能和干预与代谢损害有关的疾病状况，提供了一个强有力的治疗手段。这对保护缺血的心肌有格外重要的意义。目前，主要是因为现有的药物对疾病组织缺乏达到疗效需要的特异性，对KATP通道的治疗潜能大体上仍未开发。随着对不同KATP通道分子结构的确定，开发具有组织特异性和(或)器官选择性的药物已具有现实性。因此，在未来几年，基于KATP通道调制的心脏保护，必将成为心脏病领域内一个富有吸引力的研究前沿和引人注目的焦点。, http://www.100md.com
关键词：缺血预适应 心肌缺血 心脏保护 KATP通道
再灌注治疗方法的不断改进，已显著提高了急性冠状动脉综合征病人的生存率。然而，在进一步改善心肌缺血病人的生存方面，一个限制因素是，心肌细胞对缺血损害和致命性细胞损伤的敏感性。作为一个重要的研究方向，以保护受缺血损伤的心肌细胞的心脏保护新概念已经出现。
传统的心肌保护局限于外科手术时应用能为广泛外科缺血期间提供保护的心脏停搏液。近来，人们正在关注一种能保护缺血心肌，而无须心脏停搏的心脏保护新概念。这个概念通过心肌自身拥有的抗缺血机制来实现。内源性心脏保护机制的触发因素似乎是缺血本身，所以这个过程被命名为“缺血预适应”。
历史的回顾 首次描述缺血预适应，是在发现心肌经受温和的、短暂缺血“预适应”事件后，能显著地减少长时间缺血造成的损害。大部分暴露于持续缺血状态的心肌细胞随预适应后存活，而暴露于同样状态但无预适应的细胞则死亡。这种保护效果并不依赖于侧支血流的增加。缺血预适应被认为是对“温醒”现象的一种解释，这种由Heberden在18世纪描述的现象，是指病人在初始运动时要经受更严重的心绞痛，而随后在同样的运动强度时，心绞痛的程度减轻。在进行系列运动负荷试验的病人中也观察到了这种现象。事实上，在某些病人中，心肌梗死前呈现的心绞痛与减少梗死面积、保护左心室功能、降低住院病死率有关，这可能依赖于缺血预适应。
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KATP通道的作用 尽管研究人员已提出了许多心脏保护的信号转导机制，但对缺血预适应的机制仍不完全清楚。现在人们开始注意对代谢敏感的离子传导性——ATP敏感K+(KATP)通道。在用硫酰脲类药物阻断这些通道时，可以阻止预适应的出现，这提示了KATP通道在缺血预适应中的作用。激活K+通道的开放剂能模拟和(或)促进缺血预适应。在生理情况下，心脏的KATP通道被细胞内ATP关闭。然而，在缺血期间，ATP不再阻止KATP通道的开放。人们提出心肌细胞膜的KATP通道的开放促使Ca2+内流的减少和能量消耗降低，这就缩短了与之相联系的动作电位时程。最近，开放线粒体的KATP通道的实验也提示其在改善细胞缺血后恢复过程中的作用。
KATP通道的结构 KATP通道由一个微孔形成的核心组成，被其内在的整流通道Kir6.2和一个ATP连接盒盖蛋白(AVC)即已知的硫酰脲受体(SUR)识别。Kir和SUR亚单位在生理上连接到八聚复合体以产生KATP通道的功能。以这种方式，集中在11号染色体上的Kir6.2和SUR1基因产生胰腺KATP通道的表型，而心脏的KATP通道，由Kir6.2和与SUR1有68%共同序列的异构体SUR2A共同表达产生。由于没有报道其他K+通道装配的结构基础，SUR蛋白是独特的。缺失研究显示，对复合体的形成，Kir6.2的远端羧基末端是可以去除的，而很可能Kir6.2的近端羧基末端和更多的氨基端区域参与亚单位SUR1和SUR2A的装配。现在已知Kir6.2亚单位允许K+流动，而SUR的主要作用是结合硫酰脲类药物、K+通道开放剂和ATP或ADP等细胞内调节因子。
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KATP通道的调节 在生理条件下，ATP不是分解供能以激活KATP通道，而是维持此通道的关闭状态。当缺血、缺氧引起心肌细胞的ATP或ATP/ADP下降到某一临界值时，此通道开放，大量K+外流，对抗了Ca2+内流，缩短了动作电位时程，从而减少了Ca2+在细胞内的聚集和能量的消耗。在完整的细胞，ATP的浓度远超过通道关闭所需的ATP浓度。因此，在生理条件下，细胞内的ATP总是饱和在KATP通道复合物上的ATP位点，保持通道的关闭。事实上，因为KATP通道有开放趋势，对细胞而言，它总是需要消耗许多自身的ATP以维持这种关闭状态，这和细胞的活动是不相容的。最近，有人提出，KATP通道的活性也许受到在通道的环境内进行的转磷反应的调节，并已发现，腺苷酸激酶催化的磷酰基转移，可以逆转KATP通道的ATP配位状态，导致通道的开放。这为从分子水平上解释缺血预适应的机制开辟了道路。
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KATP通道的功能 在心肌细胞膜和细胞内的线粒体膜KATP通道调节动作电位的时程。线粒体KATP通道(mito KATP)的开放引起线粒体膜的去极化，这是线粒体容纳Ca2+积聚的一个关键因素。线粒体的Ca2+超载与线粒体功能失常、诱发不可逆的缺血—再灌注损伤有关。通过减少线粒体膜的动作电位和mito KATP通道的活动，可以限制线粒体膜的Ca2+负荷。因此，对缺血负荷下的细胞保护，心肌细胞膜和线粒体膜的KATP通道可能有协同作用。
KATP通道和细胞保护 KATP通道亚单位有潜在的细胞保护作用的直接证据已在COS细胞中获得。通常，这种躯体细胞系并不表达KATP通道，并易于受代谢损伤。然而，当沿着一个SUR异构体引入Kir6.2基因时，COS细胞获得了抵抗代谢损伤的能力。特别是通过转移Kir6.2/SUR2A基因，并联合应用重组KATP通道，产生一种能有效地处理细胞内无论哪一个代谢损伤阶段Ca2+分布表现型。重要的是在细胞代谢损伤导致死亡期间，细胞内Ca2+负荷被认为是触发事件。相反地，由于其Kir6.2亚单位基因已被破坏的KATP通道缺乏的转基因动物的细胞，就失去调节细胞内Ca2+水平能力。这支持通道复合物在维持细胞稳态中起关键作用的论点。因此，重组Kir6.2/SUR2A限制Ca2+负荷的特性，为未来治疗缺血—再灌注损伤提供了机会。这种未来的基因疗法将以向易损组织转移KATP通道基因为基础。
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KATP通道与心血管药理学的联系 目前的研究方向是开发能增加或模拟内源性心脏保护作用的药物，并用于治疗缺血，或延迟人心脏缺血产生不良后果的时间。因此，开发具有结合心脏保护和血管扩张特性的钾通道开放剂特别富有吸引力。目前，研究者已考虑将钾通道开放剂用于心血管外科，以保护心脏移植时的供体心，或作为新颖的停搏液，或辅助治疗手段用于心肺移植期间有广泛的外科缺血时以保护心肌。在处理缺血性心脏病、冠状动脉痉挛和高血压时，钾通道开放剂也有价值。广泛的实验研究和有限的临床试验结果，显示了钾通道开放剂的安全性和有效性。尽管如此，这些离子通道调节药物在被临床接受以前，仍需要进行大规模的临床试验。尽管随着在Kir6.2和SUR内基因多态性的实现，开发钾通道开放剂时应优先考虑具有高度靶组织特异性，但个体化的病人治疗是最终的目的。
目前，研究者正在重新评估临床应用的药物，如治疗糖尿病的磺脲类药物对心脏疾病可能的副作用。磺脲类药物，通过其对KATP通道的阻断作用，可能阻止缺血预适应并增加梗死面积。最近的研究发现，接受磺脲类药物治疗的糖尿病病人，经直接PTCA治疗急性心肌梗死后，其早期病死率增加，使解决磺脲类药物在糖尿病合并心脏病病人中的应用问题变得更加迫切。
结论 以KATP通道作为目标，在心肌细胞膜或线粒体膜，对调节无数代谢依赖的细胞功能和干预与代谢损害有关的疾病状况，提供了一个强有力的治疗手段。这对保护缺血的心肌有格外重要的意义。目前，主要是因为现有的药物对疾病组织缺乏达到疗效需要的特异性，对KATP通道的治疗潜能大体上仍未开发。随着对不同KATP通道分子结构的确定，开发具有组织特异性和(或)器官选择性的药物已具有现实性。因此，在未来几年，基于KATP通道调制的心脏保护，必将成为心脏病领域内一个富有吸引力的研究前沿和引人注目的焦点。, http://www.100md.com