肝纤维化的病因及发生机理
作者：王正 张淑香 王晓红
单位：(宁夏医学院附属医院消化内科，银川 750004)
关键词：
宁夏医学院学报000547 文章编号：1005-8486(2000)05-0387-04
各种有害因子和物质以肝实质细胞和非实质细胞为靶细胞，激发细胞损伤而发生细胞坏死与凋亡，导致纤维结缔组织广泛增生与沉积，就是肝纤维化。如进一步发生肝小叶改建、结节增生、假小叶形成，便进入了肝硬化。
肝实质细胞(habatocyte)是肝脏最主要的细胞成分，它行使重要的代谢、贮存和解毒功能。其它几种非实质细胞，如枯否细胞、贮脂细胞(stellate cell)、血管内皮细胞等，对维持肝脏功能的完整性同样起着不可缺少的作用[1]。
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1 病因
任何致病因子造成的肝脏损害和炎症，均可引起纤维组织增生及沉积，而形成肝纤维化。肝纤维化的分类目前未规范，分类繁多。有根据病因分类、病理形态学分类、发生时间分类及免疫反应异常分类等。按肝纤维化发生的时限，可分为先天性肝纤维化和后天性肝纤维化两类。先天性肝纤维化是生来就具有的肝多囊性疾病，本文不做讨论。后天性肝纤维化是由于某些致肝损伤因子，促使肝内纤维结缔组织异常增生而引起。常见有以下几种分类。
1.1 病因分类
1.1.1 病毒性肝炎肝纤维化
人体感染乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)后，发生相应型别的肝炎，可转为慢性而进入肝纤维化。而甲型肝炎病毒(HAV)、戊型肝炎病毒(HEV)感染，也可发生相应型别的肝炎，但一般不转为慢性，而不引起肝纤维化，但甲、戊二型所致重型肝炎伴有严重肝坏死者，则可形成肝纤维化或坏死后肝硬化。所以病毒性肝纤维化一般为HBV、HCV、HDV感染引起，尤以HBV及HCV为主。因为HBV感染是全球性的，病毒携带者在3.5亿以上。我国人群HBV携带者为8%～10%，演变为慢性肝炎者约占10%～20%，而从慢性肝炎发展为肝纤维化大约经过2～6年的时间[2]。
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HCV自1989年发现以来，已成为全球关注的课题。资料表明，以意大利、日本人群携带率最高，占1.0%～1.2%。主要为输血、静脉吸毒和医源感染。感染4～6月后可在血清中测得HCV抗体。50%可发展为慢性肝炎，其中20%～30%进展至肝纤维化[2]。年龄大于40岁，HCV重叠感染HBV后，肝纤维化的危险性高，速度也快。
1.1.2 血吸虫病肝纤维化
主要由日本血吸虫、曼化血吸虫感染所致。我国主要发生在长江流域及以南地区。病人因反复感染，虫卵造成肝内血管阻塞，在虫卵和虫卵肉芽肿刺激下，肝内结缔组织异常增生，尤以胶原纤维增生更为突出，造成大量纤维沉积于肝内，形成肝纤维化。
1.1.3 酒精中毒性肝纤维化
资料表明，饮烈性酒80～150g/d，连续5年以上，可导致肝损伤。酒龄越长，对人体危害越大。但并非所有嗜酒者均如此，这可能是与种族和个体差异有关。大量饮酒者也只有20%进入肝纤维化[3]。
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1.1.4 药物性肝纤维化
用于临床治疗的药物可引起肝损伤，如乙酰氨基酚；抗痨药如异烟肼、利福平；吩噻嗪类氯丙嗪、奋刀静；性激素如黄体酮；大环内酯类抗生素；抗肿瘤药物如甲氨喋呤；磺酰脲类如格列齐特；吗啡及其衍生物如heloin等。可由药物直接作用，药物代谢物或免疫反应引起。有些药物引起的肝损伤与药物剂量无关。上述药物可不同程度地造成肝细胞损伤、变性坏死、胆汁淤积，或肝内过敏性炎症反应，终致纤维结缔组织增生，进而形成肝纤维化。
1.1.5 胆汁性肝纤维化
包括原发性和继发性两类。原发性胆汁性肝纤维化被认为是一种自体免疫性疾病，病情缓解与恶化交替进行，常伴有自体免疫性疾病存在，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。体液免疫的改变显著，表现为高免疫球蛋白血症，特别是IgM可高出正常值3～4倍；自身抗体阳性，患者血清中可出现抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗甲状腺抗体、淋巴细胞毒抗体等，其中抗线粒体抗体阳性率可高达90%～95%。现认为长期肝内胆汁淤积致纤维化因子直接刺激成纤维细胞、肌纤维细胞、贮脂细胞的前胶原基因转录增加，小胆管基底膜增生，再通过一些细胞因子，如转化生长因子-β(TGF-β)、血小板诱发因子(PDGF)、白细胞介素-1(IL-1)等的介导而刺激纤维增生，同时又作用于贮脂细胞等，使产生胶原的细胞数量增加，并导致异常细胞外基质增加，形成胆汁性肝纤维化。
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继发性胆汁性肝纤维化是由于肝外长期梗阻所致，见于先天性肝外胆管阻塞或缺如、胆总管结石、胆囊切除术后胆管狭窄、胰头癌、胆总管癌、肝门淋巴结转移癌等。一旦解除了梗阻原因，肝纤维化可逐渐改善和恢复。
1.1.6 中毒性肝纤维化
某些化工产品如Cl4、砷、汞、磷、铅等，有机磷农药等长期慢性接触均可引起肝纤维化。
1.1.7 心源性肝纤维化
各种原因引起慢性心力衰竭，使肝脏长期缺血缺氧，肝细胞变性、萎缩、坏死，致肝纤维化。
1.1.8 代谢性肝纤维化
临床较少见，见于肝豆状核变性(wilson病)、血色病等。主要是某些金属离子代谢障碍在肝内沉积所致。
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1.2 病理形态学分类
从病理学形态和发生部位分为以下四类：
1.2.1 汇管区纤维化：最初，增生的纤维自汇管区呈放射状扩展，向小叶周围延伸，然后同邻近各部位的纤维联接起来，形成大量的成纤维细胞增殖。这种病理改变类型常见于病毒性肝纤维化和营养不良性肝纤维化。
1.2.2 肝小叶内肝纤维化：也称肝细胞周围纤维化，它与汇管区肝纤维化有所不同，因为在正常肝小叶内几乎找不到成纤维细胞，只有肝细胞大量坏死时，网状纤维支架塌陷，凝缩成较粗的胶原纤维，肝小叶内纤维结缔组织弥漫增生且分布于肝细胞周围。
1.2.3 中央性纤维化：增生的纤维组织主要位于中央静脉周围，使中央静脉管壁明显增厚，纤维组织向肝窦及肝细胞内延伸，纤维化形成。
1.2.4 小胆管周围纤维化：长期淤胆时，大量结缔组织包绕着新生的小胆管，并有胆栓形成。
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1.3 免疫反应分类
根据免疫反应的不同，可分为两类：
1.3.1 被动纤维化：指肝内发生广泛的肝细胞坏死、凋亡，继发性疤痕塌陷及形成结缔组织增生。
1.3.2 主动性纤维化：肝内以淋巴细胞为主的细胞浸润，持续反复发生，结缔组织蚕食伸入并分割肝小叶。
2 发生机理
肝纤维化的发生机理已从病理组织学研究，发展到了细胞学、细胞因子及其分子水平的研究。在各种致病因子的作用下，纤维化的形成和发生是一个多因素相互促进、相互制约的结果。尽管机理极为复杂，但有几个方面的研究已较为明确。
2.1 细胞外基质 包括胶原、非胶原性糖蛋白两项。分述如下：
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2.1.1 胶原：免疫组化染色定位发现，肝内胶原有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ?5型。Ⅰ、Ⅲ型主要分布于门脉区，偶见于肝实质中呈囊状存在，各占40%。纤维化时遍及所有肝小叶，早期以Ⅲ型胶原为主，晚期以Ⅰ型为主。Ⅳ型胶原为基底膜胶原，约占胶原总量的7%，分布于小叶血管、胆管的基底膜和Disse隙周围。Ⅴ型胶原约占胶原总量的10%，位于血窦周围及门脉区。Ⅵ型胶原很少，仅占胶原总量的0.1%[4]。Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅳ型胶原共同构成微纤维，Ⅳ型胶原呈网络状，为基底膜的核心部分。
2.1.2 非胶原性糖蛋白及蛋白多糖：非胶原性糖蛋白主要包括纤维连结素(Fibronectin)和层粘连蛋白(Laminin)。纤维连接素是一种糖蛋白，分为细胞型和血浆型两类，其功能较为复杂。参与细胞分化、间变、调解巨噬细胞的功能、愈合创伤、炎症及凝血过程。肝纤维化时，它作用于肝细胞，使之分泌胶原，并可使成纤维细胞、窦内皮细胞在高浓度的纤维连接素部位增生、分泌并沉积于细胞外基质，使纤维化自行延续。层粘连蛋白是一种大糖蛋白，分子量已较清楚，存在于大血管及小胆管的基底膜及Disse隙中。当贮脂细胞增加时，层粘连蛋白的分泌也增加，是基底膜组成成份。
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蛋白多糖是具有一个核心蛋白，其上连接多个糖胺多糖的物质。现已知在正常肝组织中含量最多的是硫酸乙酰肝素，在肝纤维化活动期血清含量最多的是透明质酸(HA)。
胶原、非胶原性糖蛋白、蛋白多糖等细胞外基质特别是胶原在体内的合成与降解，细胞因子的调节作用等诸方面的研究进展，更新了人们对肝纤维化的认识，多种血清诊断标记如P-Ⅲ-P、PC-Ⅲ、LN、IV型胶原、HA已用于临床。
2.2 细胞学 参与肝纤维化形成的细胞有肝细胞、窦内皮细胞、枯否细胞、贮脂细胞等。
经过体外肝细胞培养的早期研究、胶原分泌来源归结如下：
肝细胞分泌：Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原、纤维连接素[4]、蛋白多糖。肝细胞的数量和体积虽约占肝实质的70%～80%，但在活体错综复杂的蛋白因子的相互影响下，特别是病理状态下肝细胞受损或坏死，其合成功能普遍下降。肝细胞合成胶原的能力可能并不大。
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贮脂细胞分泌：Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、板层素(Laminin)、蛋白多糖[5]。贮脂细胞又称星形细胞或Ito细胞。它在肝纤维化的发生、发展过程中起主要作用，也是目前研究中最受重视的细胞。贮脂细胞位于Disse隙中。它被细胞因子激活后转化为肌成纤维细胞。除分泌上述几型胶原外，非胶原性糖蛋白即纤维连接素及层粘连蛋白的分泌也明显增加。
窦内皮细胞分泌：Ⅳ型胶原、纤维连续素。窦内皮细胞在一定诱因影响下，可被激活释放大量的炎性细胞因子，如血小板活化因子、肝细胞生长因子、内皮素、一氧化氮、花生四烯酸等，扩张血管、刺激肝细胞再生，引起微循环障碍，激活贮脂细胞合成细胞外基质成分。所以窦内皮细胞间接参加了肝纤维化形成。
枯否细胞分泌：胶原酶。枯否细胞在肝细胞受损伤的病理情况下，可被激活分泌众多的细胞因子，如转化生长因子-β(TGF-β1)、血小板生长因子(PDGF)、白细胞介素-12(IL-12)、贮脂细胞刺激因子等，促进贮脂细胞的增殖，大量合成细胞外基质成分，参与肝纤维化的形成[6]。
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此外Pit细胞亦可能影响肝纤维化的形成。Pit细胞是肝脏中具有自然杀伤活性的大颗粒淋巴细胞，主要位于肝血窦周围。但其在肝纤维化形成中的作用还不很清楚。
2.3 细胞因子 是由细胞分泌的能调节细胞功能的小分子多肽物质。通过分子生物学技术的研究，在肝纤维化形成的过程中有不少细胞因子如：转化生长因子(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-2)、干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-12(IL-12)、成纤维细胞因子(FGF等)，与肝纤维化的发生有密切关系。这些因子主要由枯否细胞分泌释放，并作用于Disse隙内的贮脂细胞，使其成为活化的肌纤维细胞。这些细胞因子又与活化的肌纤维细胞膜上的受体结合，进而导致肌纤维细胞增殖、胶原合成增加并沉积于细胞外。由Ⅰ型胶原代替基底膜，使Disse隙毛细血管化，以致使肝细胞功能损害及肝内血管阻力改变，肝细胞解毒、代谢作用减弱。这些因素又促进枯否细胞释放细胞因子，作用于贮脂细胞，成为活化的肌纤维细胞。如此循环，造成大量胶原沉积，形成纤维化。
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在肝纤维化的病理组织学研究中，学者们已从四氯化碳诱导的肝纤维化模型，发展到应用异种抗原物质和免疫制剂注射诱导的肝纤维化模型。从这些模型病理所见，肝纤维化主要起源于汇管区、肝细胞周围和增殖的小胆管周围。汇管区的纤维化首先是纤维从汇管区呈放射状或星状向周围扩展，大量成纤维细胞增殖，汇管区和中心静脉区增生的胶原纤维相互联接形成间隔。纤维的继续发展可把周围的肝小叶分隔成多数假小叶。肝细胞大量变性、坏死时，网状纤维支架再发生塌陷、凝缩，变成了较粗的胶原纤维。塌陷的网状纤维凝缩而发生胶原化，残存的肝细胞呈代偿性再生，形成结节。由于再生肝细胞过快分裂，以致来不及建立正常的肝板与血窦解剖关系，使过快增殖后细胞成簇，尤其在门脉周围分布较多。这就是肝细胞周围的纤维化，也称肝小叶内纤维化。这种纤维化一般多在胆管周围开始，在光镜下可见大量结缔组织包绕新生小胆管，且有许多胆栓形成。毛细胆管的基底膜合成较多的纤维成分，毛细胆管也可能参与肝纤维化过程。
当肝纤维化进行性发展时，大量纤维组织增生，纤维间隔和肝细胞再生结节形成，致肝脏结构发生根本性的改变，门脉高压症形成，肝血循环动力学改变。肝纤维化时，肝细胞与血窦间因胶原形成了基底膜，阻碍了血流与肝细胞的直接接触，致使肝细胞发生缺血、缺氧、变性坏死、功能障碍。肝动脉与门静脉形成交通支，小叶中心纤维化阻碍了肝血流进入肝静脉，形成门脉高压症。胃肠血液回流受阻、病理性脾肿大伴功能亢进、继发性贫血、血小板减少、胃肠淤血引起门脉高压性胃、肠病。可发生急性出血性胃炎、消化性溃疡、消化吸收障碍、腹腔内感染。门脉高压可致食管胃底静脉曲张破裂出血而危及生命。
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参考文献：
[1] 姚光弼.肝脏损伤的机制[J].中华消化杂志,1998，18(4)：236
[2] 程明亮，刘三都.肝纤维化的基础研究与临床[M].北京：人民卫生出版社，1996
[3] 戴希真.酒精性肝损伤[J].中华消化杂志，1993，13(2)：125
[4] 刘学松，李定国，陆汉明.肝细胞的胶原合成与肝纤维化[J].中华消化杂志，1994，14(1)：53
[5] 高春芳，孔宪涛.肝贮脂细胞与肝纤维化[J].临床肝胆病杂志,1994，10(3)：125
[6] Matsouka M,Tsukanto H.stimutation of hepatic lipocyte collagen production by kupffer cell-derived transforming growth factor:implication for a pathologetic role in alcohotic liver fibrogenesis[J].Hepatology,1990,11:599
收稿日期：1999-03-22, 百拇医药
单位：(宁夏医学院附属医院消化内科，银川 750004)
关键词：
宁夏医学院学报000547 文章编号：1005-8486(2000)05-0387-04
各种有害因子和物质以肝实质细胞和非实质细胞为靶细胞，激发细胞损伤而发生细胞坏死与凋亡，导致纤维结缔组织广泛增生与沉积，就是肝纤维化。如进一步发生肝小叶改建、结节增生、假小叶形成，便进入了肝硬化。
肝实质细胞(habatocyte)是肝脏最主要的细胞成分，它行使重要的代谢、贮存和解毒功能。其它几种非实质细胞，如枯否细胞、贮脂细胞(stellate cell)、血管内皮细胞等，对维持肝脏功能的完整性同样起着不可缺少的作用[1]。
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1 病因
任何致病因子造成的肝脏损害和炎症，均可引起纤维组织增生及沉积，而形成肝纤维化。肝纤维化的分类目前未规范，分类繁多。有根据病因分类、病理形态学分类、发生时间分类及免疫反应异常分类等。按肝纤维化发生的时限，可分为先天性肝纤维化和后天性肝纤维化两类。先天性肝纤维化是生来就具有的肝多囊性疾病，本文不做讨论。后天性肝纤维化是由于某些致肝损伤因子，促使肝内纤维结缔组织异常增生而引起。常见有以下几种分类。
1.1 病因分类
1.1.1 病毒性肝炎肝纤维化
人体感染乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)后，发生相应型别的肝炎，可转为慢性而进入肝纤维化。而甲型肝炎病毒(HAV)、戊型肝炎病毒(HEV)感染，也可发生相应型别的肝炎，但一般不转为慢性，而不引起肝纤维化，但甲、戊二型所致重型肝炎伴有严重肝坏死者，则可形成肝纤维化或坏死后肝硬化。所以病毒性肝纤维化一般为HBV、HCV、HDV感染引起，尤以HBV及HCV为主。因为HBV感染是全球性的，病毒携带者在3.5亿以上。我国人群HBV携带者为8%～10%，演变为慢性肝炎者约占10%～20%，而从慢性肝炎发展为肝纤维化大约经过2～6年的时间[2]。
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HCV自1989年发现以来，已成为全球关注的课题。资料表明，以意大利、日本人群携带率最高，占1.0%～1.2%。主要为输血、静脉吸毒和医源感染。感染4～6月后可在血清中测得HCV抗体。50%可发展为慢性肝炎，其中20%～30%进展至肝纤维化[2]。年龄大于40岁，HCV重叠感染HBV后，肝纤维化的危险性高，速度也快。
1.1.2 血吸虫病肝纤维化
主要由日本血吸虫、曼化血吸虫感染所致。我国主要发生在长江流域及以南地区。病人因反复感染，虫卵造成肝内血管阻塞，在虫卵和虫卵肉芽肿刺激下，肝内结缔组织异常增生，尤以胶原纤维增生更为突出，造成大量纤维沉积于肝内，形成肝纤维化。
1.1.3 酒精中毒性肝纤维化
资料表明，饮烈性酒80～150g/d，连续5年以上，可导致肝损伤。酒龄越长，对人体危害越大。但并非所有嗜酒者均如此，这可能是与种族和个体差异有关。大量饮酒者也只有20%进入肝纤维化[3]。
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1.1.4 药物性肝纤维化
用于临床治疗的药物可引起肝损伤，如乙酰氨基酚；抗痨药如异烟肼、利福平；吩噻嗪类氯丙嗪、奋刀静；性激素如黄体酮；大环内酯类抗生素；抗肿瘤药物如甲氨喋呤；磺酰脲类如格列齐特；吗啡及其衍生物如heloin等。可由药物直接作用，药物代谢物或免疫反应引起。有些药物引起的肝损伤与药物剂量无关。上述药物可不同程度地造成肝细胞损伤、变性坏死、胆汁淤积，或肝内过敏性炎症反应，终致纤维结缔组织增生，进而形成肝纤维化。
1.1.5 胆汁性肝纤维化
包括原发性和继发性两类。原发性胆汁性肝纤维化被认为是一种自体免疫性疾病，病情缓解与恶化交替进行，常伴有自体免疫性疾病存在，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。体液免疫的改变显著，表现为高免疫球蛋白血症，特别是IgM可高出正常值3～4倍；自身抗体阳性，患者血清中可出现抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗甲状腺抗体、淋巴细胞毒抗体等，其中抗线粒体抗体阳性率可高达90%～95%。现认为长期肝内胆汁淤积致纤维化因子直接刺激成纤维细胞、肌纤维细胞、贮脂细胞的前胶原基因转录增加，小胆管基底膜增生，再通过一些细胞因子，如转化生长因子-β(TGF-β)、血小板诱发因子(PDGF)、白细胞介素-1(IL-1)等的介导而刺激纤维增生，同时又作用于贮脂细胞等，使产生胶原的细胞数量增加，并导致异常细胞外基质增加，形成胆汁性肝纤维化。
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继发性胆汁性肝纤维化是由于肝外长期梗阻所致，见于先天性肝外胆管阻塞或缺如、胆总管结石、胆囊切除术后胆管狭窄、胰头癌、胆总管癌、肝门淋巴结转移癌等。一旦解除了梗阻原因，肝纤维化可逐渐改善和恢复。
1.1.6 中毒性肝纤维化
某些化工产品如Cl4、砷、汞、磷、铅等，有机磷农药等长期慢性接触均可引起肝纤维化。
1.1.7 心源性肝纤维化
各种原因引起慢性心力衰竭，使肝脏长期缺血缺氧，肝细胞变性、萎缩、坏死，致肝纤维化。
1.1.8 代谢性肝纤维化
临床较少见，见于肝豆状核变性(wilson病)、血色病等。主要是某些金属离子代谢障碍在肝内沉积所致。
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1.2 病理形态学分类
从病理学形态和发生部位分为以下四类：
1.2.1 汇管区纤维化：最初，增生的纤维自汇管区呈放射状扩展，向小叶周围延伸，然后同邻近各部位的纤维联接起来，形成大量的成纤维细胞增殖。这种病理改变类型常见于病毒性肝纤维化和营养不良性肝纤维化。
1.2.2 肝小叶内肝纤维化：也称肝细胞周围纤维化，它与汇管区肝纤维化有所不同，因为在正常肝小叶内几乎找不到成纤维细胞，只有肝细胞大量坏死时，网状纤维支架塌陷，凝缩成较粗的胶原纤维，肝小叶内纤维结缔组织弥漫增生且分布于肝细胞周围。
1.2.3 中央性纤维化：增生的纤维组织主要位于中央静脉周围，使中央静脉管壁明显增厚，纤维组织向肝窦及肝细胞内延伸，纤维化形成。
1.2.4 小胆管周围纤维化：长期淤胆时，大量结缔组织包绕着新生的小胆管，并有胆栓形成。
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1.3 免疫反应分类
根据免疫反应的不同，可分为两类：
1.3.1 被动纤维化：指肝内发生广泛的肝细胞坏死、凋亡，继发性疤痕塌陷及形成结缔组织增生。
1.3.2 主动性纤维化：肝内以淋巴细胞为主的细胞浸润，持续反复发生，结缔组织蚕食伸入并分割肝小叶。
2 发生机理
肝纤维化的发生机理已从病理组织学研究，发展到了细胞学、细胞因子及其分子水平的研究。在各种致病因子的作用下，纤维化的形成和发生是一个多因素相互促进、相互制约的结果。尽管机理极为复杂，但有几个方面的研究已较为明确。
2.1 细胞外基质 包括胶原、非胶原性糖蛋白两项。分述如下：
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2.1.1 胶原：免疫组化染色定位发现，肝内胶原有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ?5型。Ⅰ、Ⅲ型主要分布于门脉区，偶见于肝实质中呈囊状存在，各占40%。纤维化时遍及所有肝小叶，早期以Ⅲ型胶原为主，晚期以Ⅰ型为主。Ⅳ型胶原为基底膜胶原，约占胶原总量的7%，分布于小叶血管、胆管的基底膜和Disse隙周围。Ⅴ型胶原约占胶原总量的10%，位于血窦周围及门脉区。Ⅵ型胶原很少，仅占胶原总量的0.1%[4]。Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅳ型胶原共同构成微纤维，Ⅳ型胶原呈网络状，为基底膜的核心部分。
2.1.2 非胶原性糖蛋白及蛋白多糖：非胶原性糖蛋白主要包括纤维连结素(Fibronectin)和层粘连蛋白(Laminin)。纤维连接素是一种糖蛋白，分为细胞型和血浆型两类，其功能较为复杂。参与细胞分化、间变、调解巨噬细胞的功能、愈合创伤、炎症及凝血过程。肝纤维化时，它作用于肝细胞，使之分泌胶原，并可使成纤维细胞、窦内皮细胞在高浓度的纤维连接素部位增生、分泌并沉积于细胞外基质，使纤维化自行延续。层粘连蛋白是一种大糖蛋白，分子量已较清楚，存在于大血管及小胆管的基底膜及Disse隙中。当贮脂细胞增加时，层粘连蛋白的分泌也增加，是基底膜组成成份。
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蛋白多糖是具有一个核心蛋白，其上连接多个糖胺多糖的物质。现已知在正常肝组织中含量最多的是硫酸乙酰肝素，在肝纤维化活动期血清含量最多的是透明质酸(HA)。
胶原、非胶原性糖蛋白、蛋白多糖等细胞外基质特别是胶原在体内的合成与降解，细胞因子的调节作用等诸方面的研究进展，更新了人们对肝纤维化的认识，多种血清诊断标记如P-Ⅲ-P、PC-Ⅲ、LN、IV型胶原、HA已用于临床。
2.2 细胞学 参与肝纤维化形成的细胞有肝细胞、窦内皮细胞、枯否细胞、贮脂细胞等。
经过体外肝细胞培养的早期研究、胶原分泌来源归结如下：
肝细胞分泌：Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原、纤维连接素[4]、蛋白多糖。肝细胞的数量和体积虽约占肝实质的70%～80%，但在活体错综复杂的蛋白因子的相互影响下，特别是病理状态下肝细胞受损或坏死，其合成功能普遍下降。肝细胞合成胶原的能力可能并不大。
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贮脂细胞分泌：Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、板层素(Laminin)、蛋白多糖[5]。贮脂细胞又称星形细胞或Ito细胞。它在肝纤维化的发生、发展过程中起主要作用，也是目前研究中最受重视的细胞。贮脂细胞位于Disse隙中。它被细胞因子激活后转化为肌成纤维细胞。除分泌上述几型胶原外，非胶原性糖蛋白即纤维连接素及层粘连蛋白的分泌也明显增加。
窦内皮细胞分泌：Ⅳ型胶原、纤维连续素。窦内皮细胞在一定诱因影响下，可被激活释放大量的炎性细胞因子，如血小板活化因子、肝细胞生长因子、内皮素、一氧化氮、花生四烯酸等，扩张血管、刺激肝细胞再生，引起微循环障碍，激活贮脂细胞合成细胞外基质成分。所以窦内皮细胞间接参加了肝纤维化形成。
枯否细胞分泌：胶原酶。枯否细胞在肝细胞受损伤的病理情况下，可被激活分泌众多的细胞因子，如转化生长因子-β(TGF-β1)、血小板生长因子(PDGF)、白细胞介素-12(IL-12)、贮脂细胞刺激因子等，促进贮脂细胞的增殖，大量合成细胞外基质成分，参与肝纤维化的形成[6]。
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此外Pit细胞亦可能影响肝纤维化的形成。Pit细胞是肝脏中具有自然杀伤活性的大颗粒淋巴细胞，主要位于肝血窦周围。但其在肝纤维化形成中的作用还不很清楚。
2.3 细胞因子 是由细胞分泌的能调节细胞功能的小分子多肽物质。通过分子生物学技术的研究，在肝纤维化形成的过程中有不少细胞因子如：转化生长因子(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-2)、干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-12(IL-12)、成纤维细胞因子(FGF等)，与肝纤维化的发生有密切关系。这些因子主要由枯否细胞分泌释放，并作用于Disse隙内的贮脂细胞，使其成为活化的肌纤维细胞。这些细胞因子又与活化的肌纤维细胞膜上的受体结合，进而导致肌纤维细胞增殖、胶原合成增加并沉积于细胞外。由Ⅰ型胶原代替基底膜，使Disse隙毛细血管化，以致使肝细胞功能损害及肝内血管阻力改变，肝细胞解毒、代谢作用减弱。这些因素又促进枯否细胞释放细胞因子，作用于贮脂细胞，成为活化的肌纤维细胞。如此循环，造成大量胶原沉积，形成纤维化。
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在肝纤维化的病理组织学研究中，学者们已从四氯化碳诱导的肝纤维化模型，发展到应用异种抗原物质和免疫制剂注射诱导的肝纤维化模型。从这些模型病理所见，肝纤维化主要起源于汇管区、肝细胞周围和增殖的小胆管周围。汇管区的纤维化首先是纤维从汇管区呈放射状或星状向周围扩展，大量成纤维细胞增殖，汇管区和中心静脉区增生的胶原纤维相互联接形成间隔。纤维的继续发展可把周围的肝小叶分隔成多数假小叶。肝细胞大量变性、坏死时，网状纤维支架再发生塌陷、凝缩，变成了较粗的胶原纤维。塌陷的网状纤维凝缩而发生胶原化，残存的肝细胞呈代偿性再生，形成结节。由于再生肝细胞过快分裂，以致来不及建立正常的肝板与血窦解剖关系，使过快增殖后细胞成簇，尤其在门脉周围分布较多。这就是肝细胞周围的纤维化，也称肝小叶内纤维化。这种纤维化一般多在胆管周围开始，在光镜下可见大量结缔组织包绕新生小胆管，且有许多胆栓形成。毛细胆管的基底膜合成较多的纤维成分，毛细胆管也可能参与肝纤维化过程。
当肝纤维化进行性发展时，大量纤维组织增生，纤维间隔和肝细胞再生结节形成，致肝脏结构发生根本性的改变，门脉高压症形成，肝血循环动力学改变。肝纤维化时，肝细胞与血窦间因胶原形成了基底膜，阻碍了血流与肝细胞的直接接触，致使肝细胞发生缺血、缺氧、变性坏死、功能障碍。肝动脉与门静脉形成交通支，小叶中心纤维化阻碍了肝血流进入肝静脉，形成门脉高压症。胃肠血液回流受阻、病理性脾肿大伴功能亢进、继发性贫血、血小板减少、胃肠淤血引起门脉高压性胃、肠病。可发生急性出血性胃炎、消化性溃疡、消化吸收障碍、腹腔内感染。门脉高压可致食管胃底静脉曲张破裂出血而危及生命。
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参考文献：
[1] 姚光弼.肝脏损伤的机制[J].中华消化杂志,1998，18(4)：236
[2] 程明亮，刘三都.肝纤维化的基础研究与临床[M].北京：人民卫生出版社，1996
[3] 戴希真.酒精性肝损伤[J].中华消化杂志，1993，13(2)：125
[4] 刘学松，李定国，陆汉明.肝细胞的胶原合成与肝纤维化[J].中华消化杂志，1994，14(1)：53
[5] 高春芳，孔宪涛.肝贮脂细胞与肝纤维化[J].临床肝胆病杂志,1994，10(3)：125
[6] Matsouka M,Tsukanto H.stimutation of hepatic lipocyte collagen production by kupffer cell-derived transforming growth factor:implication for a pathologetic role in alcohotic liver fibrogenesis[J].Hepatology,1990,11:599
收稿日期：1999-03-22, 百拇医药