克林霉素磷酸酯的合成
作者：季雪明 陆利强 王永保
单位：普强苏州制药有限公司，苏州，215011
关键词：克林霉素磷酸酯；合成；酯化
苏州医学院学报000515 摘要 用二甲氧基丙烷对克林霉素盐酸盐的3，4位羟基进行保扩，由三氯氧磷对1位羟基磷酸化后，水解掉保护基得到克林霉素磷酸酯，反应条件温和，质量符合BP93及USPXXIII版，收率在65%左右。
中图法分类号 R914.5▲
克林霉素磷酸酯是克林霉素半合成衍生物，在体外无抗菌活性，进入机体能迅速水解为具抗菌活性的克林霉素，故其作用与克林霉素相同，但脂溶性及渗透性比克林霉素强，吸收迅速，血浓度高。在该药物的合成过程中，选择适当的羟基保护物，对提高产品纯度和收率有很大影响。本文参考国外专利，使用二甲氧基丙烷对羟基进行保护，获得了满意的结果，报告如下。
, 百拇医药
1 材料、方法与结果
1.1 试剂 克林霉素盐酸盐，苏州第四制药厂提供；二甲氧基丙烷(DMP)，Sigma公司提供；二甲基甲酰胺(DMF)、对甲苯磺酸、四氢呋喃、三氯氧磷、吡啶均为分析纯；针用活性炭；其它试剂为工业级；001×16强酸树脂；D312大孔吸附树脂。
1.2 合成步骤 克林霉素盐酸盐→羟基保护→干燥→酯化→中和→浓缩→水解→柱层析→脱盐→脱色→浓缩结晶→干燥→成品。
1.3 检测及分析方法 成品效价：采用惠普公司高效液相色谱仪使用USPXXIII版中的的方法[1]进行检测。相关物质：采用惠普公司高效液相色谱仪使用BP98版中的方法[2]进行检测。比旋度：使用国产申光WZZ-2A型旋光仪按BP98版中的方法[2]进行检测。水分：美国药典23版费休氏法[1]。
, 百拇医药
1.4 结果 见附表。
附表 连续三批产品的检测结果 批次
效价
比旋度
水分
相关物质
收率
9906001
835μg/mg
+118°
3.8%
符合规定
, 百拇医药 68%
9906002
828μg/mg
+119°
3.3%
符合规定
72%
9906003
833μg/mg
118°
2.8%
符合规定
69%
, 百拇医药
结果表明，采用本工艺连续生产的三批产品的效价、比旋度，水分等所有指标均达到USPXXIII版和BP98版的要求，且有很强的重现性。
2 讨论
对克林霉素的3，4位羟基进行保护的方法较多。本文结果表明使用二甲氧基丙烷保护所得到的中间体质量稳定，去保护基条件温和，整个反应温度在4～90℃，适合大规模生产，能耗低，收率高。运用该方法进行羟基保护对今后类似产品的生产和开发具有指导意义和参考运用价值。
使用大孔吸附树脂进行分离纯化可使产品纯度得到保证，通过对分段收集的解吸液进行纸层析分析可以很方便地把高纯度解吸液与杂质含量较高的解吸液区别开来，从而得到低成本、高质量的产品。
林可霉素由于应用广泛，细菌对其耐药性逐渐增强，且用药方式也受到限制。克林霉素磷酸酯脂溶性好，可口服，也可肌注和静脉滴注。注射后体内维持时间较林可霉素长7.5倍，较克林霉素高2倍以上，血药浓度比抑制厌氧菌所需最低抑菌浓度至少高出2.5倍。本合成方法将为临床治疗提供高质量的药物，具有较大的应用意义和价值。
参 考 文 献
[1] 美国药典.23版P.391
[2] 英国药典.98版P.355
1999年11月30日收稿, 百拇医药
单位：普强苏州制药有限公司，苏州，215011
关键词：克林霉素磷酸酯；合成；酯化
苏州医学院学报000515 摘要 用二甲氧基丙烷对克林霉素盐酸盐的3，4位羟基进行保扩，由三氯氧磷对1位羟基磷酸化后，水解掉保护基得到克林霉素磷酸酯，反应条件温和，质量符合BP93及USPXXIII版，收率在65%左右。
中图法分类号 R914.5▲
克林霉素磷酸酯是克林霉素半合成衍生物，在体外无抗菌活性，进入机体能迅速水解为具抗菌活性的克林霉素，故其作用与克林霉素相同，但脂溶性及渗透性比克林霉素强，吸收迅速，血浓度高。在该药物的合成过程中，选择适当的羟基保护物，对提高产品纯度和收率有很大影响。本文参考国外专利，使用二甲氧基丙烷对羟基进行保护，获得了满意的结果，报告如下。
, 百拇医药
1 材料、方法与结果
1.1 试剂 克林霉素盐酸盐，苏州第四制药厂提供；二甲氧基丙烷(DMP)，Sigma公司提供；二甲基甲酰胺(DMF)、对甲苯磺酸、四氢呋喃、三氯氧磷、吡啶均为分析纯；针用活性炭；其它试剂为工业级；001×16强酸树脂；D312大孔吸附树脂。
1.2 合成步骤 克林霉素盐酸盐→羟基保护→干燥→酯化→中和→浓缩→水解→柱层析→脱盐→脱色→浓缩结晶→干燥→成品。
1.3 检测及分析方法 成品效价：采用惠普公司高效液相色谱仪使用USPXXIII版中的的方法[1]进行检测。相关物质：采用惠普公司高效液相色谱仪使用BP98版中的方法[2]进行检测。比旋度：使用国产申光WZZ-2A型旋光仪按BP98版中的方法[2]进行检测。水分：美国药典23版费休氏法[1]。
, 百拇医药
1.4 结果 见附表。
附表 连续三批产品的检测结果 批次
效价
比旋度
水分
相关物质
收率
9906001
835μg/mg
+118°
3.8%
符合规定
, 百拇医药 68%
9906002
828μg/mg
+119°
3.3%
符合规定
72%
9906003
833μg/mg
118°
2.8%
符合规定
69%
, 百拇医药
结果表明，采用本工艺连续生产的三批产品的效价、比旋度，水分等所有指标均达到USPXXIII版和BP98版的要求，且有很强的重现性。
2 讨论
对克林霉素的3，4位羟基进行保护的方法较多。本文结果表明使用二甲氧基丙烷保护所得到的中间体质量稳定，去保护基条件温和，整个反应温度在4～90℃，适合大规模生产，能耗低，收率高。运用该方法进行羟基保护对今后类似产品的生产和开发具有指导意义和参考运用价值。
使用大孔吸附树脂进行分离纯化可使产品纯度得到保证，通过对分段收集的解吸液进行纸层析分析可以很方便地把高纯度解吸液与杂质含量较高的解吸液区别开来，从而得到低成本、高质量的产品。
林可霉素由于应用广泛，细菌对其耐药性逐渐增强，且用药方式也受到限制。克林霉素磷酸酯脂溶性好，可口服，也可肌注和静脉滴注。注射后体内维持时间较林可霉素长7.5倍，较克林霉素高2倍以上，血药浓度比抑制厌氧菌所需最低抑菌浓度至少高出2.5倍。本合成方法将为临床治疗提供高质量的药物，具有较大的应用意义和价值。
参 考 文 献
[1] 美国药典.23版P.391
[2] 英国药典.98版P.355
1999年11月30日收稿, 百拇医药