超早期局部动脉内溶栓治疗急性脑梗塞
作者：张传东 仇洪 潘毓标 覃洪斌 覃江 牙韩珍 韦舸 吴毅华
单位：张传东(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)；仇洪(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)；潘毓标(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)；覃洪斌(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)；覃江(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)；牙韩珍(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)
关键词：脑梗塞；纤溶酶；溶栓；治疗学
右江民族医学院学报0005131 中图分类号：R743.33 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)05-0827-03
急性脑血管病是导致人类死亡的三大主要疾病之一，仅次于心脏病及癌症，但却是病残的最主要原因，而脑梗塞占急性脑血管病的一半以上，有报告达70%。脑梗塞主要由来自颅外的血栓或脑血管局部血栓形成阻塞脑供血动脉所致。治疗关键是溶栓，溶栓疗法是目前治疗脑梗塞最有效、最有前途的治疗方法。动脉内灌注溶栓剂治疗急性脑梗塞是一种随着介入放射技术发展而兴起的溶栓疗法，本世纪70年代末国外开始进行动物实验研究，近年来临床应用的报道越来越多。目前文献报道的局部动脉内溶栓治疗急性脑梗塞血管再通率为58%～100%，临床好转率为53%～94%，均高于静脉内用药(36%～89%、26%～85%)[1]，但其并发症及影响预后诸多因素也备受关注，其中主要的因素取决于治疗的时间窗。按中华医学会神经病学分会(1998)制定的急性缺血性脑梗塞的三个阶段标准，分为超早期(指发病1～6h以内)、急性期(发病48h以内)和恢复期。若能够在超早期进行局部动脉内溶栓治疗，尽早恢复脑缺血区的血供，可使缺血区血流重建[2]，改善微循环，则可阻断脑梗塞的病理过程，避免可逆的脑组织坏死，也避免或减少了在急性期进行盲目溶栓所出现的许多严重的并发症。现就超早期局部动脉内应用溶栓剂治疗急性脑梗塞作简要综述。
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1 溶栓原理
血栓溶解主要是指溶解血栓内纤维蛋白方法，纤维蛋白降解主要依靠纤溶酶，它产生于纤溶酶原被一系列活化因子激活时，它不仅能降解纤维蛋白，溶解血栓，还能降解多种血浆蛋白，所以纤溶酶能有效地将血栓分解为可溶性纤维蛋白降解产物。纤溶酶激活剂可作为溶栓药物。
2 常用溶栓剂
2.1 链激酶(SK) SK是国外应用最早、最广泛的一种溶栓剂，它通过与血中纤维蛋白原形成1∶1复合物，再促进游离的纤溶酶原转化为纤溶酶，它是间接地纤溶酶激活剂，其抗原性强，易致过敏反应，溶栓同时也易致高纤溶血症，其溶栓死亡率高，效果不明显，现已不推荐使用[3]。
2.2 尿激酶(UK) UK是从新鲜人尿中提取精制的高纯度大分子量的活性蛋白酶，能直接使纤溶酶原转变为纤溶酶，无抗原性，无热原性，毒副反应小，来源丰富，是国内临床应用的主要药物。
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2.3 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA) 1985年美国人Pennica等通过DNA重组技术生产而出，是新近用于溶栓的一种药物，能使纤溶酶原在局部转变成纤溶酶，而溶解血栓。在国外应用广泛，且效果好，获美国FDA批准[4]，但其价格昂贵，在国内难以广泛应用。
2.4 单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(SCUPA) 其是人血、尿中天然存在的一种蛋白质，善于激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，尚处于动物实验阶段。
3 临床应用
3.1 治疗时间窗 闭塞血管能否早期再通以及脑组织损伤是否可逆决定了溶栓治疗的效果，发病至治疗的时间越短，血管再通率越高，症状改善越显著。根据Astrup提出的“缺血性半暗带”概念，此部分的脑损害是可逆的，一旦血流恢复，其神经功能可望恢复，国内外学者已广泛接受此观点。Sasaik[5]认为4.8h内血管再通，功能恢复显著好于6.6h者，马廉亭[6]认为应力争在6h内开始溶栓。美国FDA批准在3h内应用t-PA，因此6h的“时间窗”已为国内外学者认可。
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3.2 治疗剂量 脑梗塞溶剂治疗剂量尚无统一标准，溶栓的有效剂量个体差异较大，Lee[7]认为UK用药量小于100万U较安全，在此基础上增加药量一般不会增加血管开通率，会增加脑出血病人的出血量。马廉亭[6]主张不超过22.5万U。国内一组50例[8]UK平均剂量105.7万U，张茁[9]认为动脉溶栓UK总量75万U，如果肌力恢复<1级，或体重>75kg或DSA显示动脉未通，则追加UK 25万U。
3.3 用药部位及方法 病人就诊时先行头颅CT扫描，诊断为脑梗塞。入院后检查过程中静脉点滴20%甘露醇及地塞米松，以减轻脑水肿及脑缺血性损伤。在发病后6h内经股动脉行选择性脑血管造影，明确脑血管闭塞的部位及程度，即经导引管放入3F导管，尽可能地前进接近血栓部位或用多侧孔的显微导管穿入栓子，在X线荧光监视下，从导管注入UK22.5～100万U(可用生理盐水稀释至250ml)，缓慢、持续滴入，约1h滴完。注入完毕后，经微导管注入少量造影剂，在X线荧屏下观察闭塞血管再通情况，对未再通的病例适当追加溶栓剂。
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3.4 疗效 综合国内1995～1998年105例超早期局部动脉内灌注UK治疗脑血栓结果[8～11]，血管再通率为87.6%，临床好转率为71.4%，梗塞区出血率为13.3%，病死率为6.7%，疗效很好。而综合国外1988～1996年[12～14]161例脑梗塞病人局部动脉内溶栓结果，所有病例于发病后8～24h进行溶栓治疗，其血管再通率为76%，临床好转率63%，梗塞区出血率为28%，病死率为15%。显然超早期局部动脉内溶栓较急性期溶栓效果好，并发症少。
4 并发症
4.1 继发性出血 溶栓治疗最主要的并发症是脑出血[15]，其发生率在15%左右，严重影响预后，其危险因素概括有：①血管再通太晚，梗塞区血管已缺血坏死；②梗塞范围大，CT示低密度区超过一侧脑组织的1/3；③血压控制不好，收缩压>21.3kPa，舒张压>12.7kPa；④意识障碍明显者[8]；⑤用药量过大。因此选择合适的病例，掌握开始治疗时间及药物剂量，严格控制血压是预防脑出血的重要措施。
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4.2 脑再灌注损伤 主要原理是闭塞的血管再通后致脑的过度灌注，引起广泛的脑水肿、肿胀、急性颅内高压，甚至发生脑疝死亡。有资料表明，早期的血管再灌注不致引起过度灌注，反而能缩小梗塞面积。所以超早期治疗，使血管早期再通是治疗的关键。
4.3 血管再闭塞 一般发生于停药后，机理可能是：①溶栓药物半减期短；②溶栓后可能伴机体凝血活性的增强[15]。研究表明抗凝治疗可以防止血管再闭塞。郑加生[8]50例溶栓治疗出现血管再闭塞6%，提示血管壁粥样硬化及溶栓后残余狭窄均易发生血管再闭塞，应用球囊扩张以及溶栓治疗中肝素化、溶栓后抗凝治疗等可能会减少再闭塞。
5 展望
超早期局部动脉内溶栓疗法虽公认有危险性，尚处于早期评估阶段，但却仍在被不断地研究，原因在于它是一种十分符合逻辑的治疗方法[16]，对合适的病例可发挥其导管给药的优势，将最大限度地逆转疾病的病理过程，减少致残率。此疗法必将是21世纪对急性脑梗塞治疗的最佳选择。
, 百拇医药
韦舸(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)
吴毅华(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)
参考文献：
[1] Nesbit GM, Clark WM, Neill OR, et al. Intracranial intral terial thrombolysis facilitated by microcatheter navigation through an Oceluded Cervicall internal artert [J]. J nearo Surg，1996；84：387.
[2] Frey JL, Greene KA, Khatata MH, et al. Intrathrombus administration of tissue plasminoger activator in acute cerebrovascular occulusion [J]. Angiology，1995；46：649.
, 百拇医药
[3] 谭铭勋，魏岗之，王新德.急性缺血性脑卒中患者处理建议[J].中华神经科杂志，1998；31(5)：306.
[4] 陈彪.缺血性脑卒中治疗研究进展[J].中华神经科杂志，1998；31(3)：189.
[5] Sasaki O, Takeuchi S, Koike T, et al. Fibrinolytic therapy for acute embolic stroke: Intravenous intracarottid and intraarterial local approaches [J]. Neurosurgery，1995；36：246.
[6] 马廉亭.神经外科血管内治疗学[M].北京：人民军医出版社，1994：198～200.
[7] Lee BI, Lee BC, Park SC, et al. Intracarotid thrombolytice theray in acute ischemic stroke of carotid rerritort [J]. Yonsei Nedj，1994；35：49.
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[8] 郑加生，崔雄伟，赵永春，等.急性缺血性脑卒中超选择动脉溶栓疗法的并发症分析[J].中华神经外科杂志，1998；14(4)：239.
[9] 张茁，毕齐，高天理，等.超早期脑梗塞尿激酶溶栓治疗的观察[J].北京医学，1998；20(3)：134.
[10] 姚建立，谢培增，何强华，等.超选择性动脉内溶栓治疗急性脑血栓[J].中国微侵袭神经外科杂志，1998；3(3)：198.
[11] 付剑亮，高雨，李松奎，等.颈内动脉与静脉注射尿激酶溶栓治疗脑梗塞的对比研究[J].临床荟萃，1998；13(15)：702.
[12] Sasaki O, Taieuchi S, Koike T, et al. Fibrinolytic therapy for acute embolic stroke: Introvenous, intracarotid, and intraaterial local approaches [J]. Neurosurgery，1995；36：246.
, 百拇医药
[13] Jansen O, Kummer RV, Fosting M, et al. Thrombolytic therapy in acute occlusion of the intracranial intrnal carotid artery bifurcation [J]. AJNR，1995；16：1977.
[14] Nesbit GM, Glark WM, Neill OR, et al. Intracranial intraarterial thrombolysis racilitated by microcatheter navigation through an occluded cervical internal carotid artery [J]. J Neurosurh，1996；84：387.
[15] 谢惠芳.急性缺血性脑梗死的静脉溶栓治疗[J].新医学，1998；29(7)：389.
[16] Justin A. Zivin.缺血性脑卒中治疗的最新进展[J].中华神经科杂志，1998；31(6)：380.
收稿日期：1999-08-10，修订日期：1999-12-22
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单位：张传东(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)；仇洪(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)；潘毓标(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)；覃洪斌(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)；覃江(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)；牙韩珍(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)
关键词：脑梗塞；纤溶酶；溶栓；治疗学
右江民族医学院学报0005131 中图分类号：R743.33 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)05-0827-03
急性脑血管病是导致人类死亡的三大主要疾病之一，仅次于心脏病及癌症，但却是病残的最主要原因，而脑梗塞占急性脑血管病的一半以上，有报告达70%。脑梗塞主要由来自颅外的血栓或脑血管局部血栓形成阻塞脑供血动脉所致。治疗关键是溶栓，溶栓疗法是目前治疗脑梗塞最有效、最有前途的治疗方法。动脉内灌注溶栓剂治疗急性脑梗塞是一种随着介入放射技术发展而兴起的溶栓疗法，本世纪70年代末国外开始进行动物实验研究，近年来临床应用的报道越来越多。目前文献报道的局部动脉内溶栓治疗急性脑梗塞血管再通率为58%～100%，临床好转率为53%～94%，均高于静脉内用药(36%～89%、26%～85%)[1]，但其并发症及影响预后诸多因素也备受关注，其中主要的因素取决于治疗的时间窗。按中华医学会神经病学分会(1998)制定的急性缺血性脑梗塞的三个阶段标准，分为超早期(指发病1～6h以内)、急性期(发病48h以内)和恢复期。若能够在超早期进行局部动脉内溶栓治疗，尽早恢复脑缺血区的血供，可使缺血区血流重建[2]，改善微循环，则可阻断脑梗塞的病理过程，避免可逆的脑组织坏死，也避免或减少了在急性期进行盲目溶栓所出现的许多严重的并发症。现就超早期局部动脉内应用溶栓剂治疗急性脑梗塞作简要综述。
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1 溶栓原理
血栓溶解主要是指溶解血栓内纤维蛋白方法，纤维蛋白降解主要依靠纤溶酶，它产生于纤溶酶原被一系列活化因子激活时，它不仅能降解纤维蛋白，溶解血栓，还能降解多种血浆蛋白，所以纤溶酶能有效地将血栓分解为可溶性纤维蛋白降解产物。纤溶酶激活剂可作为溶栓药物。
2 常用溶栓剂
2.1 链激酶(SK) SK是国外应用最早、最广泛的一种溶栓剂，它通过与血中纤维蛋白原形成1∶1复合物，再促进游离的纤溶酶原转化为纤溶酶，它是间接地纤溶酶激活剂，其抗原性强，易致过敏反应，溶栓同时也易致高纤溶血症，其溶栓死亡率高，效果不明显，现已不推荐使用[3]。
2.2 尿激酶(UK) UK是从新鲜人尿中提取精制的高纯度大分子量的活性蛋白酶，能直接使纤溶酶原转变为纤溶酶，无抗原性，无热原性，毒副反应小，来源丰富，是国内临床应用的主要药物。
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2.3 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA) 1985年美国人Pennica等通过DNA重组技术生产而出，是新近用于溶栓的一种药物，能使纤溶酶原在局部转变成纤溶酶，而溶解血栓。在国外应用广泛，且效果好，获美国FDA批准[4]，但其价格昂贵，在国内难以广泛应用。
2.4 单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(SCUPA) 其是人血、尿中天然存在的一种蛋白质，善于激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，尚处于动物实验阶段。
3 临床应用
3.1 治疗时间窗 闭塞血管能否早期再通以及脑组织损伤是否可逆决定了溶栓治疗的效果，发病至治疗的时间越短，血管再通率越高，症状改善越显著。根据Astrup提出的“缺血性半暗带”概念，此部分的脑损害是可逆的，一旦血流恢复，其神经功能可望恢复，国内外学者已广泛接受此观点。Sasaik[5]认为4.8h内血管再通，功能恢复显著好于6.6h者，马廉亭[6]认为应力争在6h内开始溶栓。美国FDA批准在3h内应用t-PA，因此6h的“时间窗”已为国内外学者认可。
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3.2 治疗剂量 脑梗塞溶剂治疗剂量尚无统一标准，溶栓的有效剂量个体差异较大，Lee[7]认为UK用药量小于100万U较安全，在此基础上增加药量一般不会增加血管开通率，会增加脑出血病人的出血量。马廉亭[6]主张不超过22.5万U。国内一组50例[8]UK平均剂量105.7万U，张茁[9]认为动脉溶栓UK总量75万U，如果肌力恢复<1级，或体重>75kg或DSA显示动脉未通，则追加UK 25万U。
3.3 用药部位及方法 病人就诊时先行头颅CT扫描，诊断为脑梗塞。入院后检查过程中静脉点滴20%甘露醇及地塞米松，以减轻脑水肿及脑缺血性损伤。在发病后6h内经股动脉行选择性脑血管造影，明确脑血管闭塞的部位及程度，即经导引管放入3F导管，尽可能地前进接近血栓部位或用多侧孔的显微导管穿入栓子，在X线荧光监视下，从导管注入UK22.5～100万U(可用生理盐水稀释至250ml)，缓慢、持续滴入，约1h滴完。注入完毕后，经微导管注入少量造影剂，在X线荧屏下观察闭塞血管再通情况，对未再通的病例适当追加溶栓剂。
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3.4 疗效 综合国内1995～1998年105例超早期局部动脉内灌注UK治疗脑血栓结果[8～11]，血管再通率为87.6%，临床好转率为71.4%，梗塞区出血率为13.3%，病死率为6.7%，疗效很好。而综合国外1988～1996年[12～14]161例脑梗塞病人局部动脉内溶栓结果，所有病例于发病后8～24h进行溶栓治疗，其血管再通率为76%，临床好转率63%，梗塞区出血率为28%，病死率为15%。显然超早期局部动脉内溶栓较急性期溶栓效果好，并发症少。
4 并发症
4.1 继发性出血 溶栓治疗最主要的并发症是脑出血[15]，其发生率在15%左右，严重影响预后，其危险因素概括有：①血管再通太晚，梗塞区血管已缺血坏死；②梗塞范围大，CT示低密度区超过一侧脑组织的1/3；③血压控制不好，收缩压>21.3kPa，舒张压>12.7kPa；④意识障碍明显者[8]；⑤用药量过大。因此选择合适的病例，掌握开始治疗时间及药物剂量，严格控制血压是预防脑出血的重要措施。
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4.2 脑再灌注损伤 主要原理是闭塞的血管再通后致脑的过度灌注，引起广泛的脑水肿、肿胀、急性颅内高压，甚至发生脑疝死亡。有资料表明，早期的血管再灌注不致引起过度灌注，反而能缩小梗塞面积。所以超早期治疗，使血管早期再通是治疗的关键。
4.3 血管再闭塞 一般发生于停药后，机理可能是：①溶栓药物半减期短；②溶栓后可能伴机体凝血活性的增强[15]。研究表明抗凝治疗可以防止血管再闭塞。郑加生[8]50例溶栓治疗出现血管再闭塞6%，提示血管壁粥样硬化及溶栓后残余狭窄均易发生血管再闭塞，应用球囊扩张以及溶栓治疗中肝素化、溶栓后抗凝治疗等可能会减少再闭塞。
5 展望
超早期局部动脉内溶栓疗法虽公认有危险性，尚处于早期评估阶段，但却仍在被不断地研究，原因在于它是一种十分符合逻辑的治疗方法[16]，对合适的病例可发挥其导管给药的优势，将最大限度地逆转疾病的病理过程，减少致残率。此疗法必将是21世纪对急性脑梗塞治疗的最佳选择。
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韦舸(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)
吴毅华(广西河池地区人民医院外二科，广西河池547000)
参考文献：
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[5] Sasaki O, Takeuchi S, Koike T, et al. Fibrinolytic therapy for acute embolic stroke: Intravenous intracarottid and intraarterial local approaches [J]. Neurosurgery，1995；36：246.
[6] 马廉亭.神经外科血管内治疗学[M].北京：人民军医出版社，1994：198～200.
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[8] 郑加生，崔雄伟，赵永春，等.急性缺血性脑卒中超选择动脉溶栓疗法的并发症分析[J].中华神经外科杂志，1998；14(4)：239.
[9] 张茁，毕齐，高天理，等.超早期脑梗塞尿激酶溶栓治疗的观察[J].北京医学，1998；20(3)：134.
[10] 姚建立，谢培增，何强华，等.超选择性动脉内溶栓治疗急性脑血栓[J].中国微侵袭神经外科杂志，1998；3(3)：198.
[11] 付剑亮，高雨，李松奎，等.颈内动脉与静脉注射尿激酶溶栓治疗脑梗塞的对比研究[J].临床荟萃，1998；13(15)：702.
[12] Sasaki O, Taieuchi S, Koike T, et al. Fibrinolytic therapy for acute embolic stroke: Introvenous, intracarotid, and intraaterial local approaches [J]. Neurosurgery，1995；36：246.
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[13] Jansen O, Kummer RV, Fosting M, et al. Thrombolytic therapy in acute occlusion of the intracranial intrnal carotid artery bifurcation [J]. AJNR，1995；16：1977.
[14] Nesbit GM, Glark WM, Neill OR, et al. Intracranial intraarterial thrombolysis racilitated by microcatheter navigation through an occluded cervical internal carotid artery [J]. J Neurosurh，1996；84：387.
[15] 谢惠芳.急性缺血性脑梗死的静脉溶栓治疗[J].新医学，1998；29(7)：389.
[16] Justin A. Zivin.缺血性脑卒中治疗的最新进展[J].中华神经科杂志，1998；31(6)：380.
收稿日期：1999-08-10，修订日期：1999-12-22
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