三叶肽和外科疾病
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国外医学外科学分册 2000年第27卷第1期
三叶肽和外科疾病
蔡振鑫综合 编辑组校
提要 在很多肿瘤和胃肠道疾病，三叶肽有异常表达，它影响损害后的细胞移走和上皮整复，它有望用作肿瘤和炎性疾病的诊断指标和治疗措施。
关键词：三叶肽 肿瘤 肠道炎性疾病
三叶肽是一族富含半胱氨酸的小肽，由于它带有三对二硫化物键，形成三叶状结构，因此得名，首由Thim于1982年命名，已发现三种哺乳类三叶肽：pS2(TFF1)、解痉多肽(TFF2)和肠三叶因子(TFF3)。三叶肽在人体胃肠道上 皮呈特异性位置表达，如TFF1见于胃小凹上皮，TFF2见于远侧胃和十二指肠Brunner腺体下部，TFF3见于全部小肠和结肠。生理性表达也见于垂体、下丘脑、唾液腺、子宫和乳腺。
, 百拇医药
1.作用机制
对胃肠道，三叶肽有两大作用：上皮保护和粘膜愈合。它可被认为是损伤后快速反应的肽。三叶肽与粘液糖蛋白相互作用或交联而形成粘液胶样层，从而增强了胃肠道超粘膜防御屏障的保护能力。这些肽与特异性粘蛋白一起分泌，与染色体11粘蛋白基因在正常和病变胃肠道粘膜一起表达，提示两者有协同的保护和修复作用。胃内三叶肽有助于减少粘液胶酸化而增加上皮细胞 pH；在胃内TFF2影响胃穿透粘液胶层，由此可以减少腔内酸反流至上皮而发挥了保护的作用。除了保护胃肠粘膜免遭损害外，三叶肽在损害的愈合中具有重要作用，它诱发细胞移走，加速了粘膜修复。
2.表达的调节
有关的了解不多，发现乙酰胆碱和神经内分泌肠肽 (生长抑素和血管活性肠肽)可刺激HT29细胞系的TFF3表达，短链脂肪酸(丁酸盐)可抑制结肠癌细胞系的TFF3表达，已肯定雌激素对乳腺癌细胞系的TFF1和TFF3基因表达有调节作用。
, 百拇医药
三叶肽的生成依赖转化生长因子(TGF)-α的表达，而其他生长因子肽(上皮生长因子、TGF-α、角蛋白细胞生长因子和免疫性细胞因子[白介素1β(IL-1β)、IL-2、IL-7和IL-11]可促进上皮愈合，但与三叶肽表达无影响。三叶肽促进细胞移走是通过TGF-β独立途径的，在上皮生长因子和TGF-α增加受损上皮的TGF-β生成过程中，三叶肽介导的修复不伴有TGF-β生成。
3.细胞内反应
Liu在TH29结肠癌细胞系的修复过程中观察到TFF3诱发β-连环蛋白和上皮生长因子受体的酪氨酸磷酸化作用。β-连环蛋白介导E-调钙蛋白和细胞骨架之间的相互作用。β-连环蛋白-调钙蛋白-上皮生成因子受体复合物的磷酸化引起细胞间粘附破裂，由此参与了TFF3在细胞移走的机制。三叶肽通过整合素复合物保持了细胞-细胞外基质粘附，使移走的上皮细胞仍保持与基底膜接触，同样的过程可见于上皮生长因子和TGF-α，由此可以解释三叶肽和上皮生长因子是独立的动力原，而又可发挥协同作用。Efstathiou发现TFF3刺激后的HT29细胞系细胞间粘附丧失，不仅是连环蛋白的磷酸化，还与腺瘤性结肠息肉病(APC)基因表达减少有关。
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Kanai近期发现TFF3下调细胞内信号途径，TFF3抑制细胞外信号相关蛋白激酶，可能通过灭活酪氨酸磷酸化作用，TFF3不但是前动力原，也具有抗增殖性能。表达TFF1基因的肿瘤细胞具有不良的粘 合力，很少基质沉积，显示更活跃，TFF1诱发三维基质内的细胞移走而影响肿瘤细胞的入侵和转移。总之，三叶肽作为具有细胞内复杂信号过程的动力原。
4.三叶肽在肿瘤情况
4.1乳腺肿瘤 TFF1最先被发现为一雌激素诱发基因，后证实大部分乳腺癌表达TFF1和TFF3，分别占68%和90%，在正常乳腺上皮和良性乳腺疾病仅见低水平TFF1和TFF3，过度表达则见于原位癌和浸润癌。在乳腺，三叶肽受雌激素的调节。TFF1和TFF3表达上调可用作一有用的预后指标，用以预测新辅助治疗和抗雌激素治疗的反应。在一组208例绝经后浸润性乳腺癌的回顾研究中，应用新辅助剂三苯氧胺治疗，免疫组化染色检出TFF1表达具有预测肿瘤退缩的作用比阳性雌激素状态更有意义。TFF1免疫组化染色有待于作为组织病理学评估中一个常规检查。
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4.2前列腺癌 大多数前列腺癌表达TFF1，也见于周围正常或增生组织，但在无癌肿病人的正常前列腺组织中不表达。TFF1的检出与前列腺癌组织中神经内分泌细胞密切相关。
4.3胃癌 TFF1正常表达于胃，但胃癌时表达很差甚或不表达。在胃癌中缺乏三叶肽表达可能与其对胃上皮的抗增殖作用有关。有关三叶肽与胃化生和胃癌的关系尚有待阐明。
4.4结肠直肠肿瘤 TFF3在正常时大量表达于结肠的球形细胞，而在结肠直肠癌则表达改变。TFF3可诱发HT29结肠癌细胞系的细胞凋亡特征，而后阻止或减少TFF3表达。早期结肠直肠癌的TFF3基因表达明显大于晚期癌肿。三叶肽表达与恶性肿瘤临床或组织学分期的关系反映了这些肿瘤的分化顺序丧失。
乳腺癌和结肠直肠癌中三叶肽表达增强反映肿瘤的预后较好和癌肿的分期较早，提示三叶肽具有肿瘤抑制作用。Lefebvre认为TFF1可能是一抑癌基因。
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5.上皮保护和修复
早期观察三叶肽保护胃肠道的资料主要来自动物实验，现在已有不少人体胃肠道的临床研究。
5.1胃肠道炎症 损伤后三叶肽的动力原作用在克隆病和胃十二指肠溃疡等炎性情况极为重要，在溃疡上端存在一种新的干细胞谱，Wright称之为溃疡相关细胞谱(UACL)，UACL是修复结构机制，发生新腺体，后者能表达三种三叶肽、表皮生长因子和溶菌酶。UACL腺具有增生带，不断提供新细胞，移走至肠腔表面，因此发挥了上皮修复的重要作用。三叶肽加速胃肠上皮的愈合，一旦修复完成，基底侧受体不再接触三叶肽，细胞移走即停止。
5.2吻合口愈合 三叶肽也参与吻合口的愈合。在一十二指肠内容物反流的鼠食管炎模型，在手术食管空肠吻合处有UACL样结构，存在UACL样腺体和TFF1及TFF2表达增加。同样在鼠结肠切断和再吻合处也见增强的TFF3和异位TFF2表达。
6.小结
三叶肽是一族小分子量蛋白，由胃肠道粘膜上皮所分泌，其前动力原性能在胃肠道的防御和修复过程中具有重要作用。在许多上皮肿瘤中，三叶肽的表达反映了它在体内影响肿瘤细胞生物学的功能，其机制复杂，涉及细胞分化、凋亡、细胞移走和生理性上皮细胞丧失的调节。尚需作更深入的研究，以俾使三叶肽作为肿瘤和胃肠道炎性疾病的预后指标，观察对治疗的反应，用于粘膜愈合的新治疗方法。, http://www.100md.com
蔡振鑫综合 编辑组校
提要 在很多肿瘤和胃肠道疾病，三叶肽有异常表达，它影响损害后的细胞移走和上皮整复，它有望用作肿瘤和炎性疾病的诊断指标和治疗措施。
关键词：三叶肽 肿瘤 肠道炎性疾病
三叶肽是一族富含半胱氨酸的小肽，由于它带有三对二硫化物键，形成三叶状结构，因此得名，首由Thim于1982年命名，已发现三种哺乳类三叶肽：pS2(TFF1)、解痉多肽(TFF2)和肠三叶因子(TFF3)。三叶肽在人体胃肠道上 皮呈特异性位置表达，如TFF1见于胃小凹上皮，TFF2见于远侧胃和十二指肠Brunner腺体下部，TFF3见于全部小肠和结肠。生理性表达也见于垂体、下丘脑、唾液腺、子宫和乳腺。
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1.作用机制
对胃肠道，三叶肽有两大作用：上皮保护和粘膜愈合。它可被认为是损伤后快速反应的肽。三叶肽与粘液糖蛋白相互作用或交联而形成粘液胶样层，从而增强了胃肠道超粘膜防御屏障的保护能力。这些肽与特异性粘蛋白一起分泌，与染色体11粘蛋白基因在正常和病变胃肠道粘膜一起表达，提示两者有协同的保护和修复作用。胃内三叶肽有助于减少粘液胶酸化而增加上皮细胞 pH；在胃内TFF2影响胃穿透粘液胶层，由此可以减少腔内酸反流至上皮而发挥了保护的作用。除了保护胃肠粘膜免遭损害外，三叶肽在损害的愈合中具有重要作用，它诱发细胞移走，加速了粘膜修复。
2.表达的调节
有关的了解不多，发现乙酰胆碱和神经内分泌肠肽 (生长抑素和血管活性肠肽)可刺激HT29细胞系的TFF3表达，短链脂肪酸(丁酸盐)可抑制结肠癌细胞系的TFF3表达，已肯定雌激素对乳腺癌细胞系的TFF1和TFF3基因表达有调节作用。
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三叶肽的生成依赖转化生长因子(TGF)-α的表达，而其他生长因子肽(上皮生长因子、TGF-α、角蛋白细胞生长因子和免疫性细胞因子[白介素1β(IL-1β)、IL-2、IL-7和IL-11]可促进上皮愈合，但与三叶肽表达无影响。三叶肽促进细胞移走是通过TGF-β独立途径的，在上皮生长因子和TGF-α增加受损上皮的TGF-β生成过程中，三叶肽介导的修复不伴有TGF-β生成。
3.细胞内反应
Liu在TH29结肠癌细胞系的修复过程中观察到TFF3诱发β-连环蛋白和上皮生长因子受体的酪氨酸磷酸化作用。β-连环蛋白介导E-调钙蛋白和细胞骨架之间的相互作用。β-连环蛋白-调钙蛋白-上皮生成因子受体复合物的磷酸化引起细胞间粘附破裂，由此参与了TFF3在细胞移走的机制。三叶肽通过整合素复合物保持了细胞-细胞外基质粘附，使移走的上皮细胞仍保持与基底膜接触，同样的过程可见于上皮生长因子和TGF-α，由此可以解释三叶肽和上皮生长因子是独立的动力原，而又可发挥协同作用。Efstathiou发现TFF3刺激后的HT29细胞系细胞间粘附丧失，不仅是连环蛋白的磷酸化，还与腺瘤性结肠息肉病(APC)基因表达减少有关。
, http://www.100md.com
Kanai近期发现TFF3下调细胞内信号途径，TFF3抑制细胞外信号相关蛋白激酶，可能通过灭活酪氨酸磷酸化作用，TFF3不但是前动力原，也具有抗增殖性能。表达TFF1基因的肿瘤细胞具有不良的粘 合力，很少基质沉积，显示更活跃，TFF1诱发三维基质内的细胞移走而影响肿瘤细胞的入侵和转移。总之，三叶肽作为具有细胞内复杂信号过程的动力原。
4.三叶肽在肿瘤情况
4.1乳腺肿瘤 TFF1最先被发现为一雌激素诱发基因，后证实大部分乳腺癌表达TFF1和TFF3，分别占68%和90%，在正常乳腺上皮和良性乳腺疾病仅见低水平TFF1和TFF3，过度表达则见于原位癌和浸润癌。在乳腺，三叶肽受雌激素的调节。TFF1和TFF3表达上调可用作一有用的预后指标，用以预测新辅助治疗和抗雌激素治疗的反应。在一组208例绝经后浸润性乳腺癌的回顾研究中，应用新辅助剂三苯氧胺治疗，免疫组化染色检出TFF1表达具有预测肿瘤退缩的作用比阳性雌激素状态更有意义。TFF1免疫组化染色有待于作为组织病理学评估中一个常规检查。
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4.2前列腺癌 大多数前列腺癌表达TFF1，也见于周围正常或增生组织，但在无癌肿病人的正常前列腺组织中不表达。TFF1的检出与前列腺癌组织中神经内分泌细胞密切相关。
4.3胃癌 TFF1正常表达于胃，但胃癌时表达很差甚或不表达。在胃癌中缺乏三叶肽表达可能与其对胃上皮的抗增殖作用有关。有关三叶肽与胃化生和胃癌的关系尚有待阐明。
4.4结肠直肠肿瘤 TFF3在正常时大量表达于结肠的球形细胞，而在结肠直肠癌则表达改变。TFF3可诱发HT29结肠癌细胞系的细胞凋亡特征，而后阻止或减少TFF3表达。早期结肠直肠癌的TFF3基因表达明显大于晚期癌肿。三叶肽表达与恶性肿瘤临床或组织学分期的关系反映了这些肿瘤的分化顺序丧失。
乳腺癌和结肠直肠癌中三叶肽表达增强反映肿瘤的预后较好和癌肿的分期较早，提示三叶肽具有肿瘤抑制作用。Lefebvre认为TFF1可能是一抑癌基因。
, 百拇医药
5.上皮保护和修复
早期观察三叶肽保护胃肠道的资料主要来自动物实验，现在已有不少人体胃肠道的临床研究。
5.1胃肠道炎症 损伤后三叶肽的动力原作用在克隆病和胃十二指肠溃疡等炎性情况极为重要，在溃疡上端存在一种新的干细胞谱，Wright称之为溃疡相关细胞谱(UACL)，UACL是修复结构机制，发生新腺体，后者能表达三种三叶肽、表皮生长因子和溶菌酶。UACL腺具有增生带，不断提供新细胞，移走至肠腔表面，因此发挥了上皮修复的重要作用。三叶肽加速胃肠上皮的愈合，一旦修复完成，基底侧受体不再接触三叶肽，细胞移走即停止。
5.2吻合口愈合 三叶肽也参与吻合口的愈合。在一十二指肠内容物反流的鼠食管炎模型，在手术食管空肠吻合处有UACL样结构，存在UACL样腺体和TFF1及TFF2表达增加。同样在鼠结肠切断和再吻合处也见增强的TFF3和异位TFF2表达。
6.小结
三叶肽是一族小分子量蛋白，由胃肠道粘膜上皮所分泌，其前动力原性能在胃肠道的防御和修复过程中具有重要作用。在许多上皮肿瘤中，三叶肽的表达反映了它在体内影响肿瘤细胞生物学的功能，其机制复杂，涉及细胞分化、凋亡、细胞移走和生理性上皮细胞丧失的调节。尚需作更深入的研究，以俾使三叶肽作为肿瘤和胃肠道炎性疾病的预后指标，观察对治疗的反应，用于粘膜愈合的新治疗方法。, http://www.100md.com