桂利嗪片的处方优化
作者：高永荣 张志叶 苏隽
单位：张志叶(张家口制药总厂 张家口 075000)；高永荣 苏隽(张家口医学院第一附属医院 张家口 075000)
关键词：
中国现代应用药学000630 桂利嗪(脑益嗪,Cinnarizine)为选择性钙通道阻滞剂，对组胺、肾上腺素、多巴胺、血管紧张素等血管活性物质有抑制作用，能改善脑及冠脉循环，临床广泛用以治疗脑血管疾病、冠状动脉硬化症等。桂利嗪为疏水性药物，在水中几乎不溶，中国药典95版规定其片剂(规格:25mg)溶出度在45min时不得少于标示量的70%。我们用常规的崩解促进剂如表面活性剂、低取代羟丙基纤维素(Ls-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)内加或外加都达不到药典要求，改变制粒条件如用稀乙醇、3%羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液作粘合剂，效果也不理想，为了得到最佳的处方和工艺，利用预试验找出影响溶出度的因素，根据经验和试验结果，用正交试验的方法对处方进行优化，以合理指导大生产。现将试验报道如下。
, 百拇医药
1 材 料
1.1 药品与试剂
桂利嗪(丽珠集团利民制药厂);CMS-Na(浙江菱湖食品化工厂);Ls-HPC(陕西惠安化工厂)；微粉硅胶(沈阳化工厂)；HPMC(福州第二化工厂)；吐温-80(北京益利精细化学品有限公司)；碳酸氢钠(上海虹光化工厂)；十二烷基硫酸钠(天津市化学试剂二厂)；淀粉、糖粉、糊精、硬脂酸镁、酒精均为药用。
1.2 仪器
RCZ-5A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂);UV-2401PC岛津紫外可见分光光度计(日本)。
2 预试验的处方工艺及结果
2.1 处方设计
桂利嗪的主要难控指标为溶出度，根据经验并结合桂利嗪的性质，共设计了7个处方，见表1。
, 百拇医药
表1 桂利嗪片各处方配比情况/每处方各制成1万片 原辅料/单位g
处方
1
2
3
4
5
6
7
桂利嗪
250
250
250
, 百拇医药
250
250
250
250
淀粉
325
325
325
325
325
325
325
糖粉
, 百拇医药
175
175
175
175
175
175
175
糊精
50
50
50
50
50
, 百拇医药 50
50
CMS-Na(内加)
25
25
25
25
25
25
25
10%淀粉糊
适量
适量
, 百拇医药 适量
适量
适量
30%酒精
适量
3% HPMC
适量
Ls-HPC(外加)
3%
NaHCO3(外加)
3%
吐温-80(内加)
0.3%
, 百拇医药
十二烷基硫酸钠
0.3%
硬脂酸镁
1%
1%
1%
1%
1%
1%
1%
微粉硅胶
0.3%
0.3%
, 百拇医药
0.3%
0.3%
0.3%
0.3%
0.3%
2.2 配制操作要点
2.2.1 取处方量的桂利嗪、淀粉、糖粉、糊精、CMS-Na混合均匀，处方6、7分别内加吐温-80或十二烷基硫酸钠。
2.2.2 加粘合剂10%淀粉糊、3%HPMC或30%乙醇适量制软材，18目尼龙筛网制粒。在60～70℃温度下干燥，用16目尼龙筛网整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶、Ls-HPC或碳酸氢钠混匀。
2.2.3 用6.5mm冲头压片。
, http://www.100md.com
2.3 结果
以外观、片重差异、含量、溶出度四项进行结果判定，含量测定采用中国药典95年版分光光度法(附录ⅣA)在253nm的波长处测定吸收度，溶出度按照1995版药典(附录ⅩC第一法)，结果见表2。表2 桂利嗪片预试验样品质检结果 处方
号
外观
片重差异
含量/%
溶出度/%
x±s
结果判断
1
, 百拇医药 有松片，不太光洁
不合格
97.63
57.74±2.21
不合规定
2
片酥松
合格
98.25
61.28±1.45
不合规定
3
平整、光洁
, 百拇医药
合格
96.45
63.14±1.69
不合规定
4
平整、光洁
合格
97.39
64.22±1.24
不合规定
5
有麻点
合格
, 百拇医药
98.24
80.56±0.96
除外观外
符合规定
6
有麻点、有润斑
合格
98.52
53.24±2.18
不合规定
7
平整、片酥松
合格
, 百拇医药
99.01
52.17±1.76
不合规定
由表2可看出只有外加3%的碳酸氢钠溶出度符合规定，但外观稍差。
3 正交设计优化处方
3.1 处方设计
在预试验处方5的基础上，确定3个影响溶出度的主要因素，即粘合剂淀粉浆的浓度(A)，崩解剂羧甲基淀粉钠用量(B)和碳酸氢钠用量(C)，ABC三个因子各取3个不同水平，以溶出度为考察指标，选用L9(34)正交表格安排试验如表3，目的是发现因素间的相互影响，找出各因子间的最佳配比，以改善片剂外观，提高溶出度。
表3 桂利嗪片三因子三水平表 因子
, http://www.100md.com
水 平
1
2
3
A/%
6
8
10
B/%
0
1.5
3
C/%
1
, 百拇医药
3
5
3.2 试验结果见表4。表4 L9(34)正交表及考察指标结果 试验号
因子
溶出度
/x，%
A
B
C
1
1
1
, 百拇医药
1
48.4
2
1
2
2
69.7
3
1
3
3
90.5
4
2
, http://www.100md.com
1
2
65.4
5
2
2
3
89.8
6
2
3
1
61.7
7
, 百拇医药
3
1
3
80.2
8
3
2
1
58.7
9
3
3
2
75.6
, 百拇医药
k1
66.2
64.7
56.3
k2
72.3
72.7
70.2
k3
71.5
76.6
86.8
, 百拇医药
R
6.1
11.9
30.6
3.3 结果分析
根据考察指标的测定，经正交分析，由R值大小可知，影响溶出度的因子主次关系为C>B>A,由K值大小可知，桂利嗪片的最佳处方为A2B3C3,即8%淀粉糊,3% CMS-Na,5%碳酸氢钠，按照最佳处方，分别生产三个批次，按生产要求包装后，成品置室温下留样贮存，并在月初、3个月、6个月、1年观察其外观并测定含量和溶出度，结果见表5。表5 桂利嗪片留样质检结果
外 观
含量/%
, http://www.100md.com
溶出度/，%
月初
片面平整、光泽
98.56
91.4
3月
平整、光泽
98.42
90.8
6月
平整、光洁
98.35
88.7
, http://www.100md.com
1年
平整、光洁
98.36
85.2
4 讨 论
碳酸氢钠在药剂中通常作碱化剂、泡腾崩解剂、pH值调节剂、弱碱缓冲剂[1],封丽等报道[2],在乙酰螺旋霉素片中加入适量的碳酸氢钠，使溶出度能显著提高，在人工胃液中测试,20min内全部溶出，由此可见，碳酸氢钠确能使一些制剂溶出度提高，而且优于Ls-HPC和CMS-Na。
参考文献
1，罗明生，高天惠主编.药剂辅料大全.成都：四川科学技术出版社，1993∶809.
2，封丽，徐丽风，常江，等.碳酸氢钠对乙酰螺旋霉素片溶出度的影响.锦州医学院学报，1996，17(2)∶17.
收稿日期：2000-06-09, http://www.100md.com
单位：张志叶(张家口制药总厂 张家口 075000)；高永荣 苏隽(张家口医学院第一附属医院 张家口 075000)
关键词：
中国现代应用药学000630 桂利嗪(脑益嗪,Cinnarizine)为选择性钙通道阻滞剂，对组胺、肾上腺素、多巴胺、血管紧张素等血管活性物质有抑制作用，能改善脑及冠脉循环，临床广泛用以治疗脑血管疾病、冠状动脉硬化症等。桂利嗪为疏水性药物，在水中几乎不溶，中国药典95版规定其片剂(规格:25mg)溶出度在45min时不得少于标示量的70%。我们用常规的崩解促进剂如表面活性剂、低取代羟丙基纤维素(Ls-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)内加或外加都达不到药典要求，改变制粒条件如用稀乙醇、3%羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液作粘合剂，效果也不理想，为了得到最佳的处方和工艺，利用预试验找出影响溶出度的因素，根据经验和试验结果，用正交试验的方法对处方进行优化，以合理指导大生产。现将试验报道如下。
, 百拇医药
1 材 料
1.1 药品与试剂
桂利嗪(丽珠集团利民制药厂);CMS-Na(浙江菱湖食品化工厂);Ls-HPC(陕西惠安化工厂)；微粉硅胶(沈阳化工厂)；HPMC(福州第二化工厂)；吐温-80(北京益利精细化学品有限公司)；碳酸氢钠(上海虹光化工厂)；十二烷基硫酸钠(天津市化学试剂二厂)；淀粉、糖粉、糊精、硬脂酸镁、酒精均为药用。
1.2 仪器
RCZ-5A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂);UV-2401PC岛津紫外可见分光光度计(日本)。
2 预试验的处方工艺及结果
2.1 处方设计
桂利嗪的主要难控指标为溶出度，根据经验并结合桂利嗪的性质，共设计了7个处方，见表1。
, 百拇医药
表1 桂利嗪片各处方配比情况/每处方各制成1万片 原辅料/单位g
处方
1
2
3
4
5
6
7
桂利嗪
250
250
250
, 百拇医药
250
250
250
250
淀粉
325
325
325
325
325
325
325
糖粉
, 百拇医药
175
175
175
175
175
175
175
糊精
50
50
50
50
50
, 百拇医药 50
50
CMS-Na(内加)
25
25
25
25
25
25
25
10%淀粉糊
适量
适量
, 百拇医药 适量
适量
适量
30%酒精
适量
3% HPMC
适量
Ls-HPC(外加)
3%
NaHCO3(外加)
3%
吐温-80(内加)
0.3%
, 百拇医药
十二烷基硫酸钠
0.3%
硬脂酸镁
1%
1%
1%
1%
1%
1%
1%
微粉硅胶
0.3%
0.3%
, 百拇医药
0.3%
0.3%
0.3%
0.3%
0.3%
2.2 配制操作要点
2.2.1 取处方量的桂利嗪、淀粉、糖粉、糊精、CMS-Na混合均匀，处方6、7分别内加吐温-80或十二烷基硫酸钠。
2.2.2 加粘合剂10%淀粉糊、3%HPMC或30%乙醇适量制软材，18目尼龙筛网制粒。在60～70℃温度下干燥，用16目尼龙筛网整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶、Ls-HPC或碳酸氢钠混匀。
2.2.3 用6.5mm冲头压片。
, http://www.100md.com
2.3 结果
以外观、片重差异、含量、溶出度四项进行结果判定，含量测定采用中国药典95年版分光光度法(附录ⅣA)在253nm的波长处测定吸收度，溶出度按照1995版药典(附录ⅩC第一法)，结果见表2。表2 桂利嗪片预试验样品质检结果 处方
号
外观
片重差异
含量/%
溶出度/%
x±s
结果判断
1
, 百拇医药 有松片，不太光洁
不合格
97.63
57.74±2.21
不合规定
2
片酥松
合格
98.25
61.28±1.45
不合规定
3
平整、光洁
, 百拇医药
合格
96.45
63.14±1.69
不合规定
4
平整、光洁
合格
97.39
64.22±1.24
不合规定
5
有麻点
合格
, 百拇医药
98.24
80.56±0.96
除外观外
符合规定
6
有麻点、有润斑
合格
98.52
53.24±2.18
不合规定
7
平整、片酥松
合格
, 百拇医药
99.01
52.17±1.76
不合规定
由表2可看出只有外加3%的碳酸氢钠溶出度符合规定，但外观稍差。
3 正交设计优化处方
3.1 处方设计
在预试验处方5的基础上，确定3个影响溶出度的主要因素，即粘合剂淀粉浆的浓度(A)，崩解剂羧甲基淀粉钠用量(B)和碳酸氢钠用量(C)，ABC三个因子各取3个不同水平，以溶出度为考察指标，选用L9(34)正交表格安排试验如表3，目的是发现因素间的相互影响，找出各因子间的最佳配比，以改善片剂外观，提高溶出度。
表3 桂利嗪片三因子三水平表 因子
, http://www.100md.com
水 平
1
2
3
A/%
6
8
10
B/%
0
1.5
3
C/%
1
, 百拇医药
3
5
3.2 试验结果见表4。表4 L9(34)正交表及考察指标结果 试验号
因子
溶出度
/x，%
A
B
C
1
1
1
, 百拇医药
1
48.4
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2
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69.7
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1
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90.5
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1
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1
3
80.2
8
3
2
1
58.7
9
3
3
2
75.6
, 百拇医药
k1
66.2
64.7
56.3
k2
72.3
72.7
70.2
k3
71.5
76.6
86.8
, 百拇医药
R
6.1
11.9
30.6
3.3 结果分析
根据考察指标的测定，经正交分析，由R值大小可知，影响溶出度的因子主次关系为C>B>A,由K值大小可知，桂利嗪片的最佳处方为A2B3C3,即8%淀粉糊,3% CMS-Na,5%碳酸氢钠，按照最佳处方，分别生产三个批次，按生产要求包装后，成品置室温下留样贮存，并在月初、3个月、6个月、1年观察其外观并测定含量和溶出度，结果见表5。表5 桂利嗪片留样质检结果
外 观
含量/%
, http://www.100md.com
溶出度/，%
月初
片面平整、光泽
98.56
91.4
3月
平整、光泽
98.42
90.8
6月
平整、光洁
98.35
88.7
, http://www.100md.com
1年
平整、光洁
98.36
85.2
4 讨 论
碳酸氢钠在药剂中通常作碱化剂、泡腾崩解剂、pH值调节剂、弱碱缓冲剂[1],封丽等报道[2],在乙酰螺旋霉素片中加入适量的碳酸氢钠，使溶出度能显著提高，在人工胃液中测试,20min内全部溶出，由此可见，碳酸氢钠确能使一些制剂溶出度提高，而且优于Ls-HPC和CMS-Na。
参考文献
1，罗明生，高天惠主编.药剂辅料大全.成都：四川科学技术出版社，1993∶809.
2，封丽，徐丽风，常江，等.碳酸氢钠对乙酰螺旋霉素片溶出度的影响.锦州医学院学报，1996，17(2)∶17.
收稿日期：2000-06-09, http://www.100md.com