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编号:10496865
美沙拉嗪缓释片的处方筛选及体外释放度研究
http://www.100md.com 《中国现代应用药学》 2000年第6期
     作者:吕竹芬 谭载友 张蜀 黄宇辉 邓海燕 洪晓鹏 张燕珊

    单位:广东药学院 广州 510224

    关键词:美沙拉嗪;缓释片;处方;正交试验;释放度

    中国现代应用药学000613

    摘要 目的:制备美沙拉嗪缓释片剂,并评 价其体外释放特性。方法:用正交试验设计对片剂的处方进行筛选,制 备美沙拉嗪缓释片剂,测定其释放特性。结果:以优选的处方所制备的 片剂,体外释药性能符合Higuchi模型,持续释药达8h。结论:该片剂工 艺简单,可适合工业化生产。

    Prepaeration and release of sustained-release mesalazine tablets

    Lü Zhufen(Lü ZF),Tan Zaiyou(Tan ZY),Zhang Shu(Zhang S),et al
, 百拇医药
    (Guangdong Pharmaceutical College,Guangzhou 510224)

    ABSTRACT OBJECTIVE:To prepare sustained-release tablet s and evaluate its drug release property.METHOD:The formulation of t he tablet was found by orthogonal design test.RESULTS:The release ra te of the prepared tablets conformed to Higuchi equation and the drug was sustai nedly released in vitro over 8h.CONCLUSION:The formulation and techn ique are simple and can be applicable in production.
, 百拇医药
    KEY WORDS mesalazine,sustained-release tablets,formulation,orthogo nal design,release rate

    美沙拉嗪(5-ASA,5-Aminosalicylic acid) 是治疗炎症性肠疾病的特效药物,其药效取决于它对肠壁表面的作用[1],由于5-A SA口服时遇酸易变性,在近端小肠迅速吸收,在肝或小肠粘膜代谢,经肾排泄,大约摄入量 的90%以乙酰化形式存在于尿中[2],而在远端小肠或结肠炎症区则达不到治疗浓度 ,可能造成急性肾中毒。因此,有必要将5-ASA制成肠溶型的缓释片剂,限制其在近端小肠 的吸收,药物运转到远端小肠或结肠病变区发挥疗效。本研究采用乙基纤维素(EC)为骨架材 料制备5-ASA缓释片剂,用正交设计筛选最佳处方组成,并对其体外释放度进行考察。

    1 材料与仪器
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    美沙拉嗪(Italy chemi.S.P.A.);丙烯 酸树脂Ⅱ号(江苏连云港制碘厂,药用);乙基纤维素(江苏昆山化工厂,药用);玉米淀粉( 长春黄龙食品工业有限公司,药用);微晶纤维素(江苏常熟市食用辅料厂,药用);羧甲基 淀粉钠(广州红光化工厂,药用);硬脂酸镁(温州市化学用料厂,药用);氢氧化钠、磷酸二 氢钾、盐酸、乙醇等各种试剂均为分析纯。

    ZP-19型旋转式压片机(上海天马制药机械厂) ;HP8452A全自动溶出度测定仪(美国惠普公司);BY200糖衣锅(上海中药机械厂);78X-Ⅱ型片 剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)。

    2 实验方法

    2.1 缓释片的制备

    2.1.1 片心的制备 取5-ASA、乙基纤维素、微晶纤维 素、淀粉分别过80目筛,混合均匀,加入1%乙基纤维素乙醇溶液制软材,16目筛制粒,55℃ 干燥、整粒,加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁,混匀,压片。
, 百拇医药
    2.1.2 肠溶薄膜包衣 将上述制备的片心投入糖衣锅中,按锅包衣法喷 入4% Ⅱ号丙烯酸树脂乙醇溶液,烘干,即得成品。

    2.2 释放度测定

    2.2.1 酸中释放量 按《中国药典》1995年版附录Ⅹ D第二法(二)选用转蓝法[3]操作,测定。

    2.2.2 缓冲液中释 放量 按《中国药典》转蓝法操作[3],以900ml,pH7.2磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾 6.8g,氢氧化钠1.58g,95%乙醇50ml,加水溶解并稀释至1000ml,用稀盐酸调节pH至7.2)为 介质,转速100r/min,温度(37±0.5)℃,分别定时吸取自0.8μm微孔滤膜过滤的介质5ml (同时补充新鲜介质5ml)稀释至100ml,在332nm波长处测定吸收度A,计算累计释放百分率。

    2.3 正交试验筛选片剂的处方
, 百拇医药
    由于5-ASA的特殊作用部位,必须控 制其在小肠中的释放度(30%以下),同时,要求在8h应该释放大部分药物(80%以上),以确保 制剂的生物利用度。因此需要选择出合适的片剂处方。我们根据初步试验结果,选择了处方 中的缓释材料和填充剂及制备工艺路线,再对处方中的四种成分因素取三个水平,用L9(3 )4正交表安排试验[4],以释放度试验进行进一步的筛选。采用多指标试验公式评 分法,按比例将释放度换算成相应的百分数,再计算每次试验的公式分[5][Yi=∑ (biXi)/∑bi],(见表1)。

    表1 L9(43)正交设计及结果计算 试验号

    因素

    平均累积释放百分率(%)±s(%)

    公式评分
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    Yi

    乙基纤维

    A/g

    淀粉

    B/g

    微晶

    纤维素

    C/g

    羧甲基

    淀粉钠

    D/g

    取样时间

    1h/X1
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    2h/X2

    4h/X3

    1

    A1

    B1

    C1

    D1

    15.33±2.25

    23.05±4.25

    33.51±5.41

    80.29

    2
, http://www.100md.com
    A1

    B2

    C2

    D2

    24.02±5.29

    40.64±8.12

    64.79±10 .03

    88.20

    3

    A1

    B3

    C3

    D3
, 百拇医药
    31.44±7.92

    49.09±10.61

    68.34±13.32

    79.80

    4

    A2

    B1

    C2

    D3

    29.25±9.16

    44. 04±2.21

    61.89±15.40
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    80.05

    5

    A2

    B2

    C3

    D1

    16.51±1 .57

    26.06±2.99

    39.81±5.41

    83.59

    6

    A2

    B3
, 百拇医药
    C1

    D2

    25.04±6.82

    37.01±8.94

    54.24±11.63

    83.41

    7

    A3

    B1

    C3

    D2

    26.20±8.24

    38.76±10.91
, 百拇医药
    56.64±13.71

    82.57

    8

    A3

    B2

    C1

    D3

    33.10±7.87

    49.98±15.33

    74.05±17. 56

    76.86

    9

    A3
, http://www.100md.com
    B3

    C2

    D1

    19.30±7.84

    29.16±10.75

    42.44±12.08

    77.69

    X

    85.17

    83.91

    69.46

    S

    8.61
, 百拇医药
    5.39

    10.79

    CV

    0.1011

    0.06427

    0.1553

    b

    1

    1.5731

    0.6510

    3 结果与讨论

    3.1 酸中释放量 9个批号的缓释片在酸中均没有释放,说明本片剂在胃中不 释放出药物。
, 百拇医药
    3.2 将正交试验结果进行直观分析(见表2)。

    表2 直观分析表 因 素

    A

    B

    C

    D

    K1

    248.29

    242.91

    240.56

    2 41.57

    K2
, 百拇医药
    247.05

    248.65

    245.94

    254.18

    K3

    237.12

    240.90

    245.96

    236.71

    R

    11.17

    7.75

, 百拇医药     5.40

    17.47

    从R值大小可见各指标下影响因素大小次序为D>A>B>C。说明羧甲基淀粉钠用量是影 响释放度的主要因素,其次是乙基纤维素。乙基纤维素作为骨架材料,起主要的缓释作用, 羧甲基淀粉钠是崩解剂,将片芯崩解成含乙基纤维素的颗粒缓慢释放药物。

    3.3 将正交试验中各处方所测得的药物累积释放百分率用Higuchi动力学 方程[6]处理,药物释放服从Higuchi方程,属控制扩散模式释药。主要释药因素包 括药物溶解度、骨架孔率、孔径,改变骨架的组成可调节释药速度,达到理想效果。

    3.4 根据各因素最佳水平筛选出的最佳条件为A1B2C2D2,即主药 250nm、乙基纤维素60mg、微晶纤维素50mg、淀粉40mg、羧甲淀粉钠12mg及乙基纤维素乙醇 溶液作粘合剂制备了三批样品,其结果表明所得的5-ASA缓释片外观光洁、释放度符合规定 (见图1),且重现性好,本工艺简单,适合工业化生产。
, http://www.100md.com
    图1 三批样品释放度曲线

    参考文献

    1,Malcolm G,Robiinson MD,FACP,et al.New oral salicylates in the therapy of chronic idiopathic inflammatory bowel diseas e.Gastroenterology Clinicis of North America,1989,8(1)∶43.

    2,Myers B,Evans DNW,Rhodes J,et al.Metabolism and urinary excretion of 5-aminosalicylic acid in healthy volun teers when given intravenously or released for absorption at different sites in the gastrointestinal tract.Gut,1987,28∶196.

    3,中国药典.二部.1995∶附录66.

    4,北京大学数学系概率统计组编.正交设计法.北京:石油 化学工业出版社,1976.

    5,倪永兴.多指标试验公式评分法和综合比较法探讨.应用 概率统计,1988,4(1)∶85.

    6,奚念珠主编.药剂学.第3版.北京:人民卫生出版社,199 6∶456.

    收稿日期:1998-10-30, 百拇医药