消化性溃疡与幽门螺杆菌
胡品津
关键词：消化性溃疡 幽门螺杆菌(Hp) 根除Hp治疗
消化性溃疡的主要病因分为三大类：幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)相关的消化 性 溃疡(peptic ulcer disease,PUD)、非甾体抗炎药(NSAID)相关性溃疡和病理性高分泌溃疡( 如胃泌素瘤、原发性高分泌状态)。绝大多数胃、十二指肠溃疡属于第一类，一项总结24个 研究的荟萃分析，94%十二指肠溃疡(DU)和84%胃溃疡(GU)胃窦粘膜可检出Hp感染[1] 。
Hp引起消化性溃疡的致病机理
尽管PUD的发病是多因素作用的结果，但目前认为Hp是PUD发病的先决条件。Goodwin提出的 “漏屋顶”学说，将胃十二指肠粘膜屏障比喻为屋顶、胃酸为雨。Hp感染破坏了粘膜屏障， 造成“漏屋顶”，下雨(胃酸)就会使房子里面积水(溃疡形成)。不下雨(抑制胃酸)，房子里 面可以无积水(溃疡愈合)，但根本措施是修补好屋顶(根除Hp)。Hp感染者中只有部分患PUD ，这是宿主的遗传、不同Hp菌株的毒力及环境等因素的共同作用结果。对Hp引起DU的发病机 制研究较多，Hp在胃窦的感染破坏了胃泌素释放的抑制性反馈调节，造成十二指肠酸负荷增 加。其结果，不但增加十二指肠粘膜酸损害的危险性，而且刺激十二指肠粘膜向胃上皮化生 转化，后者被认为是十二指肠对高酸负荷的一种适应性反应。化生的胃上皮给Hp提供了在十 二指肠种植的场所，并进而引起十二指肠炎。十二指肠炎是DU的溃疡前状态，在增加的酸 负荷作用下最终形成溃疡[2]。宿主的遗传在患者感染Hp后是否发展为DU可能起重 要作用[3]，因为成功根除Hp后，虽血清胃泌素水平恢复正常，但酸分泌(BAO、MAO 、PAO)在部分DU患者中始终不能恢复正常，这部分患者的高酸分泌不能完全由Hp破坏胃泌素 释放调节机制解释。
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根除Hp在消化性溃疡治疗中的价值
一. 降低溃疡复发率
Mohmaned总结分析700例DU复发的随访研究结果，未根除Hp者1年内溃疡复发率达80%，而根 除Hp者仅为4%[4]。Hp被根除后，再感染的机会相当低，即使在Hp感染相当普遍的 发展中国家亦如此[5]。而在Hp根除后溃疡复发的病例中，事实上绝大部分是Hp感 染再燃(recru descence)，即患者的Hp感染未被真正彻底治愈，部分则是患者服用了NSAID。因此可以说， 根除Hp有可能真正解决溃疡治疗中溃疡复发这一最大难题，使以往被认为是终生疾病的消化 性溃疡得到彻底治愈。
二. 减少溃疡并发症
至今已有4篇非随机的和2篇随机的对照研究报道，随访期间(12～70个月)Hp被真正根除者无 一发生溃疡再出血，而未根除者有16%～37%再出血率[6，5]。虽然抑酸剂长程维持 治疗 有可能降低溃疡再出血率，但仍显著高于Hp被根除者，且事实上长期的维持治疗在临床实践 中是极难实现的。有关溃疡穿孔与Hp关系的资料目前尚缺乏。有人建议[6]，予腹 腔镜下溃疡修补术而不必行胃大切或迷走神经切断术，并给予有力的抑酸治疗和根除Hp治疗 ，直至证实溃疡愈合和Hp被根除。其后是否需要长期抑酸治疗则有待进一步研究。
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三. 促进溃疡愈合
已有研究证明，以抗菌药物根除Hp而不与抑酸剂同用可以使溃疡愈合[7]。在临床 上，对没有合并症的溃疡，在完成一个已知疗效肯定的根除Hp疗程后，可不必继续常规抗溃 疡治疗。对所谓难治性溃疡，如能排除NSAID引起和胃泌素瘤，除疤痕形成严重的巨大溃 疡外，质子泵抑制剂与根除Hp疗法同用，适当疗程几乎可全部愈合[8]。
四、根除Hp的成本—效益问题
根除Hp的治疗费用虽然价格较高，但却可缩短治疗时间，显著减少溃疡复发及溃疡引起的并 发症，改善患者生活质量。与传统的溃疡治疗方法相比(活动期抑酸剂治疗和缓解期抑酸剂 长程维持治疗)，已有多个国家进行的研究报道，肯定根除Hp疗法符合成本—效益(cost-ef fective)原则。
根除Hp的临床实施
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一. 指征
所有Hp感染的GU及DU患者，无论溃疡活动或缓解，必须进行根除Hp治疗。有溃疡出血或穿孔 史的患者也需治疗。
二. 治疗前Hp感染的诊断
附表列举出常用的Hp诊断方法及其敏感性、特异性、简便程度及价格。根据我国国情，目前 临床上一般在胃镜检查时在胃窦部同时为尿素酶试验和组织学检查取活检，尿素酶试验阳性 即认为Hp感染，可放弃组织学检查。只有当尿素酶阴性时才作组织学检查，行常规HE染色， 只有当HE染色未见Hp而存在炎症的组织学表现，才需作特殊染色。临床上Hp培养及药敏检查 不现实亦不必要。必须强调，除血清学外，各种检查均要排除检查前铋剂、抗菌药、质子泵 抑制剂的服药史，如检查前数天至1周内曾服用过上述药物，或检查前4周内较长时间服用过 上述药物，会产生Hp假阴性结果。在临床实践工作中，由于这种假阴性现象颇为常见而事实 上溃疡的Hp感染率非常高，因此在治疗前即使Hp检查阴性，如能排除其它诱发因素如NSAID 的应用，仍可考虑采用根除Hp疗法治疗这些患者。
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附表 几种常用Hp检测方法的比较
方法
敏感性
特异性
方便
价廉
侵入性
尿素酶试验
++
++
+++
+++
组织学
, http://www.100md.com
+++
++
++
++
细菌培养
++
+++
+
+
非侵入性
14C或13C尿素呼气试验
+++
+++
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+
+
血清学
++
++
++
++
三. 根除Hp治疗方案的选择
要判断Hp是否被彻底杀灭，必须以停药(包括同用的质子泵抑制剂或铋剂)后4周以上检查Hp 阴性为标准，故临床上将停药后4周以上任何方法都检不出Hp称为Hp被根除(eradication)。 目前尚无单一药物可有效根除Hp，因此需联合用药。治疗方案的选择遵循高效、安全、方便 、价廉的原则，可惜至今尚无一个方案可完全满足这一要求。因此，在安全且患者耐受性较 好的前提下，以能达到根除率按试验方案(PP)分析≥90%和按治疗意图(ITT)分析≥80%的治 疗方案作为推荐方案。1997年亚太地区关于Hp感染处理的共识会议报告推荐[9]： ①质子泵抑制(PPI)标准剂量(如奥米拉唑20 mg,每日两次)加克拉霉素500 mg加阿莫西林100 0 mg，每日2次；②PPI标准剂量加克拉霉素500 mg加甲硝唑400 mg，每日2次；③雷尼替丁 枸 椽酸铋(RBC)400 mg加克拉霉素500 mg加阿莫西林1000 mg，每日2次；④RBC 400 mg加克拉 霉素500 mg加甲硝唑400 mg，每日2次。以 上方 案均为连服7天。据现有资料，支持含PPI方案多于含RBC方案。在当地甲硝唑耐药>30%时， 含阿莫西林方案根除率高于含甲硝唑方案。
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如果没有克拉霉素，可考虑选择下列2种方案之1种：①PPI标准剂量加阿莫西林1000 mg加甲 硝 唑 400 mg，每日2次，共7天；②胶体次枸椽酸铋120 mg每日4次加四环素 500 mg每日4次加甲硝唑 400 mg每日2次，共14天。应注意，这两种方案根除率平均下降10%，因此，尽管这些方案价 格较低，但可能并不比含克拉霉素方案合算，何况方案②的不良反应多、病人服药依从性差 。
目前尚无治疗失败后的理想替代方案。建议在含甲硝唑方案治疗失败后用阿莫西林代替甲硝 唑再次治疗。国内有报道用呋喃唑酮100 mg每日2次，代替甲硝唑。也有建议用PPI标准剂量 每日2次加胶体次枸椽酸铋120 mg每日4次加四环素500 mg每日4 次加甲硝唑400 mg每日2次，共7天。
影响治疗成败的重要因素：其一是Hp对抗菌药的耐药性，故建立地区性的Hp耐药性监测中心 实属必要；其二是病人服药依从性，因此开始治疗前务必向病人交待各种注意事项。
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四. 完成根除Hp疗程后的后续用药问题和复查问题
因根除Hp可促进溃疡愈合，如采用本文推荐根除率高的方案，对普通溃疡，根除Hp疗程完成 后无需继续常规抗溃疡药物治疗(处方1周量抗酸剂或抑酸剂嘱病人有上腹痛时用是可取的) 。常规复查并不合算，亦可免去(有条件者可作14C或13C-尿素呼气试验检查H p是否被根除)。
但对胃溃疡、有并发症的溃疡、巨大或顽固性溃疡，根除Hp疗程完成后应继续予该疗法所含 抗溃疡药物完成一个常规疗程。然后胃镜复查确认溃疡愈合。停药4周后再行呼气试验检查H p是否被根除，或胃镜复查，分别于胃窦、胃体取活检行尿素酶试验及组织学检查。如确认 溃疡愈合且Hp被根除，不需继续常规长程维持治疗。但对有溃疡并发症的高龄患者或有严重 伴随病者，仍予常规抗溃疡药长程维持治疗可能会更为保险。
作者单位：中山医科大学附属第一医院消化内科(广州.510080)
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参考文献
1 Kuipers EJ, Thijs JC, Feston HP. The prevalence of Helicobacter pylor i in peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(Suppl 2):59.
2 Olbe L, Hamlet A, Dalenback J, et al. A machanism by which Helicobacter pylor i infection contributes to the development of duodenal ulcer. Gastroenterology 1996;110:1386-1394.
3 Pounder RE. Helicobacter pylori and gastroduodenal secreting function. Gastro enterology 1996;110:947.
, 百拇医药
4 Mohamed AH, Wilkinson J, Hunt RH. Duodenal ulcer recurrence after Helicobacte r pylori eradication:a meta-analysis. Gastroenterology 1994;106:A142.
5 崔 毅，胡品津，陈日 文 湖，等.幽门螺杆菌根除后再感染与溃疡复发. 中华内科杂志 1998，37：17-20.
6 Tytgat GNJ. Treatment of peptic ulcer. Digestion 1998;59:446-452.
7 Lam SK, Ching C-K,Lai K-c,et al. Does treatment of Helicoabcter pylori with antibiotics alone heal duodenal ulcer? A randomized double-blind placebo-cont rolled study. Gut 1997;41:43-48.
8 Lanas AI, Remacha B, Esteva F, et al. Risk factors associated with refractory peptic ulcers. Gastroenterology 1995;109:1124-1133.
9 Lam SK, Talley NJ. Helicobacter pylori consensus:Report of the 1997 Asia Paci fic Consensus Conference on the management of Helicobacter pylori infection. J G astroenterol Hepatol 1998;13:1-12., 百拇医药
关键词：消化性溃疡 幽门螺杆菌(Hp) 根除Hp治疗
消化性溃疡的主要病因分为三大类：幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)相关的消化 性 溃疡(peptic ulcer disease,PUD)、非甾体抗炎药(NSAID)相关性溃疡和病理性高分泌溃疡( 如胃泌素瘤、原发性高分泌状态)。绝大多数胃、十二指肠溃疡属于第一类，一项总结24个 研究的荟萃分析，94%十二指肠溃疡(DU)和84%胃溃疡(GU)胃窦粘膜可检出Hp感染[1] 。
Hp引起消化性溃疡的致病机理
尽管PUD的发病是多因素作用的结果，但目前认为Hp是PUD发病的先决条件。Goodwin提出的 “漏屋顶”学说，将胃十二指肠粘膜屏障比喻为屋顶、胃酸为雨。Hp感染破坏了粘膜屏障， 造成“漏屋顶”，下雨(胃酸)就会使房子里面积水(溃疡形成)。不下雨(抑制胃酸)，房子里 面可以无积水(溃疡愈合)，但根本措施是修补好屋顶(根除Hp)。Hp感染者中只有部分患PUD ，这是宿主的遗传、不同Hp菌株的毒力及环境等因素的共同作用结果。对Hp引起DU的发病机 制研究较多，Hp在胃窦的感染破坏了胃泌素释放的抑制性反馈调节，造成十二指肠酸负荷增 加。其结果，不但增加十二指肠粘膜酸损害的危险性，而且刺激十二指肠粘膜向胃上皮化生 转化，后者被认为是十二指肠对高酸负荷的一种适应性反应。化生的胃上皮给Hp提供了在十 二指肠种植的场所，并进而引起十二指肠炎。十二指肠炎是DU的溃疡前状态，在增加的酸 负荷作用下最终形成溃疡[2]。宿主的遗传在患者感染Hp后是否发展为DU可能起重 要作用[3]，因为成功根除Hp后，虽血清胃泌素水平恢复正常，但酸分泌(BAO、MAO 、PAO)在部分DU患者中始终不能恢复正常，这部分患者的高酸分泌不能完全由Hp破坏胃泌素 释放调节机制解释。
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根除Hp在消化性溃疡治疗中的价值
一. 降低溃疡复发率
Mohmaned总结分析700例DU复发的随访研究结果，未根除Hp者1年内溃疡复发率达80%，而根 除Hp者仅为4%[4]。Hp被根除后，再感染的机会相当低，即使在Hp感染相当普遍的 发展中国家亦如此[5]。而在Hp根除后溃疡复发的病例中，事实上绝大部分是Hp感 染再燃(recru descence)，即患者的Hp感染未被真正彻底治愈，部分则是患者服用了NSAID。因此可以说， 根除Hp有可能真正解决溃疡治疗中溃疡复发这一最大难题，使以往被认为是终生疾病的消化 性溃疡得到彻底治愈。
二. 减少溃疡并发症
至今已有4篇非随机的和2篇随机的对照研究报道，随访期间(12～70个月)Hp被真正根除者无 一发生溃疡再出血，而未根除者有16%～37%再出血率[6，5]。虽然抑酸剂长程维持 治疗 有可能降低溃疡再出血率，但仍显著高于Hp被根除者，且事实上长期的维持治疗在临床实践 中是极难实现的。有关溃疡穿孔与Hp关系的资料目前尚缺乏。有人建议[6]，予腹 腔镜下溃疡修补术而不必行胃大切或迷走神经切断术，并给予有力的抑酸治疗和根除Hp治疗 ，直至证实溃疡愈合和Hp被根除。其后是否需要长期抑酸治疗则有待进一步研究。
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三. 促进溃疡愈合
已有研究证明，以抗菌药物根除Hp而不与抑酸剂同用可以使溃疡愈合[7]。在临床 上，对没有合并症的溃疡，在完成一个已知疗效肯定的根除Hp疗程后，可不必继续常规抗溃 疡治疗。对所谓难治性溃疡，如能排除NSAID引起和胃泌素瘤，除疤痕形成严重的巨大溃 疡外，质子泵抑制剂与根除Hp疗法同用，适当疗程几乎可全部愈合[8]。
四、根除Hp的成本—效益问题
根除Hp的治疗费用虽然价格较高，但却可缩短治疗时间，显著减少溃疡复发及溃疡引起的并 发症，改善患者生活质量。与传统的溃疡治疗方法相比(活动期抑酸剂治疗和缓解期抑酸剂 长程维持治疗)，已有多个国家进行的研究报道，肯定根除Hp疗法符合成本—效益(cost-ef fective)原则。
根除Hp的临床实施
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一. 指征
所有Hp感染的GU及DU患者，无论溃疡活动或缓解，必须进行根除Hp治疗。有溃疡出血或穿孔 史的患者也需治疗。
二. 治疗前Hp感染的诊断
附表列举出常用的Hp诊断方法及其敏感性、特异性、简便程度及价格。根据我国国情，目前 临床上一般在胃镜检查时在胃窦部同时为尿素酶试验和组织学检查取活检，尿素酶试验阳性 即认为Hp感染，可放弃组织学检查。只有当尿素酶阴性时才作组织学检查，行常规HE染色， 只有当HE染色未见Hp而存在炎症的组织学表现，才需作特殊染色。临床上Hp培养及药敏检查 不现实亦不必要。必须强调，除血清学外，各种检查均要排除检查前铋剂、抗菌药、质子泵 抑制剂的服药史，如检查前数天至1周内曾服用过上述药物，或检查前4周内较长时间服用过 上述药物，会产生Hp假阴性结果。在临床实践工作中，由于这种假阴性现象颇为常见而事实 上溃疡的Hp感染率非常高，因此在治疗前即使Hp检查阴性，如能排除其它诱发因素如NSAID 的应用，仍可考虑采用根除Hp疗法治疗这些患者。
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附表 几种常用Hp检测方法的比较
方法
敏感性
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三. 根除Hp治疗方案的选择
要判断Hp是否被彻底杀灭，必须以停药(包括同用的质子泵抑制剂或铋剂)后4周以上检查Hp 阴性为标准，故临床上将停药后4周以上任何方法都检不出Hp称为Hp被根除(eradication)。 目前尚无单一药物可有效根除Hp，因此需联合用药。治疗方案的选择遵循高效、安全、方便 、价廉的原则，可惜至今尚无一个方案可完全满足这一要求。因此，在安全且患者耐受性较 好的前提下，以能达到根除率按试验方案(PP)分析≥90%和按治疗意图(ITT)分析≥80%的治 疗方案作为推荐方案。1997年亚太地区关于Hp感染处理的共识会议报告推荐[9]： ①质子泵抑制(PPI)标准剂量(如奥米拉唑20 mg,每日两次)加克拉霉素500 mg加阿莫西林100 0 mg，每日2次；②PPI标准剂量加克拉霉素500 mg加甲硝唑400 mg，每日2次；③雷尼替丁 枸 椽酸铋(RBC)400 mg加克拉霉素500 mg加阿莫西林1000 mg，每日2次；④RBC 400 mg加克拉 霉素500 mg加甲硝唑400 mg，每日2次。以 上方 案均为连服7天。据现有资料，支持含PPI方案多于含RBC方案。在当地甲硝唑耐药>30%时， 含阿莫西林方案根除率高于含甲硝唑方案。
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如果没有克拉霉素，可考虑选择下列2种方案之1种：①PPI标准剂量加阿莫西林1000 mg加甲 硝 唑 400 mg，每日2次，共7天；②胶体次枸椽酸铋120 mg每日4次加四环素 500 mg每日4次加甲硝唑 400 mg每日2次，共14天。应注意，这两种方案根除率平均下降10%，因此，尽管这些方案价 格较低，但可能并不比含克拉霉素方案合算，何况方案②的不良反应多、病人服药依从性差 。
目前尚无治疗失败后的理想替代方案。建议在含甲硝唑方案治疗失败后用阿莫西林代替甲硝 唑再次治疗。国内有报道用呋喃唑酮100 mg每日2次，代替甲硝唑。也有建议用PPI标准剂量 每日2次加胶体次枸椽酸铋120 mg每日4次加四环素500 mg每日4 次加甲硝唑400 mg每日2次，共7天。
影响治疗成败的重要因素：其一是Hp对抗菌药的耐药性，故建立地区性的Hp耐药性监测中心 实属必要；其二是病人服药依从性，因此开始治疗前务必向病人交待各种注意事项。
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四. 完成根除Hp疗程后的后续用药问题和复查问题
因根除Hp可促进溃疡愈合，如采用本文推荐根除率高的方案，对普通溃疡，根除Hp疗程完成 后无需继续常规抗溃疡药物治疗(处方1周量抗酸剂或抑酸剂嘱病人有上腹痛时用是可取的) 。常规复查并不合算，亦可免去(有条件者可作14C或13C-尿素呼气试验检查H p是否被根除)。
但对胃溃疡、有并发症的溃疡、巨大或顽固性溃疡，根除Hp疗程完成后应继续予该疗法所含 抗溃疡药物完成一个常规疗程。然后胃镜复查确认溃疡愈合。停药4周后再行呼气试验检查H p是否被根除，或胃镜复查，分别于胃窦、胃体取活检行尿素酶试验及组织学检查。如确认 溃疡愈合且Hp被根除，不需继续常规长程维持治疗。但对有溃疡并发症的高龄患者或有严重 伴随病者，仍予常规抗溃疡药长程维持治疗可能会更为保险。
作者单位：中山医科大学附属第一医院消化内科(广州.510080)
, http://www.100md.com
参考文献
1 Kuipers EJ, Thijs JC, Feston HP. The prevalence of Helicobacter pylor i in peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(Suppl 2):59.
2 Olbe L, Hamlet A, Dalenback J, et al. A machanism by which Helicobacter pylor i infection contributes to the development of duodenal ulcer. Gastroenterology 1996;110:1386-1394.
3 Pounder RE. Helicobacter pylori and gastroduodenal secreting function. Gastro enterology 1996;110:947.
, 百拇医药
4 Mohamed AH, Wilkinson J, Hunt RH. Duodenal ulcer recurrence after Helicobacte r pylori eradication:a meta-analysis. Gastroenterology 1994;106:A142.
5 崔 毅，胡品津，陈日 文 湖，等.幽门螺杆菌根除后再感染与溃疡复发. 中华内科杂志 1998，37：17-20.
6 Tytgat GNJ. Treatment of peptic ulcer. Digestion 1998;59:446-452.
7 Lam SK, Ching C-K,Lai K-c,et al. Does treatment of Helicoabcter pylori with antibiotics alone heal duodenal ulcer? A randomized double-blind placebo-cont rolled study. Gut 1997;41:43-48.
8 Lanas AI, Remacha B, Esteva F, et al. Risk factors associated with refractory peptic ulcers. Gastroenterology 1995;109:1124-1133.
9 Lam SK, Talley NJ. Helicobacter pylori consensus:Report of the 1997 Asia Paci fic Consensus Conference on the management of Helicobacter pylori infection. J G astroenterol Hepatol 1998;13:1-12., 百拇医药