血中内皮素、一氧化氮水平与妊高征的关系研究
作者：蔡惠萍 徐惠民 张志琳 陶晓敏
单位：苏州医学院附属二院，苏州，215004
关键词：内皮素；一氧化氮；妊高征
苏州医学院学报000620 摘要 目的 探讨内皮素(ET)和一氧化氮(NO)在妊高征发病中的作用。方法 采用放射免疫法和硝酸还原酶法检测31例妊高征患者(妊高征组)与27例正常足月妊娠妇女(正常妊娠组)的血浆ET和血清NO水平。结果 妊高征组血浆ET水平为105.78±22.77ng/L,明显高于正常妊娠组(68.38±13.23ng/L)(P<0.001)，病情越重，其值越高；妊高征组血清NO水平为21.96±13.40μmol/L,明显低于正常妊娠组(86.76±26.72μmol/L)(P<0.001)，病情越重，其值越低；正常妊娠组ET和NO相关不显著，妊高征组ET和NO呈负相关关系(P<0.01)。结论 ET和NO在妊高征的发病中起重要作用，ET/NO比值越大，病情越重。
, 百拇医药
中图法分类号 R714.246
Study of the Relationship between the Levels of Endothelin and Nitric
Oxide in Blood and Pregnancy-Induced Hypertension
Cai Huiping, Xu Huimin, Zhang Zhiling, et al
(The Second Hospital Affiliated to Suzhou Medical College,Suzhou,215004)
Abstract Objective To study the role of endothelin (ET) and nitric oxide (NO) in the pathogenesis of pregnancy-induced hypertension (PIH).Methods The plasma concentrations of ET and NO were determined by radio immunoassay and Greiss reagent respectively in 31 women with PIH and 27 normal pregnant.Results The level of ET in patients with PIH was (105.78±22.77)ng/L and significantly higher than that in normal pregnant women which was (68.38±13.23) ng/L(P<0.001).It increased with the severity of the disease.The levels of NO in patients with PIH was (21.96±13.40)μmol/L and significantly lower than that in normal pregnant women which was (86.76±26.72)μmol/L (P<0.001).It decreased with the severity of the disease.There was no significant correlation between the level of ET and the level of NO in normal pregnant women,but a negative correlation in cases with PIH (P<0.01).Conclusion ET and NO may play an important role in the pathogenesis of PIH.The higher ET/NO ratio,the more severe the disease.
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Key words endothelin;nitric oxide;pregnancy induced hypertension
内皮素(Endothelial,ET)是迄今为止已知最强的收缩血管的活性多肽类物质，而一氧化氮(Nitric Oxide,NO)则具有扩张血管，调节血管张力，抑制血小板粘附聚集的作用[1]。目前，有关ET和妊高征的关系研究以及NO和妊高征的关系研究较多，而对ET和NO两者与妊高征的相互关系研究较少。本研究通过测定妊高征患者血中ET和NO的含量，并设正常足月妊娠妇女为对照组，以探讨ET、NO与妊高征之间的关系及其ET和NO的相关性。结果报告于下。
1 资料、方法与结果
1.1 临床资料 妊高征组：1999～2000年在我院产科住院患者31例，年龄21～34岁，孕周36～41周，其中中度妊高征21例，重度10例。妊高征诊断标准按《妇产科学》第4版[2]。剔除合并慢性高血压、糖尿病、慢性肝肾疾病或心血管病患者。对照组：同期在我院产科住院的正常足月妊娠妇女27例，年龄24～30岁，孕周37～41周，无重要脏器疾病史，无其他妊娠并发症。
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1.2 方法
1.2.1 标本采集与处理 (1)ET测定：取肘静脉血2ml，注入含10% EDTA二钠30μl和抑肽酶40μl的试管中，混匀，4℃，3000r/min离心10min，分离血浆，-20℃冰冻保存待测。(2)NO测定：取肘静脉血2ml，放入干净干燥试管中，常规分离血清，-20℃冰冻保存待测。采血时均未临产，采血前未用硫酸镁及其它抗高血压药物。
1.2.2 标本测定 ET测定采用北京东亚免疫技术研究所提供的ET放射免疫测定药盒，NO测定采用南京建成生物工程研究所提供的NO试剂盒(硝酸还原酶法)，实验步骤按药盒说明书进行。
1.3 统计学分析 各组数据以
±s表示。NO、ET测定值，妊高征组和正常妊娠组两组方差不齐，用t′检验。NO、ET测定值，妊高征组内中度妊高征组和重度妊高征组，两组方差齐，用t检验。ET和NO两组相关性用直线相关分析。
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1.4 结果
1.4.1 血浆ET和血清NO含量 见附表。
附表 各组孕妇血浆ET和血清NO水平 组别
n
ET(ng/L)
NO(μmol/L)
ET/NO
正常足月妊娠组
27
68.38±
13.23
86.76±
, 百拇医药
26.72
<1
妊高征组
31
105.78±
22.77**
21.96±
13.40**
>4.5
中 度
21
98.84±
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17.96
23.31±
12.95
>4
重 度
10
120.37±
25.76*
19.13±
14.57Δ
>6
与正常足月妊娠相比，**P<0.001；与中度组比，*P<0.05，ΔP>0.05
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1.4.2 ET和NO相关性分析 正常足月妊娠组，ET和NO的相关性，用pearson法、K氏法、S氏法3种方法检验均为相关不显著。妊高征组，ET与NO有负相关关系，相关系数r=-0.579,P<0.01。
2 讨论
本研究发现，妊高征患者血浆ET水平明显高于正常足月孕妇，且随病情加重ET值逐渐升高。与国内外大多数学者[3，4]的研究结果一致。ET是日本学者Yanagisawa等[5]从猪主动脉内皮细胞培养中分离、纯化的一种活性多肽，具有很强的缩血管作用。在血管内皮细胞广泛损伤，组织缺血缺氧情况下，ET大量释放入血，一方面引起全身小动脉痉挛，肾血管阻力增加，肾血流量和肾小球滤过率降低，另一方面促进血管紧张素和醛固酮分泌，致使血压升高，水钠潴留，从而引发妊高征的一系列临床症状和病理变化，并可进一步损害血管内皮细胞，加重组织缺血缺氧，形成恶性循环[6]。本研究结果提示，ET与妊高征病情呈正相关，ET在妊高征的发病中发挥着十分重要的作用。
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本结果提示，妊高征患者血清NO水平显著低于正常足月孕妇，且随病情的加重NO水平有下降的趋势。这与国内外许多研究[7，8]结果一致。NO的生理作用是舒张血管平滑肌，抗凝血及抑制血小板聚集[9]。研究[10]表明，抑制NO合成可使孕鼠体内前列环素(PGI2)减少，ET和血栓烷素(TXA2)增加，血管对血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)的反应性明显增强，从而导致血管的舒缩平衡失调，诱发血管痉挛收缩，产生高血压、蛋白尿、血小板减少及胎儿发育迟缓等类妊高征特征。NO合成减少，还可影响体内O2-的清除，使血管舒张功能障碍及血小板凝集，导致过氧化脂质增加，PGI2减少，从而进一步加重血管内皮细胞损伤，最终导致妊高征的发生[11]。本研究结果提示，NO水平下降，妊高征病情呈加重趋势，说明体内NO水平的下降，在妊高征发病过程中起着重要的作用。
大量研究[4，8]表明，妊高征时，ET分泌增高，或NO合成减少。然而，当ET水平增高时，并不肯定发生妊高征。本研究发现，ET水平与NO水平同时升高时，并不发生妊高征；反之，当NO水平较低，而ET水平也低时，亦不发生妊高征。只有当ET增高，NO不变或下降时，才发生妊高征。说明ET与NO的比值与妊高征的发生密切相关。
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Harbrecht[12]研究发现，ET和NO的生成相互影响，相互制约，是维持两者在一定水平的基础。ET和NO保持在一定比值时，能调节母体血管活性，以维持正常妊娠，保证胎儿有足够的血液供应。本研究结果发现，正常妊娠时ET/NO值<1，但在妊高征患者中，此比值明显改变，在中度和重度妊高征患者中，ET/NO值>4(见附表)。临床上用两者的比值可以判断妊高征及其病情严重程度：当ET/NO<1时，一般不会发生妊高征，而当ET/NO>1时，则有发生妊高征的趋势，在妊高征时，其病情的严重程度亦随ET/NO比值的增大而加重。
引起妊高征患者体内ET增高、NO降低的机理尚不十分清楚。内毒素、缺血缺氧、酸中毒、冷刺激、凝血酶、内皮素转换酶、血管紧张素Ⅱ、氧自由基、心钠素可以调节ET的产生[13]。NO降低与一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase,NOS)产生下降密切相关。Edwards等[14]报道，给孕鼠灌注NOS抑制剂可使NO生成减少，诱发妊高征类似的病理改变。Giles等[15]通过临床对照研究发现，具有异常多普勒脐带血流图的孕妇较正常多普勒血液图孕妇胎盘组织中NOS活性明显降低，提示胎盘血液供应不足与NOS产生下降有一定关系。李力等[16]研究表明，利用NOS抑制剂导致内源性NO合成减少后，能诱发妊高征的典型临床表现。在妊高征的预防和临床治疗过程中，很难控制ET的增高，但如能促进NO的合成和释放，也许能拮抗ET增高所产生的作用。尽管妊高征的确切发病原因及机理尚无定论，但血管内皮损伤，ET与NO平衡失调在其中起着重要作用。有效地促进NO的合成和释放，提高体内NO含量，将给妊高征的预防和治疗带来新的突破。
, 百拇医药
参考文献
[1] 沈文洁，杨梦庚，罗亚宁，等.正常妊娠及妊高征患者静脉血及新生儿脐血一氧化氮含量的测定及意义.中华妇产科杂志，1998，33∶197
[2] 乐 杰，主编.妇产科学.第4版.北京∶人民卫生出版社，1996∶115
[3] Mastrogiannis DS,O'Brien WF,Krammer J,et al.Potential role of endothelin-1 in normal and hypertensive pregnancies.Am J Obstet Gynecol,1991,165∶1711
[4] 李志凌，林 虹，麦 芒，等.妊高征患者血中内皮素与β-绒毛膜促性腺激素水平及其相互关系.中华妇产科杂志，1998，33∶661
, http://www.100md.com
[5] Yanagisawa M,Kurihara H,Kimura S,et al.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.Nature,1988,332∶411
[6] 沈文洁，杨梦庚，李东红，等.妊高征患者外周血一氧化氮内皮素含量的变化及其临床意义.中国实用妇科与产科杂志，1998，14∶275
[7] Seligman SP,Bayon JP,Clancy RM,et al.The role of nitric oxide in the pathogenesis of preeclampsia.Am J Obstet Gynecol,1994,171∶944
[8] 周 容，李维敏，曹泽毅，等.妊高征患者血浆和胎盘中一氧化氮浓度的变化.中华妇产科杂志，1999，34∶237
, 百拇医药
[9] Moncada S,Palmer RMJ,Higgs EA.Nitric oxide:physiology,pathophysology and pharmacology.Pharmacol Rev,1991,43∶109
[10] 马成斌，庄依亮，许元初，等.抑制一氧化氮合成对孕鼠血管调节因子的影响.中华妇产科杂志，1999，34∶521
[11] 马成斌，庄依亮.妊高征患者血清一氧化氮、超氧化物歧化酶和过氧化脂质的变化.中华围产医学杂志，1999，2∶143
[12] Harbrecht BG.Nitric oxide and prostaglandins interact to prevent hepatic damage during murine endotoxemia.Am J Physiol,1994,266(29)∶G1004
, http://www.100md.com
[13] Schini VB,Hendrickson H,Henblein DM,et al.Thrombin enhances the release of endothelin from cultured procine aortic endothelial cells.Eur J Pharmacol,1989,165∶333
[14] Edwards DL,Arora CP,Bui DT.Long-term nitric oxide blockade in the pregnant rat∶effects on blood pressure and plasma levels of endothelin-1.Am J Obstet Gynecol,1996,175∶484
[15] Giles WO,Callaghan S,Read M,et al.Placental nitric oxide snythase activity and abnormal umbilical artery flow velocity waveforms.Obstet Gynecol,1997,89∶49
16 李 力，陈竹钦，徐有奇.妊高征患者血浆一氧化氮变化的研究.中华妇产科杂志，1996，31∶454
(2000年4月3日收稿), 百拇医药
单位：苏州医学院附属二院，苏州，215004
关键词：内皮素；一氧化氮；妊高征
苏州医学院学报000620 摘要 目的 探讨内皮素(ET)和一氧化氮(NO)在妊高征发病中的作用。方法 采用放射免疫法和硝酸还原酶法检测31例妊高征患者(妊高征组)与27例正常足月妊娠妇女(正常妊娠组)的血浆ET和血清NO水平。结果 妊高征组血浆ET水平为105.78±22.77ng/L,明显高于正常妊娠组(68.38±13.23ng/L)(P<0.001)，病情越重，其值越高；妊高征组血清NO水平为21.96±13.40μmol/L,明显低于正常妊娠组(86.76±26.72μmol/L)(P<0.001)，病情越重，其值越低；正常妊娠组ET和NO相关不显著，妊高征组ET和NO呈负相关关系(P<0.01)。结论 ET和NO在妊高征的发病中起重要作用，ET/NO比值越大，病情越重。
, 百拇医药
中图法分类号 R714.246
Study of the Relationship between the Levels of Endothelin and Nitric
Oxide in Blood and Pregnancy-Induced Hypertension
Cai Huiping, Xu Huimin, Zhang Zhiling, et al
(The Second Hospital Affiliated to Suzhou Medical College,Suzhou,215004)
Abstract Objective To study the role of endothelin (ET) and nitric oxide (NO) in the pathogenesis of pregnancy-induced hypertension (PIH).Methods The plasma concentrations of ET and NO were determined by radio immunoassay and Greiss reagent respectively in 31 women with PIH and 27 normal pregnant.Results The level of ET in patients with PIH was (105.78±22.77)ng/L and significantly higher than that in normal pregnant women which was (68.38±13.23) ng/L(P<0.001).It increased with the severity of the disease.The levels of NO in patients with PIH was (21.96±13.40)μmol/L and significantly lower than that in normal pregnant women which was (86.76±26.72)μmol/L (P<0.001).It decreased with the severity of the disease.There was no significant correlation between the level of ET and the level of NO in normal pregnant women,but a negative correlation in cases with PIH (P<0.01).Conclusion ET and NO may play an important role in the pathogenesis of PIH.The higher ET/NO ratio,the more severe the disease.
, 百拇医药
Key words endothelin;nitric oxide;pregnancy induced hypertension
内皮素(Endothelial,ET)是迄今为止已知最强的收缩血管的活性多肽类物质，而一氧化氮(Nitric Oxide,NO)则具有扩张血管，调节血管张力，抑制血小板粘附聚集的作用[1]。目前，有关ET和妊高征的关系研究以及NO和妊高征的关系研究较多，而对ET和NO两者与妊高征的相互关系研究较少。本研究通过测定妊高征患者血中ET和NO的含量，并设正常足月妊娠妇女为对照组，以探讨ET、NO与妊高征之间的关系及其ET和NO的相关性。结果报告于下。
1 资料、方法与结果
1.1 临床资料 妊高征组：1999～2000年在我院产科住院患者31例，年龄21～34岁，孕周36～41周，其中中度妊高征21例，重度10例。妊高征诊断标准按《妇产科学》第4版[2]。剔除合并慢性高血压、糖尿病、慢性肝肾疾病或心血管病患者。对照组：同期在我院产科住院的正常足月妊娠妇女27例，年龄24～30岁，孕周37～41周，无重要脏器疾病史，无其他妊娠并发症。
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1.2 方法
1.2.1 标本采集与处理 (1)ET测定：取肘静脉血2ml，注入含10% EDTA二钠30μl和抑肽酶40μl的试管中，混匀，4℃，3000r/min离心10min，分离血浆，-20℃冰冻保存待测。(2)NO测定：取肘静脉血2ml，放入干净干燥试管中，常规分离血清，-20℃冰冻保存待测。采血时均未临产，采血前未用硫酸镁及其它抗高血压药物。
1.2.2 标本测定 ET测定采用北京东亚免疫技术研究所提供的ET放射免疫测定药盒，NO测定采用南京建成生物工程研究所提供的NO试剂盒(硝酸还原酶法)，实验步骤按药盒说明书进行。
1.3 统计学分析 各组数据以
±s表示。NO、ET测定值，妊高征组和正常妊娠组两组方差不齐，用t′检验。NO、ET测定值，妊高征组内中度妊高征组和重度妊高征组，两组方差齐，用t检验。ET和NO两组相关性用直线相关分析。, 百拇医药
1.4 结果
1.4.1 血浆ET和血清NO含量 见附表。
附表 各组孕妇血浆ET和血清NO水平 组别
n
ET(ng/L)
NO(μmol/L)
ET/NO
正常足月妊娠组
27
68.38±
13.23
86.76±
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26.72
<1
妊高征组
31
105.78±
22.77**
21.96±
13.40**
>4.5
中 度
21
98.84±
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17.96
23.31±
12.95
>4
重 度
10
120.37±
25.76*
19.13±
14.57Δ
>6
与正常足月妊娠相比，**P<0.001；与中度组比，*P<0.05，ΔP>0.05
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1.4.2 ET和NO相关性分析 正常足月妊娠组，ET和NO的相关性，用pearson法、K氏法、S氏法3种方法检验均为相关不显著。妊高征组，ET与NO有负相关关系，相关系数r=-0.579,P<0.01。
2 讨论
本研究发现，妊高征患者血浆ET水平明显高于正常足月孕妇，且随病情加重ET值逐渐升高。与国内外大多数学者[3，4]的研究结果一致。ET是日本学者Yanagisawa等[5]从猪主动脉内皮细胞培养中分离、纯化的一种活性多肽，具有很强的缩血管作用。在血管内皮细胞广泛损伤，组织缺血缺氧情况下，ET大量释放入血，一方面引起全身小动脉痉挛，肾血管阻力增加，肾血流量和肾小球滤过率降低，另一方面促进血管紧张素和醛固酮分泌，致使血压升高，水钠潴留，从而引发妊高征的一系列临床症状和病理变化，并可进一步损害血管内皮细胞，加重组织缺血缺氧，形成恶性循环[6]。本研究结果提示，ET与妊高征病情呈正相关，ET在妊高征的发病中发挥着十分重要的作用。
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本结果提示，妊高征患者血清NO水平显著低于正常足月孕妇，且随病情的加重NO水平有下降的趋势。这与国内外许多研究[7，8]结果一致。NO的生理作用是舒张血管平滑肌，抗凝血及抑制血小板聚集[9]。研究[10]表明，抑制NO合成可使孕鼠体内前列环素(PGI2)减少，ET和血栓烷素(TXA2)增加，血管对血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)的反应性明显增强，从而导致血管的舒缩平衡失调，诱发血管痉挛收缩，产生高血压、蛋白尿、血小板减少及胎儿发育迟缓等类妊高征特征。NO合成减少，还可影响体内O2-的清除，使血管舒张功能障碍及血小板凝集，导致过氧化脂质增加，PGI2减少，从而进一步加重血管内皮细胞损伤，最终导致妊高征的发生[11]。本研究结果提示，NO水平下降，妊高征病情呈加重趋势，说明体内NO水平的下降，在妊高征发病过程中起着重要的作用。
大量研究[4，8]表明，妊高征时，ET分泌增高，或NO合成减少。然而，当ET水平增高时，并不肯定发生妊高征。本研究发现，ET水平与NO水平同时升高时，并不发生妊高征；反之，当NO水平较低，而ET水平也低时，亦不发生妊高征。只有当ET增高，NO不变或下降时，才发生妊高征。说明ET与NO的比值与妊高征的发生密切相关。
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Harbrecht[12]研究发现，ET和NO的生成相互影响，相互制约，是维持两者在一定水平的基础。ET和NO保持在一定比值时，能调节母体血管活性，以维持正常妊娠，保证胎儿有足够的血液供应。本研究结果发现，正常妊娠时ET/NO值<1，但在妊高征患者中，此比值明显改变，在中度和重度妊高征患者中，ET/NO值>4(见附表)。临床上用两者的比值可以判断妊高征及其病情严重程度：当ET/NO<1时，一般不会发生妊高征，而当ET/NO>1时，则有发生妊高征的趋势，在妊高征时，其病情的严重程度亦随ET/NO比值的增大而加重。
引起妊高征患者体内ET增高、NO降低的机理尚不十分清楚。内毒素、缺血缺氧、酸中毒、冷刺激、凝血酶、内皮素转换酶、血管紧张素Ⅱ、氧自由基、心钠素可以调节ET的产生[13]。NO降低与一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase,NOS)产生下降密切相关。Edwards等[14]报道，给孕鼠灌注NOS抑制剂可使NO生成减少，诱发妊高征类似的病理改变。Giles等[15]通过临床对照研究发现，具有异常多普勒脐带血流图的孕妇较正常多普勒血液图孕妇胎盘组织中NOS活性明显降低，提示胎盘血液供应不足与NOS产生下降有一定关系。李力等[16]研究表明，利用NOS抑制剂导致内源性NO合成减少后，能诱发妊高征的典型临床表现。在妊高征的预防和临床治疗过程中，很难控制ET的增高，但如能促进NO的合成和释放，也许能拮抗ET增高所产生的作用。尽管妊高征的确切发病原因及机理尚无定论，但血管内皮损伤，ET与NO平衡失调在其中起着重要作用。有效地促进NO的合成和释放，提高体内NO含量，将给妊高征的预防和治疗带来新的突破。
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参考文献
[1] 沈文洁，杨梦庚，罗亚宁，等.正常妊娠及妊高征患者静脉血及新生儿脐血一氧化氮含量的测定及意义.中华妇产科杂志，1998，33∶197
[2] 乐 杰，主编.妇产科学.第4版.北京∶人民卫生出版社，1996∶115
[3] Mastrogiannis DS,O'Brien WF,Krammer J,et al.Potential role of endothelin-1 in normal and hypertensive pregnancies.Am J Obstet Gynecol,1991,165∶1711
[4] 李志凌，林 虹，麦 芒，等.妊高征患者血中内皮素与β-绒毛膜促性腺激素水平及其相互关系.中华妇产科杂志，1998，33∶661
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[5] Yanagisawa M,Kurihara H,Kimura S,et al.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.Nature,1988,332∶411
[6] 沈文洁，杨梦庚，李东红，等.妊高征患者外周血一氧化氮内皮素含量的变化及其临床意义.中国实用妇科与产科杂志，1998，14∶275
[7] Seligman SP,Bayon JP,Clancy RM,et al.The role of nitric oxide in the pathogenesis of preeclampsia.Am J Obstet Gynecol,1994,171∶944
[8] 周 容，李维敏，曹泽毅，等.妊高征患者血浆和胎盘中一氧化氮浓度的变化.中华妇产科杂志，1999，34∶237
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[9] Moncada S,Palmer RMJ,Higgs EA.Nitric oxide:physiology,pathophysology and pharmacology.Pharmacol Rev,1991,43∶109
[10] 马成斌，庄依亮，许元初，等.抑制一氧化氮合成对孕鼠血管调节因子的影响.中华妇产科杂志，1999，34∶521
[11] 马成斌，庄依亮.妊高征患者血清一氧化氮、超氧化物歧化酶和过氧化脂质的变化.中华围产医学杂志，1999，2∶143
[12] Harbrecht BG.Nitric oxide and prostaglandins interact to prevent hepatic damage during murine endotoxemia.Am J Physiol,1994,266(29)∶G1004
, http://www.100md.com
[13] Schini VB,Hendrickson H,Henblein DM,et al.Thrombin enhances the release of endothelin from cultured procine aortic endothelial cells.Eur J Pharmacol,1989,165∶333
[14] Edwards DL,Arora CP,Bui DT.Long-term nitric oxide blockade in the pregnant rat∶effects on blood pressure and plasma levels of endothelin-1.Am J Obstet Gynecol,1996,175∶484
[15] Giles WO,Callaghan S,Read M,et al.Placental nitric oxide snythase activity and abnormal umbilical artery flow velocity waveforms.Obstet Gynecol,1997,89∶49
16 李 力，陈竹钦，徐有奇.妊高征患者血浆一氧化氮变化的研究.中华妇产科杂志，1996，31∶454
(2000年4月3日收稿), 百拇医药