不同月经周期行乳腺癌根治术对预后影响的机理探讨
作者：孙靖中 戴勇 曾庆东 杨其峰 余之刚
单位：孙靖中 戴勇 曾庆东 杨其峰 余之刚(济南市250012 山东大学齐鲁医院普外科)
关键词：乳腺肿瘤；月经周期；性激素；预后
肿瘤防治杂志000622
【摘要】 目的：探讨月经周期不同阶段手术对预后的影响及机理。方法：对月经周期进行不同分期(分别分为卵泡期和黄体期及围排卵期和围月经期)，并分别测定血清泌乳素、雌二醇和孕酮的浓度，了解其与3，5年生存率的关系。结果：孕酮高者3，5年生存率均高；围排卵期手术者生存率高于围月经期。结论：乳腺癌患者在月经不同时期血液性激素水平呈现不同的变化，对肿瘤的发生发展产生一定的影响，但不起决定性因素。
中图分类号：R737.9 文献标号码：A 文章编号：1009-4571(2000)06-0622-03
, 百拇医药
The Mechanism of Breast Cancer Resection in Various Menstrual Cycle Stages Affecting Prognosis of Patients with Breast Cancer
SUN Jing-zhong，DAI Yong，ZENG Qing-dong，et al.
(Department of Germeral Surgery，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012)
【Abstract】 Objective:To investigate whether survival was correlated to the timing of tumor removal in the menstrual cycle.Methods:Two menstrual cycle staging methods have been used.One is follicular and luteal phase，and the other is perimenstrual and midcycle phase.The plasma concentrations of prolactin，progesterone and estrogen in preoperation have been analyzed and the correlation between these hormones and 3 and 5-year survival rates have also been studied.Results:Neither prolactin nor estrogen has significant correlation to survival rate，however，there is good correlation between progesterone and survival rate.The survival rate in midcycle phase is much higher than that in perimenstrual phase.Conclusions:Although many factors can be involved，the changed plasma hormone levels in menstrual cycle may play a role in the neoplastic process.
, 百拇医药
【Key words】 breast neoplasma；menstrual cycle；sex hormone；prognosis
乳腺癌的发生、发展及预后与卵巢激素的关系非常密切。早在19世纪30年代即有进展期乳腺癌绝经前切除卵巢可使病情缓解的报道，以后又有人发现泌乳素、雌激素、孕激素也与乳腺癌的发生发展有关。但对于绝经前乳腺癌患者不同手术时期血清性激素的变化缺乏系统研究。本研究测定了125例绝经前月经周期正常的乳腺癌患者术前血清泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)的变化，并探讨了其与月经周期不同阶段手术及预后的关系。
1 材料与方法
对我院1992～1998年 180 例绝经前月经周期正常的乳腺癌患者进行了术前性激素的测定，其中获完整随访的有 125 例，作为本文统计分析的基本资料。年龄 23～45 岁，平均40岁。以28 d为1个月经周期，月经周期不同阶段手术时间随机按两种方式分组：A组为卵泡期手术组(月经期后第 1～4 天，共 45 例)和黄体期手术组(月经期后第 15～28 天，共80 例)；B组为围月经期手术组(月经期后第 0～6 天、21～28 天，共 48 例)和围排卵期手术组(月经期后第 7～20 天，共77例)。
, http://www.100md.com
所有病例术前均检测周围静脉血中 PRL、E2、P(酶联免疫法，美国伯乐-450 酶标仪，杭州埃夫朗生化制品有限公司提供)。
统计学处理采用Spearman 等级相关和χ2检验。
2 结果
术前血清 PRL、E2和 P 与手术时间的关系，见表1。从表中可以看出绝经前乳腺癌患者血清 PRL在各期之间差异无显著性(ν=1.16，1.45；P>0.05)。E2 卵泡期、围月经期分别低于黄体期、围排卵期(ν=3.65，P<0.01；ν=7.18，P<0.01)。P 在黄体期和围
表1 术前血清PRL、E2、P与手术时间的关系(125例) 血清检测值
, 百拇医药 A组(n)
B组(n)
卵泡期
黄体期
围排卵期
围月经期
PRL(ng/ml)
0～
7
25
17
15
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40～
4
2
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E2(pg/ml)
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25～
0
5
5
0
排卵期明显高于卵泡期和围月经期(ν=8.32，8.39；P<0.01)。选择黄体期手术者术后3年和5年生存率均高于卵泡期，术后3年生存率差异明显(χ2=5.42>3.84，P<0.05，列联系数C=0.436 0)；而 5 年生存率差异无显著性(χ2=3.75，P>0.05，列联系数C=0.318)；且两者列联系数较低。围排卵期手术者，术后 3、5 年生存率明显高于围月经期(χ2 值分别为9.61，8.78；P<0.01，列联系数 C 分别为0.651 8，0.617 6)，两者列联系数均较高。术后生存率与PRL 差异无显著性(χ2值分别为0.78，2.29，列联系数 C为0.069 6，0.200 7)，与E2差异性不大(2.30，3.80 <3.84；P>0.05，列联系数 C 为0.201 5，0.321 8)，列联系数均较低。血清P浓度高者术后 3，5 年生存率均高(χ2值分别为6.01，8.3；P<0.05，P<0.01，列联系数 C 分别为0.473 5，0.596 1)，见表2。
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3 讨论
影响乳腺癌的发生、发展及预后的因素很多，患者的年龄、肿瘤分期、病理类型、手术方式、手术前后放化疗、ER、RP 的不同，都可影响患者的生存率。近年来，中青年乳腺癌发病率呈上升趋势，但有关月经周期不同阶段是否存在手术安全期的问题却有争论[1～6]。早在 1836 年 Cooper 即发现乳腺癌患者在月经周期的不同阶段病情有规律性的变化，张保宁等[3]又通过了对影响乳腺癌的 10 个特征性因素进行了单因素分析，认为围排卵期手术组预后明显优于围月经期手术组。月经周期对乳腺癌的影响多是通过雌激素和孕激素来实现的，为了准确地反映术前血清性激素在月经周期不同阶段的变化及预后的关系，我们按两种分期方法进行了分组，结果发现月经不同时期血液激素水平呈现不同的变化，但围排卵期和围月经期分组方法在判定预后方面明显优于卵泡期和黄体期分组方法。此结果与张保宁的报道一致，支持绝经前乳腺癌患者存在手术安全期的观点，绝经前乳腺癌患者手术应尽量选择在围排卵期，以改善预后。
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表2 月经周期不同阶段手术和血清激素水平与
预后的关系(125例) 月经周期不同阶段
和血清激素水平
n
生存率3年
P
生存率5年
P
n %
n %
卵泡期
45
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38
84.4
31
68.9
<0.05
>0.05
黄体期
80
76
95.0
67
83.8
围排卵期
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77
75
97.4
67
87.0
<0.01
<0.01
围月经期
48
39
81.3
31
64.6
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E2(pg/ml)
<100
67
64
95.5
57
85.1
>0.05
>0.05
≥100
58
50
86.2
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41
70.1
P (ng/ml)
<5
53
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83.0
35
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≥5
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PRL (ng/ml)
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>0.05
>0.05
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≥20
58
51
87.9
42
72.4
本研究中，我们选择了 3 种性激素的中位数分别作为各自的参考标志点，术前血清 PRL、E2和P分别为20、100和5，以了解标志点上下范围性激素的变化与患者预后的关系。结果显示血清PRL浓度在月经周期不同阶段中差异无显著性，且与预后无明显关系；血清 E2在黄体期和围排卵期均分别高于卵泡期和围月经期，P 均<0.01。虽然对预后作用不大，但其对 5 年生存率还是有影响的(P=0.054)。Nocke[7]认为，高E2和P的共同作用可降低乳腺癌的复发。而血清P浓度的高低直接决定了乳腺癌患者手术的效果，即血清P浓度高，患者预后好，反之亦然。孕激素可释放β-羟类固醇脱氢酶灭活雌激素，并降低激雌素受体的浓度，抑制 E2对瘤细胞的刺激来达到抑制肿瘤生长的作用[4] 。然而血清P浓度并非决定患者预后的唯一因素，因为在黄体期和围排卵期P浓度均明显增高，但围排卵期术后 3、5年生存率均高于黄体期(表2)。围排卵期手术患者，P与E2相互作用，细胞凋亡最大，手术可最大限度的减少种植转移，手术效果最好[4]。而围月经期虽然E2水平较低，但因缺乏对抗性激素的存在[8]故5年生存率不高。它表明今后可通过干预体内P的浓度，如服用甲孕酮等提高体内P水平，来提高乳腺癌患者术后生存率、减少复发率、降低转移率，可提高治疗效果。提示P缺乏是乳腺癌发生的危险因素[7]。对于围月经期的患者，应通过推迟手术时间或先行术前化疗再进行手术治疗来提高患者的生存率。对月经前患者注射黄体酮推迟月经实施手术能否对预后有影响需进一步探讨。
, 百拇医药
总之，我们认为因绝经前月经周期正常的乳腺癌患者在月经不同时期血液激素水平呈现不同的变化，P可拮抗 E2 刺激瘤细胞生长的作用，对肿瘤的发生发展产生一定的影响。围排卵期手术组预后明显优于围月经期手术组，围排卵期及围月经期分组优于黄体期及卵泡期分组，月经不同时期手术对乳腺癌患者预后有影响，但不起决定性因素。影响肿瘤发生发展的因素是多方面的，我们可以通过改变血液激素水平等综合措施来影响患者的预后。
参考文献：
[1] 藤尺顺，清水哲，松川博史，他.闭经前乳癌症例の手术のタィンミンブ[J].乳癌の临床， 1994，9(2)：333-338.
[2] 金丸仁，小反昭夫，下地英机，他.月经周期にぉけゐ手术时期は乳癌の予後に影响すゐか[J].乳癌の临床，1994，9(3)：455-460.
[3] 张保宁，邵永孚，王成锋，等.乳腺癌月经周期中手术时间的选择与预后的关系[J].中华肿瘤杂志，1996，18(3)：203-207.
, 百拇医药
[4] Hrushesky WJ，Bluming AZ,Gruber SA,et al.Menstrual in fluence on surgical cure of breast cancer[J].Lancet,1989,2(8669):949-952.
[5] Badwe RA,Gregory WM,Chandary MA,et al.Timing of surgery during menstrual cycle and survival of premenopausal women with operable breast cancer[J].Lancer,1991,337(8752):1261-1264.
[6] Donegan WL,Shan D.Prognosis of patients with breast cancer related to the timing of operation[J].Arch Surg,1993,128(3):309-313.
, 百拇医药
[7] Nocke W.Steigert die substitution mit ostrogenen und gestagenen das risiko für mammakarzinome[J]?Gynākologe,1996,29:253-257.
[8] Jatoi I.Timing of surgery for primary breast cancer with regard to the menstrual phase and prognosis[J].Breast Cancer Res Treat,1998,52(1～3)：217-225.
收稿日期：2000-11-23 修回日期：2000-12-07, 百拇医药
单位：孙靖中 戴勇 曾庆东 杨其峰 余之刚(济南市250012 山东大学齐鲁医院普外科)
关键词：乳腺肿瘤；月经周期；性激素；预后
肿瘤防治杂志000622
【摘要】 目的：探讨月经周期不同阶段手术对预后的影响及机理。方法：对月经周期进行不同分期(分别分为卵泡期和黄体期及围排卵期和围月经期)，并分别测定血清泌乳素、雌二醇和孕酮的浓度，了解其与3，5年生存率的关系。结果：孕酮高者3，5年生存率均高；围排卵期手术者生存率高于围月经期。结论：乳腺癌患者在月经不同时期血液性激素水平呈现不同的变化，对肿瘤的发生发展产生一定的影响，但不起决定性因素。
中图分类号：R737.9 文献标号码：A 文章编号：1009-4571(2000)06-0622-03
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The Mechanism of Breast Cancer Resection in Various Menstrual Cycle Stages Affecting Prognosis of Patients with Breast Cancer
SUN Jing-zhong，DAI Yong，ZENG Qing-dong，et al.
(Department of Germeral Surgery，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012)
【Abstract】 Objective:To investigate whether survival was correlated to the timing of tumor removal in the menstrual cycle.Methods:Two menstrual cycle staging methods have been used.One is follicular and luteal phase，and the other is perimenstrual and midcycle phase.The plasma concentrations of prolactin，progesterone and estrogen in preoperation have been analyzed and the correlation between these hormones and 3 and 5-year survival rates have also been studied.Results:Neither prolactin nor estrogen has significant correlation to survival rate，however，there is good correlation between progesterone and survival rate.The survival rate in midcycle phase is much higher than that in perimenstrual phase.Conclusions:Although many factors can be involved，the changed plasma hormone levels in menstrual cycle may play a role in the neoplastic process.
, 百拇医药
【Key words】 breast neoplasma；menstrual cycle；sex hormone；prognosis
乳腺癌的发生、发展及预后与卵巢激素的关系非常密切。早在19世纪30年代即有进展期乳腺癌绝经前切除卵巢可使病情缓解的报道，以后又有人发现泌乳素、雌激素、孕激素也与乳腺癌的发生发展有关。但对于绝经前乳腺癌患者不同手术时期血清性激素的变化缺乏系统研究。本研究测定了125例绝经前月经周期正常的乳腺癌患者术前血清泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)的变化，并探讨了其与月经周期不同阶段手术及预后的关系。
1 材料与方法
对我院1992～1998年 180 例绝经前月经周期正常的乳腺癌患者进行了术前性激素的测定，其中获完整随访的有 125 例，作为本文统计分析的基本资料。年龄 23～45 岁，平均40岁。以28 d为1个月经周期，月经周期不同阶段手术时间随机按两种方式分组：A组为卵泡期手术组(月经期后第 1～4 天，共 45 例)和黄体期手术组(月经期后第 15～28 天，共80 例)；B组为围月经期手术组(月经期后第 0～6 天、21～28 天，共 48 例)和围排卵期手术组(月经期后第 7～20 天，共77例)。
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所有病例术前均检测周围静脉血中 PRL、E2、P(酶联免疫法，美国伯乐-450 酶标仪，杭州埃夫朗生化制品有限公司提供)。
统计学处理采用Spearman 等级相关和χ2检验。
2 结果
术前血清 PRL、E2和 P 与手术时间的关系，见表1。从表中可以看出绝经前乳腺癌患者血清 PRL在各期之间差异无显著性(ν=1.16，1.45；P>0.05)。E2 卵泡期、围月经期分别低于黄体期、围排卵期(ν=3.65，P<0.01；ν=7.18，P<0.01)。P 在黄体期和围
表1 术前血清PRL、E2、P与手术时间的关系(125例) 血清检测值
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B组(n)
卵泡期
黄体期
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PRL(ng/ml)
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排卵期明显高于卵泡期和围月经期(ν=8.32，8.39；P<0.01)。选择黄体期手术者术后3年和5年生存率均高于卵泡期，术后3年生存率差异明显(χ2=5.42>3.84，P<0.05，列联系数C=0.436 0)；而 5 年生存率差异无显著性(χ2=3.75，P>0.05，列联系数C=0.318)；且两者列联系数较低。围排卵期手术者，术后 3、5 年生存率明显高于围月经期(χ2 值分别为9.61，8.78；P<0.01，列联系数 C 分别为0.651 8，0.617 6)，两者列联系数均较高。术后生存率与PRL 差异无显著性(χ2值分别为0.78，2.29，列联系数 C为0.069 6，0.200 7)，与E2差异性不大(2.30，3.80 <3.84；P>0.05，列联系数 C 为0.201 5，0.321 8)，列联系数均较低。血清P浓度高者术后 3，5 年生存率均高(χ2值分别为6.01，8.3；P<0.05，P<0.01，列联系数 C 分别为0.473 5，0.596 1)，见表2。
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3 讨论
影响乳腺癌的发生、发展及预后的因素很多，患者的年龄、肿瘤分期、病理类型、手术方式、手术前后放化疗、ER、RP 的不同，都可影响患者的生存率。近年来，中青年乳腺癌发病率呈上升趋势，但有关月经周期不同阶段是否存在手术安全期的问题却有争论[1～6]。早在 1836 年 Cooper 即发现乳腺癌患者在月经周期的不同阶段病情有规律性的变化，张保宁等[3]又通过了对影响乳腺癌的 10 个特征性因素进行了单因素分析，认为围排卵期手术组预后明显优于围月经期手术组。月经周期对乳腺癌的影响多是通过雌激素和孕激素来实现的，为了准确地反映术前血清性激素在月经周期不同阶段的变化及预后的关系，我们按两种分期方法进行了分组，结果发现月经不同时期血液激素水平呈现不同的变化，但围排卵期和围月经期分组方法在判定预后方面明显优于卵泡期和黄体期分组方法。此结果与张保宁的报道一致，支持绝经前乳腺癌患者存在手术安全期的观点，绝经前乳腺癌患者手术应尽量选择在围排卵期，以改善预后。
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表2 月经周期不同阶段手术和血清激素水平与
预后的关系(125例) 月经周期不同阶段
和血清激素水平
n
生存率3年
P
生存率5年
P
n %
n %
卵泡期
45
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38
84.4
31
68.9
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黄体期
80
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围排卵期
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77
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围月经期
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E2(pg/ml)
<100
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P (ng/ml)
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70
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PRL (ng/ml)
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>0.05
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≥20
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72.4
本研究中，我们选择了 3 种性激素的中位数分别作为各自的参考标志点，术前血清 PRL、E2和P分别为20、100和5，以了解标志点上下范围性激素的变化与患者预后的关系。结果显示血清PRL浓度在月经周期不同阶段中差异无显著性，且与预后无明显关系；血清 E2在黄体期和围排卵期均分别高于卵泡期和围月经期，P 均<0.01。虽然对预后作用不大，但其对 5 年生存率还是有影响的(P=0.054)。Nocke[7]认为，高E2和P的共同作用可降低乳腺癌的复发。而血清P浓度的高低直接决定了乳腺癌患者手术的效果，即血清P浓度高，患者预后好，反之亦然。孕激素可释放β-羟类固醇脱氢酶灭活雌激素，并降低激雌素受体的浓度，抑制 E2对瘤细胞的刺激来达到抑制肿瘤生长的作用[4] 。然而血清P浓度并非决定患者预后的唯一因素，因为在黄体期和围排卵期P浓度均明显增高，但围排卵期术后 3、5年生存率均高于黄体期(表2)。围排卵期手术患者，P与E2相互作用，细胞凋亡最大，手术可最大限度的减少种植转移，手术效果最好[4]。而围月经期虽然E2水平较低，但因缺乏对抗性激素的存在[8]故5年生存率不高。它表明今后可通过干预体内P的浓度，如服用甲孕酮等提高体内P水平，来提高乳腺癌患者术后生存率、减少复发率、降低转移率，可提高治疗效果。提示P缺乏是乳腺癌发生的危险因素[7]。对于围月经期的患者，应通过推迟手术时间或先行术前化疗再进行手术治疗来提高患者的生存率。对月经前患者注射黄体酮推迟月经实施手术能否对预后有影响需进一步探讨。
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总之，我们认为因绝经前月经周期正常的乳腺癌患者在月经不同时期血液激素水平呈现不同的变化，P可拮抗 E2 刺激瘤细胞生长的作用，对肿瘤的发生发展产生一定的影响。围排卵期手术组预后明显优于围月经期手术组，围排卵期及围月经期分组优于黄体期及卵泡期分组，月经不同时期手术对乳腺癌患者预后有影响，但不起决定性因素。影响肿瘤发生发展的因素是多方面的，我们可以通过改变血液激素水平等综合措施来影响患者的预后。
参考文献：
[1] 藤尺顺，清水哲，松川博史，他.闭经前乳癌症例の手术のタィンミンブ[J].乳癌の临床， 1994，9(2)：333-338.
[2] 金丸仁，小反昭夫，下地英机，他.月经周期にぉけゐ手术时期は乳癌の予後に影响すゐか[J].乳癌の临床，1994，9(3)：455-460.
[3] 张保宁，邵永孚，王成锋，等.乳腺癌月经周期中手术时间的选择与预后的关系[J].中华肿瘤杂志，1996，18(3)：203-207.
, 百拇医药
[4] Hrushesky WJ，Bluming AZ,Gruber SA,et al.Menstrual in fluence on surgical cure of breast cancer[J].Lancet,1989,2(8669):949-952.
[5] Badwe RA,Gregory WM,Chandary MA,et al.Timing of surgery during menstrual cycle and survival of premenopausal women with operable breast cancer[J].Lancer,1991,337(8752):1261-1264.
[6] Donegan WL,Shan D.Prognosis of patients with breast cancer related to the timing of operation[J].Arch Surg,1993,128(3):309-313.
, 百拇医药
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收稿日期：2000-11-23 修回日期：2000-12-07, 百拇医药