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编号:10504309
皮下埋植式动脉灌注顺铂及咖啡因治疗骨盆恶性肿瘤的近期报告
http://www.100md.com 《中国肿瘤临床》 2000年第3期
     李鼎锋 吴波以 戴景蕊

    摘 要 目的:探讨动脉灌注基因毒性抗癌剂顺铂及促凋亡剂咖啡因对骨盆恶性肿瘤治疗的效果。方法:22例患者,应用顺铂100~120mg/m2,咖啡因1~1.5g/m2/24h×3,经皮下埋植式给药装置行动脉导向性灌注3~5次,然后按1981年WHO观察指标进行疗效评价。结果:骨痛完全缓解者13例(60%),部分缓解者6例(27%),轻度缓解者3例(13%),止痛总有效率87%。骨病变完全缓解1例(5%),部分缓解15例(68%),无效6例(27%),总有效率73%。结论:本疗法对原、继发性骨盆恶性肿瘤止痛疗效确切,骨病变疗效满意,对传统化疗不敏感的骨盆恶性肿瘤(如软骨肉瘤、滑膜肉瘤)亦有较好疗效。

    关键词:埋植式给药传递系统 动脉内化疗 顺铂 咖啡因 骨与软组织肉瘤

    近10年来,骨肉瘤患者5年生存率从5%~20%提高到目前的70%~80%,归功于有效的术前、术后化疗[1]。但是由于恶性肿瘤细胞抗药性的存在,仍使许多患者难逃厄运。提高肿瘤局部化疗药物的浓度,启动肿瘤细胞凋亡的通路以增强化疗药物的作用,是解决抗药性的有效手段[2,3]。据此,我们通过皮下埋植式动脉化疗装置灌注顺铂和咖啡因治疗骨盆恶性肿瘤,取得了较为满意的近期临床效果,现报告如下。
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    1 材料与方法

    1.1 材料

    1995年4月至1997年11月,22例中男14例,女8例;平均年龄44岁(15~67岁)。全部病例均经临床、影像学及病理学诊断为恶性肿瘤,其中原发性肿瘤与转移性肿瘤各占一半。最长随访时间19个月,平均8个月(附表)。

    附表 22例骨盆恶性肿瘤组织学类型与生长部位

    组织学类型

    髂骨

    髋臼区

    耻坐骨

    骶部

    总计
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    原发性

    小圆细胞肉瘤

    1

    -

    1

    -

    2

    软骨肉瘤

    3

    -

    -

    -

    3

    滑膜肉瘤
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    -

    1

    -

    1

    2

    恶性纤维组织细胞瘤

    1

    -

    -

    -

    1

    骨髓瘤

    -

    -
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    -

    1

    1

    非霍奇金淋巴瘤

    2

    -

    -

    -

    2

    转移性

    甲状腺癌

    2

    -

    -
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    -

    2

    肺癌

    -

    1

    -

    -

    1

    不明来源*

    2

    1

    4

    1

    8
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    总 计

    11

    3

    5

    3

    22

    * 病理是在埋泵后手术时取得1.2 方法

    1.2.1 埋置化疗装置、活检 经临床及影像学诊断之后,尽快做好术前准备。动脉插管采用国产皮下埋植式动脉化疗装置(四川康科公司生产)。选用患侧或健侧股动脉处做小切口,逆行插管至患侧髂总动脉或腹主动脉远端(如骶部肿瘤),输药注射壶埋植于切口附近皮下。在皮下埋植式化疗装置埋入之后即于肿瘤表面做另一切口,进行切开活检或针吸活检。然后从注射壶注入长春新碱(VCR) 2mg,并注入肝素、生理盐水使化疗导管腔抗凝化。
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    1.2.2 化疗方案 术后当天经皮下埋植式注射壶加压注入顺铂100~120mg/m2/250ml生理盐水,60分钟滴完,然后用咖啡因1~1.5g/m2/500~1000ml生理盐水,仍经皮下埋植式给药装置动脉给药维持24小时,连用3天。同时通过静脉水化以减轻顺铂毒性,定期监测血象及血生化。按此方案间隔10天左右,再行第2次化疗,如此反复至疼痛减轻,肿块缩小,功能改善为止。最多可连续坚持6~7次化疗,根据患者体质和血象或症状改善情况,适当加用(在滴注咖啡因前)阿霉素20~50mg,以增强顺铂疗效。

    1.2.3 观察指标及评价[4] 骨痛程度 0级:无痛;Ⅰ级(轻度):轻微疼痛,可以忍受;Ⅱ级(中度):明显疼痛,影响生活与睡眠,需用镇痛药;Ⅲ级(重度):剧烈疼痛,难以忍受,严重干扰生活与睡眠,可伴有植物神经功能紊乱表现和(或)被动体位,需用强效镇痛药。止痛疗效 1)完全缓解(CR):治疗后完全无痛;2)部分缓解(PR):疼痛较给药前明显减轻,睡眠基本上不受干扰,能正常生活;3)轻度缓解(MR):疼痛较给药前减轻,但仍感明显疼痛,睡眠受干扰;4)无效(NC):疼痛与治疗前比较无变化或加重。总有效率(RR)为CR+PR率。骨病变疗效 1)完全缓解(CR):影像学检查结果病灶完全消失,至少4周;2)部分缓解(PR):溶骨性病灶的体积部分缩减,或溶骨性病灶的再钙化,或肿瘤病灶的密度减少,至少4周;3)稳定或无变化(NC):骨病灶无改变;4)恶化(PD):病灶增大,或出现新病灶。患者机能状况 化疗期间副反应程度及化疗后下肢功能恢复情况(参见2.3)。
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    2 结果

    2.1 止痛效果

    本组患者经1次化疗有19例不用服止痛药,夜间可入睡。给药第2天出现明显止痛效果,最短可维持3~4周,止痛持续时间与就诊时间、肿块大小、恶性程度、化疗次数有关。全组22例,重度骨痛(Ⅲ级)与中度骨痛(Ⅱ级)各占一半。骨痛CR13例(60%),PR6例(27%),MR3例(13%),RR为87%。

    2.2 骨病变情况

    经过3~5次化疗后全组22例影像学改变情况为:骨病变CR 1例(5%),PR 15例(68%),化疗前后CT表现见图1~4,NC 6例(27%),RR为73%。t19001.gif (7108 bytes)
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    图1-A 右髂骨非霍奇金淋巴瘤治疗前CT表现t19002.gif (5304 bytes)

    图1-B 5次化疗后CT示软组织肿物消失,髂骨修复t19003.gif (4021 bytes)

    图2-A 右髂骨小圆细胞肉瘤治疗前CT表现t19004.gif (4676 bytes)

    图2-B 5次化疗后CT示瘤组织缩小,出现骨修复t19005.gif (5507 bytes)
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    图3-A 左髂骨低分化肉瘤治疗前CT表现t19006.gif (4539 bytes)

    图3-B 3次化疗后CT示肿物明显缩小t19101.gif (5070 bytes)

    图4-A 左髋臼周围,坐骨小圆细胞肉瘤,治疗前CT表现t19102.gif (3655 bytes)

    图4-B 3次化疗后CT示肿物缩小,膀胱受压改善,骨修复出现

    2.3 患者机能状况
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    本组除1例转移癌患者原有恶病质外,经连续3次化疗后均未出现因白细胞低于正常而影响继续化疗者。其中1例除耻骨溶骨性破坏,尚有多个胸腰椎、肝肾转移灶,化疗前肝肾功能已有轻度损害,经两次化疗后多次复查肝肾功能均恢复正常。本组疗前因疼痛卧床者18例,经2~3次化疗后疼痛缓解局部肿瘤明显消退,绝大多数患者可下床行走或扶拐行走。化疗期间消化道反应多不严重,经一般处理即可缓解。

    3 讨论

    细胞分子生物学研究表明肿瘤细胞抗药性,一方面是通过mdrl基因编码的P-120蛋白将深入到细胞内的化疗药物主动转运至细胞外,从而降低了细胞内药物的有效浓度,使肿瘤细胞逃逸了化疗药物的细胞毒作用[5]。另一方面肿瘤细胞遭受化疗药打击后,损伤的DNA有顽强的修复机能,亦使化疗药的作用大为削减[2]

    本研究采用皮下埋植式动脉插管给予化疗药,合并应用咖啡因,在这种模式下,1)肿瘤局部药物浓度显著提高,大剂量化疗时则形成局部超高浓度,高浓度的化疗药物可通过物理扩散作用直接进入肿瘤细胞内达到有效浓度[6、7]。2)虽然按全身大剂量化疗药行局部动脉灌注,但毒副作用却比全身化疗要低得多,因而最短可间隔10天左右重复化疗,有利于增强对肿瘤的杀灭力度。3)高浓度的化疗药可做为药物分子原形(未经肝脏灭活),直接对肿瘤发挥细胞毒作用。4)顺铂、阿霉素为基因素性抗癌剂,能使肿瘤细胞增殖周期阻断在G2/M转换点上,该点设有细胞周期控制点(checkpoint),负责监督细胞修复损伤的DNA以维持细胞活性,一旦修复完毕细胞继续进入增殖周期。咖啡因恰能破坏控制点对细胞周期的反馈调控,从而抑制DNA修复,使肿瘤细胞带着损伤的DNA提前进入增殖周期,结果导致肿瘤细胞凋亡[8、9]。体外实验表明,咖啡因可使顺铂作用增强10~300倍[6]。根据上述理论,我们试图探讨对抗抗药性、提高恶性肿瘤疗效的新途径。
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    骨痛是恶性骨肿瘤最常见的症状,提示肿瘤细胞增生活跃,由骨内压增高而产生。本组22例,接受本方案化疗药均有中至重度骨痛,经1次化疗能达到满意的止痛效果,说明动脉插管导向性给药所形成的局部高浓度化疗药可迅速抑制杀灭肿瘤细胞。软骨肉瘤、滑膜肉瘤通常被认为对化疗药物不敏感,但经本化疗后不仅骨痛症状得到控制,而且瘤体明显缩小。我们认为,采用动脉联合灌注基因毒性抗癌剂和促凋亡剂确有独到的疗效。通过动脉导向性化疗,由于毒副作用较传统静脉给药要小的多,在1个月内患者可重复3次化疗,这对本文所取得的治疗结果无疑是有益的。作者曾对四肢骨及软组织肉瘤采用此方法治疗已取得较好疗效[10]。但需要指出,对于骨盆恶性肿瘤来说,1~2次化疗是不够的。我们的经验是,肿瘤切除前先经动脉导向性化疗数次,直至局部肿块缩小变软,皮温减低,此时肿瘤与正常组织边界清晰,手术容易分离,出血少而安全。术后仍应做辅助性化疗,能坚持长期间断化疗者其疗效多能巩固。本文采用皮下埋植式给药装置,永久性局部灌注化疗通道即被建立,可根据病情需要随时给药,便于实施长期反复介入化疗。
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    本组最长随访时间为18个月者系骨髓瘤患者,经本化疗后止痛效果十分满意,行走功能良好,至今健在。全组远期疗效有待进一步观察。

    作者单位:李鼎锋(中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤医院骨瘤科 北京市 100021)

    吴波以(广州医学院第二附属医院骨科)

    戴景蕊(中国医学科学院,中国协和医科大学肿瘤医院诊断科)

    参考文献:

    1,栗怀广,马忠泰,李忠芬,等.骨肉瘤大剂量甲氨喋呤化疗血清药物浓度监测.中华骨科杂志,1996;16(5):305

    2,Yao SL,Akhtar AJ,Mchenna KA,et al.Selective radiosensitiza-tion of p53-deficient cells by caffeine-mediated activation of p34 cd 12 kinase,Nat Med,1996;2:1140
, http://www.100md.com
    3,高忠显,许树旭,主编.现代肿瘤诊断治疗学.北京:科学技术文献出版社,1999:57

    4,汪 楣,谷铣之.WHO癌治疗结果报告的标准.中华肿瘤杂志,1982;4(4):300

    5,应 明.骨肉瘤的多药抗药性及其逆转.中华骨科杂志,1997;17(7)461

    6,土屋弘行,富田胜郎,竹安秀俊,他.骨肉に对すゐ化学疗法の进步と缩小手术.日整会志,1993;67(2×3):S216

    7,叶 华,贾雨辰,田建明,等.恶性骨肿瘤的介入治疗(附20例报告).中华放射学杂志,1994;28:230

    8,张焕相,钟瑾惠,王永潮.着丝粒蛋白B在基因组未复制的有丝分裂期细胞中的表达.解剖学报,1995;26(4):387

    9,Tsai CM,Perng RP,Chen MH,et al.Great enhancement of che-mosensitivity by caffeine in higho P185 nen expressing human non-small cell lung cancer lines.Proc Annu Meet Am Assco Cancer Res,1994;35:A2114

    10,李鼎锋,吕 宁.皮下埋植式动脉化疗合并应用咖啡因治疗骨与软组织肉瘤.中国肿瘤临床,1996;23(增刊):21, http://www.100md.com