国产rhG-CSF防治IMxOP方案所致白细胞减少症的临床观察
作者：叶娴 李汉冲
单位：苏州市第四人民医院血液科，苏州，215001
关键词：粒细胞集落刺激因子；非何杰金淋巴瘤；白细胞减少症
苏州医学院学报000721 摘要 随机分组对照观察国产基因重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)对使用IMxOP方案的16例NHL化疗后白细胞和中性粒细胞减少的防治作用。结果发现，国产rhG-CSF能减轻化疗后白细胞和中性粒细胞降低的程度，缩短其下降和恢复时间，减少感染的发生，且无明显毒副作用。
中图法分类号 R733.105
基因重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)具有刺激粒细胞集落形成单位向中性粒细胞分化成熟，增加中性粒细胞的数量，促进其向外周血释放的作用。我们应用国产rhG-CSF(金磊赛强)防治以IMxOP方案治疗的非何杰金淋巴瘤(NHL)患者在化疗后出现的白细胞和中性粒细胞减少，观察疗效和毒副作用，现报告如下。
, 百拇医药
1 临床资料
1.1 病例 选择符合文献[1]诊断标准的NHL32例，随机分成治疗组和对照组各16例。其中男21例，女11例。年龄16～75岁，中位年龄44.5岁。KPS评分一般状况均>80分，无心、肝和肾功能障碍。化疗前两组白细胞计数均>4.0×109/L，中性粒细胞计数>2.0×109/L。治疗过程中严禁输血及使用其它治疗白细胞或中性粒细胞减少的药物。
1.2 治疗方法
1.2.1 化疗方案 IMxOP方案：异环磷酰胺(IFO)1.5g/m2，第1、8天静滴。米托蒽醌(MTX)12mg/m2，第1、8天静滴。长春新碱(VCR)1.4mg/m2，第1、8天静注。泼尼松(PDN)60mg/d，第1～7天口服。21天为1个周期。
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1.2.2 金磊赛强使用方法 治疗组于化疗药物给药结束后24h起即予金磊赛强150μg/d，皮下注射，直至外周血中中性粒细胞降至最低点后连续2次计数都>5.0×109/L后停药。
1.3 检查项目 疗程中隔日检查1次外周血白细胞计数和中性粒细胞绝对值，治疗后检查心电图以及肝、肾功能，观察金磊赛强的毒副作用。
1.4 结果
1.4.1 白细胞、中性粒细胞下降程度 治疗组白细胞和中性粒细胞最低值显著高于对照组(见附表)。
附表 金磊赛强对IMxOP方案化疗后白细胞和中性粒细胞变化的影响(
±s) 组别
n
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平均白细胞
最低值
(×109/L)
平均中性粒
细胞最低值
(×109/L)
白细胞
<4×109/L
持续天数
中性粒细胞
<2×109/L
, 百拇医药 持续天数
白细胞恢
复到>4×109/L
所需天数
中性粒细胞恢
复到>2×109/L
所需天数
治疗组
16
3.11±1.05
2.12±0.91
2.75±1.61
, http://www.100md.com
2.06±2.50
9.75±3.99
7.69±6.57
对照组
16
1.96±0.81
1.38±0.63
9.18±4.43
9.44±4.66
17.13±4.40
16.44±7.02
t
, 百拇医药
3.4704
3.4643
5.4552
5.5863
4.9723
3.6340
P
<0.005
<0.005
<0.001
<0.001
<0.001
<0.005
, 百拇医药
1.4.2 白细胞和中性粒细胞减少的持续时间和恢复时间 从附表中可知，对照组均显著长于治疗组。
1.4.3 两组中性粒细胞减少和粒细胞缺乏发生率 治疗组中性粒细胞减少<2.0×109/L有7例(43.75%)，而对照组有14例(87.5%)，两组相比有显著性差异(P<0.05)。中性粒细胞<0.5×109/L发生粒缺的治疗组有1例(6.26%)，而对照组有9例(56.25%)，两组差异显著(P<0.01)。
1.4.4 感染发生率 以体温>38.5℃，持续24h以上为继发感染。治疗组发生率为12.5%(2/16)，1例体温39℃，持续5天；1例除发热外，还有咳嗽、肺部湿性罗音。分别予抗生素治疗8天和17天后体温降至正常，症状消失。其中1例延迟化疗。对照组发生率为56.25%(9/16)，体温均>38.5℃，持续9～23天，延迟下一疗程化疗的有7例。
, 百拇医药
1.4.5 金磊赛强用药天数和剂量 16例患者使用金磊赛强7～19天，平均15.3天。平均用药剂量为2295μg。
1.4.6 毒副作用 治疗组中轻度发热2例，体温均<38℃，口服一般解热镇痛药后即可降至正常。4例出现乏力、肌肉酸痛，1例有恶心，注射胃复安后好转。所有患者均无心、肝、肾功能损害。
2 讨论
骨髓抑制是肿瘤化疗后最常见的剂量限制性毒性反应，一般以白细胞及中性粒细胞减少为主，可直接影响化疗的用药剂量及治疗计划的完成而降低疗效。近年来rhG-CSF得到广泛的应用，使骨髓抑制所致的继发感染和化疗延缓得到了很大的改善，为高剂量化疗提供了可能[2]。
我们以IMxOP方案治疗32例NHL，与常用的CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)方案相比较，该方案具有更强烈的骨髓抑制作用。在CHOP方案中，环磷酰胺常规剂量为650～750mg/m2，而本方案中，IFO用量达1500mg/m2，剂量较前者明显增大。同时，Posner等指出，在使用等毒性剂量的米托蒽醌(12mg/m2)和阿霉素(75mg/m2)时，无论在白细胞平均谷值出现时间和骨髓抑制恢复时间等方面，两者无差别。但由于阿霉素的心脏毒性作用及与其他毒性交迭的抗肿瘤药联合应用时毒性会有明显的增加，因此国内用量一般都降为30～40mg/m2，这种剂量限制往往导致疗效下降。在我们所用的IMxOP方案中，Mx的用量为推荐剂量12mg/m2，显然骨髓抑制作用较CHOP中的阿霉素为强，但这样有利于提高患者的缓解率。
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尽管我们使用了骨髓抑制较强的化疗方案，但治疗组使用金磊赛强后明显减轻了这一毒副作用。本组结果表明，对照组白细胞和中性粒细胞降低的最低值明显低于治疗组(P<0.005)。持续时间和恢复时间较治疗组为长(P<0.001)。粒缺发生率两组有显著性差异(P<0.01)。由于白细胞降低继发感染而延误治疗的，治疗组中仅1例，对照组有7例。因此说明金磊赛强可减少白细胞和中性粒细胞下降的程度，缩短其下降时间，降低化疗所致的骨髓抑制毒性，保证患者能如期进行下一步的化疗，同时大大减低了继发感染的发生。
文献报道，rhG-CSF的毒副作用往往与剂量和给药途径有关，静脉使用效果较差，加大剂量时，毒副作用随之增加，因此一般是3～5μg/kg.d皮下注射[3]。我们采用这种推荐剂量和用法，故16例患者副反应轻微，未见肝、肾功能改变和血压降低，即使有轻度发热和流感样症状，患者也能耐受。另外，与进口rhG-CSF相比，金磊赛强价格便宜，更适于国内使用。
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参考文献
1，张之南，主编.血液病诊断及疗效标准.天津∶科学技术出版社，1990∶295
2，姜方奇，管中震，何友谦，等.格拉诺赛特(基因重组粒细胞集落刺激因子)临床验证报告.癌症，1994，13(6)∶514
3，Liescher GJ,Cebon J,Morstyn G,Characterization of the clinical effects after the first dose of baycterially synthesized recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.Blood.1989,74∶2634
收稿：1999-10-28, 百拇医药
单位：苏州市第四人民医院血液科，苏州，215001
关键词：粒细胞集落刺激因子；非何杰金淋巴瘤；白细胞减少症
苏州医学院学报000721 摘要 随机分组对照观察国产基因重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)对使用IMxOP方案的16例NHL化疗后白细胞和中性粒细胞减少的防治作用。结果发现，国产rhG-CSF能减轻化疗后白细胞和中性粒细胞降低的程度，缩短其下降和恢复时间，减少感染的发生，且无明显毒副作用。
中图法分类号 R733.105
基因重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)具有刺激粒细胞集落形成单位向中性粒细胞分化成熟，增加中性粒细胞的数量，促进其向外周血释放的作用。我们应用国产rhG-CSF(金磊赛强)防治以IMxOP方案治疗的非何杰金淋巴瘤(NHL)患者在化疗后出现的白细胞和中性粒细胞减少，观察疗效和毒副作用，现报告如下。
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1 临床资料
1.1 病例 选择符合文献[1]诊断标准的NHL32例，随机分成治疗组和对照组各16例。其中男21例，女11例。年龄16～75岁，中位年龄44.5岁。KPS评分一般状况均>80分，无心、肝和肾功能障碍。化疗前两组白细胞计数均>4.0×109/L，中性粒细胞计数>2.0×109/L。治疗过程中严禁输血及使用其它治疗白细胞或中性粒细胞减少的药物。
1.2 治疗方法
1.2.1 化疗方案 IMxOP方案：异环磷酰胺(IFO)1.5g/m2，第1、8天静滴。米托蒽醌(MTX)12mg/m2，第1、8天静滴。长春新碱(VCR)1.4mg/m2，第1、8天静注。泼尼松(PDN)60mg/d，第1～7天口服。21天为1个周期。
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1.2.2 金磊赛强使用方法 治疗组于化疗药物给药结束后24h起即予金磊赛强150μg/d，皮下注射，直至外周血中中性粒细胞降至最低点后连续2次计数都>5.0×109/L后停药。
1.3 检查项目 疗程中隔日检查1次外周血白细胞计数和中性粒细胞绝对值，治疗后检查心电图以及肝、肾功能，观察金磊赛强的毒副作用。
1.4 结果
1.4.1 白细胞、中性粒细胞下降程度 治疗组白细胞和中性粒细胞最低值显著高于对照组(见附表)。
附表 金磊赛强对IMxOP方案化疗后白细胞和中性粒细胞变化的影响(
±s) 组别n
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平均白细胞
最低值
(×109/L)
平均中性粒
细胞最低值
(×109/L)
白细胞
<4×109/L
持续天数
中性粒细胞
<2×109/L
, 百拇医药 持续天数
白细胞恢
复到>4×109/L
所需天数
中性粒细胞恢
复到>2×109/L
所需天数
治疗组
16
3.11±1.05
2.12±0.91
2.75±1.61
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2.06±2.50
9.75±3.99
7.69±6.57
对照组
16
1.96±0.81
1.38±0.63
9.18±4.43
9.44±4.66
17.13±4.40
16.44±7.02
t
, 百拇医药
3.4704
3.4643
5.4552
5.5863
4.9723
3.6340
P
<0.005
<0.005
<0.001
<0.001
<0.001
<0.005
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1.4.2 白细胞和中性粒细胞减少的持续时间和恢复时间 从附表中可知，对照组均显著长于治疗组。
1.4.3 两组中性粒细胞减少和粒细胞缺乏发生率 治疗组中性粒细胞减少<2.0×109/L有7例(43.75%)，而对照组有14例(87.5%)，两组相比有显著性差异(P<0.05)。中性粒细胞<0.5×109/L发生粒缺的治疗组有1例(6.26%)，而对照组有9例(56.25%)，两组差异显著(P<0.01)。
1.4.4 感染发生率 以体温>38.5℃，持续24h以上为继发感染。治疗组发生率为12.5%(2/16)，1例体温39℃，持续5天；1例除发热外，还有咳嗽、肺部湿性罗音。分别予抗生素治疗8天和17天后体温降至正常，症状消失。其中1例延迟化疗。对照组发生率为56.25%(9/16)，体温均>38.5℃，持续9～23天，延迟下一疗程化疗的有7例。
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1.4.5 金磊赛强用药天数和剂量 16例患者使用金磊赛强7～19天，平均15.3天。平均用药剂量为2295μg。
1.4.6 毒副作用 治疗组中轻度发热2例，体温均<38℃，口服一般解热镇痛药后即可降至正常。4例出现乏力、肌肉酸痛，1例有恶心，注射胃复安后好转。所有患者均无心、肝、肾功能损害。
2 讨论
骨髓抑制是肿瘤化疗后最常见的剂量限制性毒性反应，一般以白细胞及中性粒细胞减少为主，可直接影响化疗的用药剂量及治疗计划的完成而降低疗效。近年来rhG-CSF得到广泛的应用，使骨髓抑制所致的继发感染和化疗延缓得到了很大的改善，为高剂量化疗提供了可能[2]。
我们以IMxOP方案治疗32例NHL，与常用的CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)方案相比较，该方案具有更强烈的骨髓抑制作用。在CHOP方案中，环磷酰胺常规剂量为650～750mg/m2，而本方案中，IFO用量达1500mg/m2，剂量较前者明显增大。同时，Posner等指出，在使用等毒性剂量的米托蒽醌(12mg/m2)和阿霉素(75mg/m2)时，无论在白细胞平均谷值出现时间和骨髓抑制恢复时间等方面，两者无差别。但由于阿霉素的心脏毒性作用及与其他毒性交迭的抗肿瘤药联合应用时毒性会有明显的增加，因此国内用量一般都降为30～40mg/m2，这种剂量限制往往导致疗效下降。在我们所用的IMxOP方案中，Mx的用量为推荐剂量12mg/m2，显然骨髓抑制作用较CHOP中的阿霉素为强，但这样有利于提高患者的缓解率。
, http://www.100md.com
尽管我们使用了骨髓抑制较强的化疗方案，但治疗组使用金磊赛强后明显减轻了这一毒副作用。本组结果表明，对照组白细胞和中性粒细胞降低的最低值明显低于治疗组(P<0.005)。持续时间和恢复时间较治疗组为长(P<0.001)。粒缺发生率两组有显著性差异(P<0.01)。由于白细胞降低继发感染而延误治疗的，治疗组中仅1例，对照组有7例。因此说明金磊赛强可减少白细胞和中性粒细胞下降的程度，缩短其下降时间，降低化疗所致的骨髓抑制毒性，保证患者能如期进行下一步的化疗，同时大大减低了继发感染的发生。
文献报道，rhG-CSF的毒副作用往往与剂量和给药途径有关，静脉使用效果较差，加大剂量时，毒副作用随之增加，因此一般是3～5μg/kg.d皮下注射[3]。我们采用这种推荐剂量和用法，故16例患者副反应轻微，未见肝、肾功能改变和血压降低，即使有轻度发热和流感样症状，患者也能耐受。另外，与进口rhG-CSF相比，金磊赛强价格便宜，更适于国内使用。
, http://www.100md.com
参考文献
1，张之南，主编.血液病诊断及疗效标准.天津∶科学技术出版社，1990∶295
2，姜方奇，管中震，何友谦，等.格拉诺赛特(基因重组粒细胞集落刺激因子)临床验证报告.癌症，1994，13(6)∶514
3，Liescher GJ,Cebon J,Morstyn G,Characterization of the clinical effects after the first dose of baycterially synthesized recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.Blood.1989,74∶2634
收稿：1999-10-28, 百拇医药