雌激素替代治疗对妇女冠心病患者血浆一氧化氮和内皮素的影响
作者：区文超 杨光钦 黄晓川 朱俏萍 李辉 王春连 陈春艾
单位：区文超 黄晓川 朱俏萍 王春连 陈春艾(解放军第157中心医院心内科 广州，510510)；杨光钦(解放军第157中心医院妇产科)；李辉(广州市白云区人民医院综合科)
关键词：冠状动脉疾病；雌激素替代治疗；一氧化氮；内皮素；绝经后期
临床心血管病杂志000705 摘要 目的：研究绝经后妇女冠心病(CHD)患者血浆一氧化氮(NO)和内皮素(ET-1)之间的关系，探讨雌激素替代治疗(ERT)改善血管内皮功能的作用机制。方法：58例绝经后CHD患者随机分为治疗组和安慰剂组。治疗组每天给予克龄蒙(含戊酸雌二醇2 mg，第1～12天服；含戊酸雌二醇2 mg和醋酸环丙孕酮1 mg，第13～22天服)1片，安慰剂组每天给予安慰剂1片，观察治疗6个月后血浆NO和ET-1的变化。结果：治疗组血浆NO水平显著升高(P<0.01)，ET-1显著降低(P<0.01)，NO与ET-1的比率亦显著升高(P<0.01)，安慰剂组则变化不明显。结论：ERT能改善绝经后妇女CHD患者NO与ET-1的比率，这可能是其改善血管内皮功能的机制之一，可能有助于绝经后妇女CHD的2级预防。
, 百拇医药
The effect of estrogen replacement therapy on plasma nitric oxide and endothelin-1 in postmenopausal women with coronary artery disease
OU Wen-chao HUANG Xiao-chuan ZHU Qiao-ping
WANG Chun-lian CHAN Chun-ai
(Department of Cardiology,157th Hospital of PLA,Guangzhou 510510;)
YANG Guang-qin
(Department of Gynaecology,157th Hospital of PLA;)
, 百拇医药
LI-Hui
(Composite Department of Baiyun Hospital)
Abstract Objective:To study the endothelin protection effect by dectecting the changes of nitric oxide and endothelin-1 after estrogen replacement therapy(ERT).Method:54 coronary artery disease patients of postmenopausal women were radomized divided into treatment and placebo groups,received 1 tablet of Climen(2 mg valeric acid estradiol on days 1～12 and 2 mg estradiol plus 1 mg of horethisterone acetate on days 13～22) or placebo.Plasma levels of nitric oxide and endothelin-1 were dectected at basline and after 6 months of ERT.Result:Plasma nitric oxide were significantly increased from the basline (26.59±6.96) to (29.29±8.19) mmol/L (P<0.01),endothelin-1 were significantly decreased from the basline (20.14±4.75) to (18.65±5.64) ng/L (P<0.01).The ratio of nitric oxide and endothelin-1 were significantly increased(from 1.41±0.39 to1.75±0.65 (P<0.01).Conclusion:ERT results in an increased the ratio of nitric oxide and endothelin-1 maybe one of the mechanism of the protection of vascular endothelin and provides second prevention benefit for coronary heart diseases.
, 百拇医药
Key words Coronary disease Estrogen replacement therapy Nitric oxide Endothelin-1 Postmenopause
雌激素替代治疗(ERT)降低绝经后妇女心血管事件发生率的观点已被多数人所接受，但其作用机制仍未完全阐明。许多证据表明，雌激素对心血管的保护作用只有25%～50%是通过改善血脂代谢实现的，更多的是直接作用于心血管系统〔1〕。血管内皮保护作用被认为是其中的重要部分。本研究通过观察血浆一氧化氮(NO)和内皮素(ET-1)的变化来探讨雌激素的内皮保护作用机制。
1 对象与方法
1.1 对象
1997年8月～1999年2月间我院就诊的门诊患者自愿者58例，所有对象皆为根据1980年全国内科学术会议确诊的冠心病(CHD)患者，其中稳定型心绞痛者28例，合并Ⅰ期高血压者12例，陈旧性下壁心肌梗死者8例，无症状心肌缺血者10例。年龄45～60(50±6)岁，绝经超过3年，血浆雌二醇水平<50 ng/L，无肝肾功能障碍，近3个月内未行介入治疗及未服降脂药，皆为不吸烟及未接受ERT者。
, 百拇医药
1.2 方法
进入实验前详细体检，排除乳腺和子宫内膜疾病。采肘静脉空腹晨血检查血浆NO(参照Node等〔2〕方法)、ET-1水平(放免法，按解放军总医院东亚免疫研究所提供的试剂盒操作)，总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平(采用OLYMPUS AU560全自动生化分析仪检测)，同时记录血压、心率及自觉症状。
58例随机均分为治疗组和安慰组，治疗组给予患者每日服用克龄蒙(法国先灵公司提供，21片装，其中11片含戊酸雌二醇2 mg，第1～12天服；10片含戊酸雌二醇2 mg加醋酸环丙孕酮1 mg，第13～23天服)，安慰剂组给予安慰剂1片，6个月后复测上述指标。服药期间每个月门诊复诊一次，记录血压、心率及自觉症状。患者治疗前后不改变生活习惯，治疗期间除必要时临时服用硝酸酯类、钙拮抗剂或抗心律失常药物外，停服其他一切药物。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
数据以
±s表示，组间显著性检验采用t检验，相关分析采用Perason法，两组间自觉症状改善的差异采用χ2检验。
2 结果
58例中3例失访(治疗组1例、安慰剂组2例)，1例(治疗组)因不能忍受周期性阴道出血而退出实验。治疗期间所有患者血压、心率未见明显变化。治疗前后两组各项指标变化见表1。治疗后两组自觉症状变化见表2(统计处理时排除治疗组3例和安慰剂组7例无症状心肌缺血患者)。
表1 治疗前后两组各项指标变化±s 指标
, 百拇医药
治疗组
安慰剂组
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
NO/(mmol.L-1)
26.59±6.96
29.29±8.902)
25.37±6.72
25.55±5.51
, http://www.100md.com ET-1/(ng.L-1)
20.14±4.75
18.65±5.642)
18.60±3.38
19.12±4.17
NO∶ET-1
1.41±0.39
1.75±0.652)
1.40±0.44
1.40±0.49
雌二醇/(ng.L-1)
, 百拇医药
36.88±9.79
118.56±33.492)
30.15±10.87
30.96±7.35
TC/(mmol.L-1)
4.94±1.08
4.26±0.821)
4.68±0.94
4.62±0.76
TG/(mmol.L-1)
, http://www.100md.com
3.95±1.40
3.84±1.35
4.81±0.98
4.98±0.89
LDL-C/(mmol.L-1)
3.56±1.15
2.91±0.771)
3.77±0.76
3.51±0.70
HDL-C/(mmol.L-1)
, http://www.100md.com
1.26±0.59
1.34±0.72
1.96±0.72
2.07±0.45
与治疗前比较，1)P<0.05，2)P<0.01表2 治疗后两组自觉症状变化 例数 组别
胸 闷
胸 痛
心 悸
改善
无改善
改善
, http://www.100md.com
无改善
改善
无改善
治疗组
17
7
16
8
15
9
安慰剂组
7
13
6
, 百拇医药
14
6
14
χ2
5.64
5.86
4.61
P
>0.01
>0.01
<0.05
3 讨论 由于有效的剂型、剂量、疗程及安全性尚未完全确定，以心血管疾病预防为目的的ERT尚未广泛开展起来。以心血管为靶点的雌激素作用机制也在探讨之中。流行病学的证据已充分证明，ERT能降低更年期妇女心血管事件的发生率，这种作用的发生大部分是通过非脂质途径实现的。我们的研究表明，短期服用雌激素能明显改善绝经后妇女CHD患者的内皮功能，增加NO的释放，减少ET-1的生成，提高NO与ET-1的比率，并有效地改善高脂血症和患者胸闷、胸痛、心悸等自觉症状。
, 百拇医药
NO是血管内皮衍生的具有强烈舒血管作用的物质，其释放异常见于动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭等疾病。雌激素改善NO水平可能与雌激素和动脉壁的受体结合后增加NO合成酶释放NO的作用有关〔3〕。
雌激素降低血浆ET-1的机制仍不清楚，但许多证据表明体内激素水平改变能引起ET-1的变化。实验发现雌兔切除卵巢后体内ET-1水平显著升高〔4〕，人体干预实验也发现，ERT能降低绝经后妇女血浆ET-1水平〔5〕，我们也得出相同的结果。
实验中发现有些患者NO或ET-1的改变并不明显，但两者比率显著增加，因此ERT改善内皮功能的机制之一可能是增加NO与ET-1的比率。
NO及ET-1的改变与患者的基础激素水平及年龄无相关关系，这可能与雌激素水平的个体差异大及我们的样本量小有关，进一步的研究需要加大样本量和延长观察时间，研究雌激素缺乏与妇女CHD之间是否存在量的关系。
, 百拇医药
克龄蒙是一种治疗妇女更年期症状和雌激素缺乏的药物，其中含少量的孕激素能避免长期应用雌激素导致的子宫内膜过度增生，减少子宫内膜癌的发生率。我们的研究发现克龄蒙用于以妇女CHD预防为目的的ERT是安全有效的，完成治疗的所有患者经子宫内膜刮诊及病理学检查均未发现异常改变。
雌激素降低血脂的作用已得到普遍的认可。我们的研究发现，ERT具有降低TC、LDL-C的作用，但对TG和HDL-C的作用不明显。我们还发现，接受ERT的患者胸痛、胸闷、心悸等症状明显好转，这可能除了与雌激素增加NO的释放，减少ET-1产生有关外，还与雌激素作用于心血管系统产生的综合作用(如钙拮抗、抗氧化作用等)有关。
CHD患者血浆NO水平降低，ET-1升高〔6〕，本研究观察到ERT能使CHD患者血浆NO水平增高，ET-1水平降低，提示ERT可能有助于绝经后妇女CHD的2级预防。
参考文献
, 百拇医药
1，Barton M,Wright E,Dai Do D,et al.Vascular protection with estrogen.ln-vitro and in-vivo effects-mechanisms and clinical implication.Schweiz Rundsch Med Prax,1997,86:129～137
2，Node K,Kitakaze M,Kosaka H,et al.Plasma nitric oxide end products are increased in the ischemic canine heart.Biochem Biophys Res Commun,1995,211:370～375
3，Weiner C P,Lizasoain I,Baylis S A,et al.Induction of calcium-dependent nitric oxide syntheses by sex hormones.Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:5212～5216
, 百拇医药
4，Masahiro A,Yasuyoshouchi,Senugfbunkim,et al.Regression of endothelin-1 production by estrogen.Circulation,1993,88:1-332～336
5，Ylikorkala O,Orpana A,Puolakka J,et al.Postmenopausal hormonal replacement decreases plasma levels of endothelin-1.J Clin Endocrinol Metab,1995,80:3384～3387
6，谢选珠，李春英，牛大地，等.几种心血管疾病时血浆内皮素水平的变化.中国循环杂志，1990，5：194～196
(收稿 1999-08-16 修回2000-04-20), 百拇医药
单位：区文超 黄晓川 朱俏萍 王春连 陈春艾(解放军第157中心医院心内科 广州，510510)；杨光钦(解放军第157中心医院妇产科)；李辉(广州市白云区人民医院综合科)
关键词：冠状动脉疾病；雌激素替代治疗；一氧化氮；内皮素；绝经后期
临床心血管病杂志000705 摘要 目的：研究绝经后妇女冠心病(CHD)患者血浆一氧化氮(NO)和内皮素(ET-1)之间的关系，探讨雌激素替代治疗(ERT)改善血管内皮功能的作用机制。方法：58例绝经后CHD患者随机分为治疗组和安慰剂组。治疗组每天给予克龄蒙(含戊酸雌二醇2 mg，第1～12天服；含戊酸雌二醇2 mg和醋酸环丙孕酮1 mg，第13～22天服)1片，安慰剂组每天给予安慰剂1片，观察治疗6个月后血浆NO和ET-1的变化。结果：治疗组血浆NO水平显著升高(P<0.01)，ET-1显著降低(P<0.01)，NO与ET-1的比率亦显著升高(P<0.01)，安慰剂组则变化不明显。结论：ERT能改善绝经后妇女CHD患者NO与ET-1的比率，这可能是其改善血管内皮功能的机制之一，可能有助于绝经后妇女CHD的2级预防。
, 百拇医药
The effect of estrogen replacement therapy on plasma nitric oxide and endothelin-1 in postmenopausal women with coronary artery disease
OU Wen-chao HUANG Xiao-chuan ZHU Qiao-ping
WANG Chun-lian CHAN Chun-ai
(Department of Cardiology,157th Hospital of PLA,Guangzhou 510510;)
YANG Guang-qin
(Department of Gynaecology,157th Hospital of PLA;)
, 百拇医药
LI-Hui
(Composite Department of Baiyun Hospital)
Abstract Objective:To study the endothelin protection effect by dectecting the changes of nitric oxide and endothelin-1 after estrogen replacement therapy(ERT).Method:54 coronary artery disease patients of postmenopausal women were radomized divided into treatment and placebo groups,received 1 tablet of Climen(2 mg valeric acid estradiol on days 1～12 and 2 mg estradiol plus 1 mg of horethisterone acetate on days 13～22) or placebo.Plasma levels of nitric oxide and endothelin-1 were dectected at basline and after 6 months of ERT.Result:Plasma nitric oxide were significantly increased from the basline (26.59±6.96) to (29.29±8.19) mmol/L (P<0.01),endothelin-1 were significantly decreased from the basline (20.14±4.75) to (18.65±5.64) ng/L (P<0.01).The ratio of nitric oxide and endothelin-1 were significantly increased(from 1.41±0.39 to1.75±0.65 (P<0.01).Conclusion:ERT results in an increased the ratio of nitric oxide and endothelin-1 maybe one of the mechanism of the protection of vascular endothelin and provides second prevention benefit for coronary heart diseases.
, 百拇医药
Key words Coronary disease Estrogen replacement therapy Nitric oxide Endothelin-1 Postmenopause
雌激素替代治疗(ERT)降低绝经后妇女心血管事件发生率的观点已被多数人所接受，但其作用机制仍未完全阐明。许多证据表明，雌激素对心血管的保护作用只有25%～50%是通过改善血脂代谢实现的，更多的是直接作用于心血管系统〔1〕。血管内皮保护作用被认为是其中的重要部分。本研究通过观察血浆一氧化氮(NO)和内皮素(ET-1)的变化来探讨雌激素的内皮保护作用机制。
1 对象与方法
1.1 对象
1997年8月～1999年2月间我院就诊的门诊患者自愿者58例，所有对象皆为根据1980年全国内科学术会议确诊的冠心病(CHD)患者，其中稳定型心绞痛者28例，合并Ⅰ期高血压者12例，陈旧性下壁心肌梗死者8例，无症状心肌缺血者10例。年龄45～60(50±6)岁，绝经超过3年，血浆雌二醇水平<50 ng/L，无肝肾功能障碍，近3个月内未行介入治疗及未服降脂药，皆为不吸烟及未接受ERT者。
, 百拇医药
1.2 方法
进入实验前详细体检，排除乳腺和子宫内膜疾病。采肘静脉空腹晨血检查血浆NO(参照Node等〔2〕方法)、ET-1水平(放免法，按解放军总医院东亚免疫研究所提供的试剂盒操作)，总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平(采用OLYMPUS AU560全自动生化分析仪检测)，同时记录血压、心率及自觉症状。
58例随机均分为治疗组和安慰组，治疗组给予患者每日服用克龄蒙(法国先灵公司提供，21片装，其中11片含戊酸雌二醇2 mg，第1～12天服；10片含戊酸雌二醇2 mg加醋酸环丙孕酮1 mg，第13～23天服)，安慰剂组给予安慰剂1片，6个月后复测上述指标。服药期间每个月门诊复诊一次，记录血压、心率及自觉症状。患者治疗前后不改变生活习惯，治疗期间除必要时临时服用硝酸酯类、钙拮抗剂或抗心律失常药物外，停服其他一切药物。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
数据以
±s表示，组间显著性检验采用t检验，相关分析采用Perason法，两组间自觉症状改善的差异采用χ2检验。2 结果
58例中3例失访(治疗组1例、安慰剂组2例)，1例(治疗组)因不能忍受周期性阴道出血而退出实验。治疗期间所有患者血压、心率未见明显变化。治疗前后两组各项指标变化见表1。治疗后两组自觉症状变化见表2(统计处理时排除治疗组3例和安慰剂组7例无症状心肌缺血患者)。
表1 治疗前后两组各项指标变化
±s 指标, 百拇医药
治疗组
安慰剂组
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
NO/(mmol.L-1)
26.59±6.96
29.29±8.902)
25.37±6.72
25.55±5.51
, http://www.100md.com ET-1/(ng.L-1)
20.14±4.75
18.65±5.642)
18.60±3.38
19.12±4.17
NO∶ET-1
1.41±0.39
1.75±0.652)
1.40±0.44
1.40±0.49
雌二醇/(ng.L-1)
, 百拇医药
36.88±9.79
118.56±33.492)
30.15±10.87
30.96±7.35
TC/(mmol.L-1)
4.94±1.08
4.26±0.821)
4.68±0.94
4.62±0.76
TG/(mmol.L-1)
, http://www.100md.com
3.95±1.40
3.84±1.35
4.81±0.98
4.98±0.89
LDL-C/(mmol.L-1)
3.56±1.15
2.91±0.771)
3.77±0.76
3.51±0.70
HDL-C/(mmol.L-1)
, http://www.100md.com
1.26±0.59
1.34±0.72
1.96±0.72
2.07±0.45
与治疗前比较，1)P<0.05，2)P<0.01表2 治疗后两组自觉症状变化 例数 组别
胸 闷
胸 痛
心 悸
改善
无改善
改善
, http://www.100md.com
无改善
改善
无改善
治疗组
17
7
16
8
15
9
安慰剂组
7
13
6
, 百拇医药
14
6
14
χ2
5.64
5.86
4.61
P
>0.01
>0.01
<0.05
3 讨论 由于有效的剂型、剂量、疗程及安全性尚未完全确定，以心血管疾病预防为目的的ERT尚未广泛开展起来。以心血管为靶点的雌激素作用机制也在探讨之中。流行病学的证据已充分证明，ERT能降低更年期妇女心血管事件的发生率，这种作用的发生大部分是通过非脂质途径实现的。我们的研究表明，短期服用雌激素能明显改善绝经后妇女CHD患者的内皮功能，增加NO的释放，减少ET-1的生成，提高NO与ET-1的比率，并有效地改善高脂血症和患者胸闷、胸痛、心悸等自觉症状。
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NO是血管内皮衍生的具有强烈舒血管作用的物质，其释放异常见于动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭等疾病。雌激素改善NO水平可能与雌激素和动脉壁的受体结合后增加NO合成酶释放NO的作用有关〔3〕。
雌激素降低血浆ET-1的机制仍不清楚，但许多证据表明体内激素水平改变能引起ET-1的变化。实验发现雌兔切除卵巢后体内ET-1水平显著升高〔4〕，人体干预实验也发现，ERT能降低绝经后妇女血浆ET-1水平〔5〕，我们也得出相同的结果。
实验中发现有些患者NO或ET-1的改变并不明显，但两者比率显著增加，因此ERT改善内皮功能的机制之一可能是增加NO与ET-1的比率。
NO及ET-1的改变与患者的基础激素水平及年龄无相关关系，这可能与雌激素水平的个体差异大及我们的样本量小有关，进一步的研究需要加大样本量和延长观察时间，研究雌激素缺乏与妇女CHD之间是否存在量的关系。
, 百拇医药
克龄蒙是一种治疗妇女更年期症状和雌激素缺乏的药物，其中含少量的孕激素能避免长期应用雌激素导致的子宫内膜过度增生，减少子宫内膜癌的发生率。我们的研究发现克龄蒙用于以妇女CHD预防为目的的ERT是安全有效的，完成治疗的所有患者经子宫内膜刮诊及病理学检查均未发现异常改变。
雌激素降低血脂的作用已得到普遍的认可。我们的研究发现，ERT具有降低TC、LDL-C的作用，但对TG和HDL-C的作用不明显。我们还发现，接受ERT的患者胸痛、胸闷、心悸等症状明显好转，这可能除了与雌激素增加NO的释放，减少ET-1产生有关外，还与雌激素作用于心血管系统产生的综合作用(如钙拮抗、抗氧化作用等)有关。
CHD患者血浆NO水平降低，ET-1升高〔6〕，本研究观察到ERT能使CHD患者血浆NO水平增高，ET-1水平降低，提示ERT可能有助于绝经后妇女CHD的2级预防。
参考文献
, 百拇医药
1，Barton M,Wright E,Dai Do D,et al.Vascular protection with estrogen.ln-vitro and in-vivo effects-mechanisms and clinical implication.Schweiz Rundsch Med Prax,1997,86:129～137
2，Node K,Kitakaze M,Kosaka H,et al.Plasma nitric oxide end products are increased in the ischemic canine heart.Biochem Biophys Res Commun,1995,211:370～375
3，Weiner C P,Lizasoain I,Baylis S A,et al.Induction of calcium-dependent nitric oxide syntheses by sex hormones.Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:5212～5216
, 百拇医药
4，Masahiro A,Yasuyoshouchi,Senugfbunkim,et al.Regression of endothelin-1 production by estrogen.Circulation,1993,88:1-332～336
5，Ylikorkala O,Orpana A,Puolakka J,et al.Postmenopausal hormonal replacement decreases plasma levels of endothelin-1.J Clin Endocrinol Metab,1995,80:3384～3387
6，谢选珠，李春英，牛大地，等.几种心血管疾病时血浆内皮素水平的变化.中国循环杂志，1990，5：194～196
(收稿 1999-08-16 修回2000-04-20), 百拇医药