遗传性QT间期延长综合征治疗的现代观
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国外医学内科学分册 2000年2月第27卷第2期
吴黎明1(综述) 何秉贤2(审校)
(1.福建医科大学附属协和医院心内科，福建 福州350001；
2.新疆医学院第一附属医院心内科，新疆 乌鲁木齐830001)
摘 要 遗传性QT间期延长综合征的药物治疗已取得了显著疗效，近年来分子遗传学技术研究的突破性进展，为以基因型为基础的药物治疗提供了新思路，并已展示出可喜苗头。
关键词：遗传性QT间期延长综合征 药物治疗
遗传性QT间期延长综合征(long QT syndrome,LQTS)以情绪或体力负荷下反复晕厥和高猝死率为临床特征，以QT间期延长致尖端扭转室速(Tdp)为心电图特征，未经治疗的有症状患者首次晕厥发作后第1年死亡率多于20%，10年内的死亡率达50%。随着近年对其本质认识的不断深入，以药物为主，辅以心脏起搏及外科颈胸左星状神经节切除术现代治疗，已使5年死亡率降至3%～4%[1]。近年分子遗传学技术研究的突破性进展，直接显示了基因特异疗法应用的广阔前景，本文就此作一综述。
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1 肾上腺素能β受体阻滞剂
Yanowitz等提出的“交感平衡”学说长期以来一直是遗传性LQTS的主要发病学说并指导临床治疗。该学说认为遗传性LQTS的病理基础是交感与副交感平衡，患者左交感神经反射亢进和/或右交感神经功能降低，产生QT间期延长，T波形态异常而诱发Tdp；多源性早期后除极、复极非同一性增大所致折返激动、肾上腺素能刺激对心室复极的影响等均为其心律失常电生理机制。虽目前尚未随机、安慰剂对照的临床资料，但临床实践已确定肾上腺素能β受体阻滞剂是有晕厥或心跳骤停史，或高危家族成员无症状LQTS患者的首选和基础用药，约75%患者用药后可预防新的晕厥发作[2]。其对QTc间期虽无明显影响，却能稳定心室复极，降低U波振幅，抑制早期后除极，并提高心室致颤阈[3，4]。
普萘洛尔(Propranolol)是应用时间最长，应用范围最广且疗效最肯定的代表性β受体阻滞剂，单用可使患者死亡率从未治疗时的71%降至6%。Garson等报道287例平均年龄(6.8±5.6)岁的遗传性LQTS患者，普萘洛尔治疗或未治疗的猝死率分别为17%和9%，以普萘洛尔为主的药物方法可有效控制76%患者的临床症状，对室性心律失常的有效率为60%。纳多洛尔(Nadolol)、阿替洛尔(Atenolol)、噻玛洛尔(Timolol)控制患者临床症状及室性心律失常的疗效及随访中猝死的发生率与普萘洛尔相似，且服用更为方便[5]。但Trippel等[6]却认为阿替洛尔对儿童患者疗效不佳，此不同的结论可能与此组患者的例数太少有关。
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遗传性LQTS患者QT间期离散度(QTd)显著高于正常对照，反映其心室肌区域性复极化的不均一而易产生众多折返激动，标志着心室电的不稳定性。肾上腺素明显增加患者的QTd，而α受体兴奋剂脱羟肾上腺素却不能[7]。虽然Linker等[8]曾报道，无论症状经常发作与否，应用β受体阻滞剂对QTd均无明显影响，但Priori等[9]却指出，QTd可作为预测β受体阻滞剂疗效的临床指标。β受体阻滞剂治疗有效、晕厥被控制患者的QTd接近正常对照组，未用药晕厥反复发生或医物治疗无效者的QTd显著延长，提示其心脏保护作用还表现为缩小复极离散度。进一步的临床研究证实，口服普萘洛尔虽不改变LQTS新生儿的平均QTc，却因缩短最大QTc而使患儿QTc离散度缩短至正常新生儿水平，随访2年，14例患儿无1例出现症状或发生心律失常[10]。
普萘洛尔还可消除LQTS患者由持续输注肾上腺素致早期后除极或降低早期后除极幅度，逆转后者诱导的单相动作电位90%时程和QT间期明显延长[11]。
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肾上腺素能β受体阻滞剂疗法应强调方案个体化，年龄、性别、QT间期、临床症状和室性心律失常类型均非治疗有效的预测因子[5]。一旦用药，就须长期坚持，除非明显的副作用。普萘洛尔用药程序呈渐增-渐减，剂量从10mg每日3次起始，可渐增至40mg/d，踏车负荷试验心率<130次/分为有效指征[2]。每日给药次数多和不宜用于并发哮喘者为其缺点，长期应用可因β受体下调而影响疗效。用药后若出现严重窦性心动过缓或窦性停搏，或长间歇诱发恶性心律失常，可与心脏起搏器并用，约20%患者用药后仍反复晕厥，可行左交感神经切除术，术后应继续用药；若三联疗法无效，可植入心律转复除颤器。
因对胎儿和子宫收缩影响甚微，故全妊娠期均可使用，突然停药易发生Tdp。虽通过胎盘出现轻度一过性心率缓慢，但罕有母亲服药新生儿发生缓慢性心律失常的报道[2]。对于儿童患者，若某一β受体阻滞剂治疗一症状仍严重，常提示换用同类其他药物亦无效[5]。
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1998年召开的第三次Sicilian Gambit会议将LQTS的治疗靶分为“触发靶”和“基质靶”两个水平，β受体阻滞剂的抗心律失常作用很可能与其抑制“触发靶”有关[12]。
2 钙离子阻滞剂、肾上腺素能α1-受体阻滞剂和心肌细胞钾通道开放剂
循环中高儿茶酚胺水平诱发早期后除极(EAD)幅度呈周期性升高而达到阈电位；促进浦肯野纤维网向全心肌扩布而触发恶性心律失常，故钙离子阻滞剂具有治疗遗传性LQTS的潜在临床价值[13]。
动物试验已发现应用异搏定后虽然EAD依然存在，但可消除室性心律失常[14]。晚近的临床观察则发现LQTS患者常存在一种奇特的室壁运动异常。应用Th1/2(最大限度的收缩变厚达到一半所需要的时间)和TSTh(在快速舒张前，<1cm/s的变厚率所消耗的时间)用以评价导搏定的作用，静脉输注导搏定虽可使LQTS患者的收缩压降低0.7～1.3kPa(5～10mmHg)，但患者QTc呈缩短趋势，从(545±75)ms缩短至(530±66)ms(P＝0.063)，伴T波幅度降低，收缩期Th1/2延长27%，由(16.9±3.2)%延至(21.4±3.9)%(P＝0.005)，收缩晚期TSTH显著降低慢速增厚达92%，由心动周期(13.7±5.3)%至(1.08±0.6)%(P<0.00001)；健康对照者QTc及Th1/2和TSTh无明显改变，提示异搏定确可消除心室收缩异常，此与聚集在肌浆网内的异搏定阻断L型钙通道和直接降低肌浆网内的异搏定阻断L型钙通道和直接降低肌浆网内的钙释放，显著地降低早发去极化的振幅而中止收缩异常事件的连锁反应有关[15]。这一发现不但一方面解释了钙的天然拮抗剂镁对Tdp的治疗作用，而且为某些LQTS用β受体阻滞剂加左交感神经节切除术(LCSD)加起搏三联疗法疗效不佳者找到一条新的药物治疗途径[11]。
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另有研究表明钙离子阻滞剂(如异搏定)可直接抑制钙通道离子流而消除早期后除极。予OQTS患者输注异搏定可消除其早期后除极并轻度减少早期后除极幅度，明显缩短QT间期，消除由肾上腺素诱导的室性复杂性心律失常并抑制Tdp，缩短平均单相动作电位90%时程，但不影响由肾上腺素诱导的单相动作电位时间平均离散度，表明钙离子阻滞剂能改变由肾上腺素诱发的LQTS患者的复极异常[16]。
动物试验[17，18]结果表明，在β受体的作用下肾上腺素能α1受体的兴奋剂新福林增加氯化铯引起的离体和在体犬心肌EAD振幅增加，α1受体特异性阻滞剂哌唑嗪和非特异性阻滞剂酚妥拉明均可延长动作电位时间，并明显降低氯化铯引起的EAD振幅及室性心动过速的发生率；Apkon等[19]的试验还表明刺激α1肾上腺素受体能延长动作电位时间。提示存在α1受体较β受体作用更重要的亚组患者，在此亚组患者α1受体兴奋对室性心律失常的影响较异丙肾上腺素或肾上腺素更大；β受体阻滞剂对此亚组疗效不佳。就此意义，若某些LQTS患者滴注新福林较滴注异丙肾上腺素更能增高EAD振幅和更易诱发室性心律失常，则联合应用肾上腺素能α1和β受体阻滞剂疗效将更满意。
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钾通道开放剂选择性激活IK(ATP)通道，作用方式包括直接激活IK(ATP)通道或与ATP竞争结合位点，协同核苷二磷酸对IK(ATP)通道的激活作用等。它能缩短APD并使部分除极化的心肌细胞恢复极化状态，Ca2+通道内流减少而消除EAD，这已在动物和人心肌和浦肯野纤维得到证实[20]。通过单相动作电位观察钾通道阻滞剂纠治LQTS患者复极化异常的研究已见报道[21]。最新电生理研究显示，晕厥和Tdp的LQTS患者口服尼可地尔(Nicorandil)每天15～30mg，3天后QTc明显缩短，为(0.60±0.09)mg对比(0.54±0.05)ms(P<0.05),有效不应期明显延长,为(256±26)ms对比(280±22)ms(P<0.05)，静脉注射对心率和血压无明显影响，QTc呈缩短趋势，单相动作电位的后除极波消失[22]。
3 基因特异性疗法
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尽管现代药物加左星状神经节切除术的治疗方法已显示出较好疗效，但仍不能解释不同患者对治疗反应的不一致性，以及无法解决复极延长这一根本所在。有关遗传性LQTS的分子生物学研究的突破性进展不但为正确诊断，而且为以基因型为基础的治疗方法提供了新思路，并已取得了令人注目的初步结果。
近年提出遗传性LQTS是由于调控心室肌细胞膜复极化离子通道的多基因突变而导致心室复极延长的综合征。目前根据患者的突变基因分为五种遗传类型，其中LQT3的变异基因分为五种遗传类型，其中LQT3的变异基因定位于第3号染色体(3p21-24)，基因为SCN5A，编码心肌细胞膜快钠通道，该基因突变减慢了钠通道失活，形成复极时的反复开放，干扰平台期内外相电流平衡致动作电位时间延长。阻断晚期开放钠通道则可逆转上述病理过程。体外实验结果表明钠通道抑制剂美西律可明显缩短由INa灭活抑制剂Anthopleurin(模拟LQT3)所致的动作电位时间延长，但对选择性Ikr抑制剂多非替胺(Dofetilide)(模拟LQT2)所致的动作电位时间延长几无疗效[23]。Schwartz等[24]报道6例LQT3患者予钠通道阻滞剂美西津后QT间期明显缩短(535±32)ms对比(445±31)ms(P<0.005)，7例LQT2患者用药后未见明显改变，从而首次证实了以基因型为基础的新一代疗法的临床可行性。Moss[25]则进一步证实静脉输注与美西律同属IB类药的利多卡因可使LQT3患者延长的QT间期明显缩短及T波形态正常化，口服妥卡胺亦显类似效应。现认为其疗效来自于直接纠治异常钠离子通道功能，从而改变引起本病的“基质靶”[11]。
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LQT2的变异基因定位于第7号染色体(7q35-36)的HERG基因，调控延迟整流钾电流中快速型(Ikr)，Ikr是心室肌细胞动作电位3期的主要外向电流，受细胞外钾浓度的矛盾性调节。HERG基因突变使钾通道蛋白功能降低(钾通道阻滞)[26]，若适度提高细胞外钾离子浓度，降低通道两侧钾离子跨膜电-化梯度对促进Ikr外流，则可缩短动作电位而减少Tdp。基于此设想，Campoton等[27]予7例LQT2(其中6例正使用β受体阻滞剂)的患者口服钾盐，用药后QTc较基础状态降低24%，从(617±92)ms降至(469±23)ms(P<0.004)，QT离散度和QT/RR亦降至正常对照水平，6例患者T波形态改善，提示增加血清钾水平有助于纠治此型患者的复极异常，但长期口服钾盐是否亦具类似疗效？疗效来自单用钾盐亦或合用β受体阻滞剂尚需进一步研究。
LQT1是由于第11号染色体短臂(邻近Hras-1的位点上)的KVLQT1突变，导致其与Isk两基因共同调控的Ik缓冲激活成分Isk减少，患者动作电位时间延长而易由早期后除极诱发Tdp。据国际LQTS注册研究的长期跟踪报道，LQT1型患者的心脏事件发生率明显高于其他两型[28]。对LQT1的一个大家族的20年随访研究表明，β受体阻滞剂可明显降低该型患者的主要心血管事件[29]。在LQT1实验模型中，治疗浓度的普萘洛尔可预防肾上腺素诱发的穿壁复极离散度增加和Tdp，从而初步为β受体阻滞剂在特异性基因疗法中的作用提供了电生理试验依据[30]。
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1998年Skimizu等[20，31]的研究结果显示静脉输注钾通道开放剂尼可地尔单独或与β受体阻滞剂合用，可逆转LQT1患者由肾上腺素灌注所致的QT间期和单相动作电位90%时程的延长，降低单相动作电位离散度，并消除早期后除极和室性早搏，表明钾通道阻滞剂可改善该型患者的复极化异常，机制与经IK(ATP)增加钾离子外流有关。但因与β受体阻滞剂合用，故其确切疗效以及长期口服是否有临床疗效等问题尚需探讨。
4 结语
以β受体阻滞剂为主的药物治疗遗传性LQTS的疗效已为公认，而用钙离子阻滞剂及α1受体阻滞剂的治疗也显示出可喜苗头。尽管基因特异性疗法尚属早期发展阶段，但一般认为其疗效来自于直接纠治异常离子通道功能，从而改变本症“基质靶”。从基因角度阐明遗传性LQTS的异质多样性，从而从根本上改变治疗的不均一性，对于遗传性LQTS的正确诊断和针对性治疗具有重要意义。
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作者简介：吴黎明(1956-)，男，山东人，副教授，副主任医师，硕士导师
何秉贤，男，心内科主任，中华医学会心血管病学分会新疆维吾尔自治区委员会主任委员，教授，博士导师
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2.新疆医学院第一附属医院心内科，新疆 乌鲁木齐830001)
摘 要 遗传性QT间期延长综合征的药物治疗已取得了显著疗效，近年来分子遗传学技术研究的突破性进展，为以基因型为基础的药物治疗提供了新思路，并已展示出可喜苗头。
关键词：遗传性QT间期延长综合征 药物治疗
遗传性QT间期延长综合征(long QT syndrome,LQTS)以情绪或体力负荷下反复晕厥和高猝死率为临床特征，以QT间期延长致尖端扭转室速(Tdp)为心电图特征，未经治疗的有症状患者首次晕厥发作后第1年死亡率多于20%，10年内的死亡率达50%。随着近年对其本质认识的不断深入，以药物为主，辅以心脏起搏及外科颈胸左星状神经节切除术现代治疗，已使5年死亡率降至3%～4%[1]。近年分子遗传学技术研究的突破性进展，直接显示了基因特异疗法应用的广阔前景，本文就此作一综述。
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1 肾上腺素能β受体阻滞剂
Yanowitz等提出的“交感平衡”学说长期以来一直是遗传性LQTS的主要发病学说并指导临床治疗。该学说认为遗传性LQTS的病理基础是交感与副交感平衡，患者左交感神经反射亢进和/或右交感神经功能降低，产生QT间期延长，T波形态异常而诱发Tdp；多源性早期后除极、复极非同一性增大所致折返激动、肾上腺素能刺激对心室复极的影响等均为其心律失常电生理机制。虽目前尚未随机、安慰剂对照的临床资料，但临床实践已确定肾上腺素能β受体阻滞剂是有晕厥或心跳骤停史，或高危家族成员无症状LQTS患者的首选和基础用药，约75%患者用药后可预防新的晕厥发作[2]。其对QTc间期虽无明显影响，却能稳定心室复极，降低U波振幅，抑制早期后除极，并提高心室致颤阈[3，4]。
普萘洛尔(Propranolol)是应用时间最长，应用范围最广且疗效最肯定的代表性β受体阻滞剂，单用可使患者死亡率从未治疗时的71%降至6%。Garson等报道287例平均年龄(6.8±5.6)岁的遗传性LQTS患者，普萘洛尔治疗或未治疗的猝死率分别为17%和9%，以普萘洛尔为主的药物方法可有效控制76%患者的临床症状，对室性心律失常的有效率为60%。纳多洛尔(Nadolol)、阿替洛尔(Atenolol)、噻玛洛尔(Timolol)控制患者临床症状及室性心律失常的疗效及随访中猝死的发生率与普萘洛尔相似，且服用更为方便[5]。但Trippel等[6]却认为阿替洛尔对儿童患者疗效不佳，此不同的结论可能与此组患者的例数太少有关。
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遗传性LQTS患者QT间期离散度(QTd)显著高于正常对照，反映其心室肌区域性复极化的不均一而易产生众多折返激动，标志着心室电的不稳定性。肾上腺素明显增加患者的QTd，而α受体兴奋剂脱羟肾上腺素却不能[7]。虽然Linker等[8]曾报道，无论症状经常发作与否，应用β受体阻滞剂对QTd均无明显影响，但Priori等[9]却指出，QTd可作为预测β受体阻滞剂疗效的临床指标。β受体阻滞剂治疗有效、晕厥被控制患者的QTd接近正常对照组，未用药晕厥反复发生或医物治疗无效者的QTd显著延长，提示其心脏保护作用还表现为缩小复极离散度。进一步的临床研究证实，口服普萘洛尔虽不改变LQTS新生儿的平均QTc，却因缩短最大QTc而使患儿QTc离散度缩短至正常新生儿水平，随访2年，14例患儿无1例出现症状或发生心律失常[10]。
普萘洛尔还可消除LQTS患者由持续输注肾上腺素致早期后除极或降低早期后除极幅度，逆转后者诱导的单相动作电位90%时程和QT间期明显延长[11]。
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肾上腺素能β受体阻滞剂疗法应强调方案个体化，年龄、性别、QT间期、临床症状和室性心律失常类型均非治疗有效的预测因子[5]。一旦用药，就须长期坚持，除非明显的副作用。普萘洛尔用药程序呈渐增-渐减，剂量从10mg每日3次起始，可渐增至40mg/d，踏车负荷试验心率<130次/分为有效指征[2]。每日给药次数多和不宜用于并发哮喘者为其缺点，长期应用可因β受体下调而影响疗效。用药后若出现严重窦性心动过缓或窦性停搏，或长间歇诱发恶性心律失常，可与心脏起搏器并用，约20%患者用药后仍反复晕厥，可行左交感神经切除术，术后应继续用药；若三联疗法无效，可植入心律转复除颤器。
因对胎儿和子宫收缩影响甚微，故全妊娠期均可使用，突然停药易发生Tdp。虽通过胎盘出现轻度一过性心率缓慢，但罕有母亲服药新生儿发生缓慢性心律失常的报道[2]。对于儿童患者，若某一β受体阻滞剂治疗一症状仍严重，常提示换用同类其他药物亦无效[5]。
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1998年召开的第三次Sicilian Gambit会议将LQTS的治疗靶分为“触发靶”和“基质靶”两个水平，β受体阻滞剂的抗心律失常作用很可能与其抑制“触发靶”有关[12]。
2 钙离子阻滞剂、肾上腺素能α1-受体阻滞剂和心肌细胞钾通道开放剂
循环中高儿茶酚胺水平诱发早期后除极(EAD)幅度呈周期性升高而达到阈电位；促进浦肯野纤维网向全心肌扩布而触发恶性心律失常，故钙离子阻滞剂具有治疗遗传性LQTS的潜在临床价值[13]。
动物试验已发现应用异搏定后虽然EAD依然存在，但可消除室性心律失常[14]。晚近的临床观察则发现LQTS患者常存在一种奇特的室壁运动异常。应用Th1/2(最大限度的收缩变厚达到一半所需要的时间)和TSTh(在快速舒张前，<1cm/s的变厚率所消耗的时间)用以评价导搏定的作用，静脉输注导搏定虽可使LQTS患者的收缩压降低0.7～1.3kPa(5～10mmHg)，但患者QTc呈缩短趋势，从(545±75)ms缩短至(530±66)ms(P＝0.063)，伴T波幅度降低，收缩期Th1/2延长27%，由(16.9±3.2)%延至(21.4±3.9)%(P＝0.005)，收缩晚期TSTH显著降低慢速增厚达92%，由心动周期(13.7±5.3)%至(1.08±0.6)%(P<0.00001)；健康对照者QTc及Th1/2和TSTh无明显改变，提示异搏定确可消除心室收缩异常，此与聚集在肌浆网内的异搏定阻断L型钙通道和直接降低肌浆网内的异搏定阻断L型钙通道和直接降低肌浆网内的钙释放，显著地降低早发去极化的振幅而中止收缩异常事件的连锁反应有关[15]。这一发现不但一方面解释了钙的天然拮抗剂镁对Tdp的治疗作用，而且为某些LQTS用β受体阻滞剂加左交感神经节切除术(LCSD)加起搏三联疗法疗效不佳者找到一条新的药物治疗途径[11]。
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另有研究表明钙离子阻滞剂(如异搏定)可直接抑制钙通道离子流而消除早期后除极。予OQTS患者输注异搏定可消除其早期后除极并轻度减少早期后除极幅度，明显缩短QT间期，消除由肾上腺素诱导的室性复杂性心律失常并抑制Tdp，缩短平均单相动作电位90%时程，但不影响由肾上腺素诱导的单相动作电位时间平均离散度，表明钙离子阻滞剂能改变由肾上腺素诱发的LQTS患者的复极异常[16]。
动物试验[17，18]结果表明，在β受体的作用下肾上腺素能α1受体的兴奋剂新福林增加氯化铯引起的离体和在体犬心肌EAD振幅增加，α1受体特异性阻滞剂哌唑嗪和非特异性阻滞剂酚妥拉明均可延长动作电位时间，并明显降低氯化铯引起的EAD振幅及室性心动过速的发生率；Apkon等[19]的试验还表明刺激α1肾上腺素受体能延长动作电位时间。提示存在α1受体较β受体作用更重要的亚组患者，在此亚组患者α1受体兴奋对室性心律失常的影响较异丙肾上腺素或肾上腺素更大；β受体阻滞剂对此亚组疗效不佳。就此意义，若某些LQTS患者滴注新福林较滴注异丙肾上腺素更能增高EAD振幅和更易诱发室性心律失常，则联合应用肾上腺素能α1和β受体阻滞剂疗效将更满意。
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钾通道开放剂选择性激活IK(ATP)通道，作用方式包括直接激活IK(ATP)通道或与ATP竞争结合位点，协同核苷二磷酸对IK(ATP)通道的激活作用等。它能缩短APD并使部分除极化的心肌细胞恢复极化状态，Ca2+通道内流减少而消除EAD，这已在动物和人心肌和浦肯野纤维得到证实[20]。通过单相动作电位观察钾通道阻滞剂纠治LQTS患者复极化异常的研究已见报道[21]。最新电生理研究显示，晕厥和Tdp的LQTS患者口服尼可地尔(Nicorandil)每天15～30mg，3天后QTc明显缩短，为(0.60±0.09)mg对比(0.54±0.05)ms(P<0.05),有效不应期明显延长,为(256±26)ms对比(280±22)ms(P<0.05)，静脉注射对心率和血压无明显影响，QTc呈缩短趋势，单相动作电位的后除极波消失[22]。
3 基因特异性疗法
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尽管现代药物加左星状神经节切除术的治疗方法已显示出较好疗效，但仍不能解释不同患者对治疗反应的不一致性，以及无法解决复极延长这一根本所在。有关遗传性LQTS的分子生物学研究的突破性进展不但为正确诊断，而且为以基因型为基础的治疗方法提供了新思路，并已取得了令人注目的初步结果。
近年提出遗传性LQTS是由于调控心室肌细胞膜复极化离子通道的多基因突变而导致心室复极延长的综合征。目前根据患者的突变基因分为五种遗传类型，其中LQT3的变异基因分为五种遗传类型，其中LQT3的变异基因定位于第3号染色体(3p21-24)，基因为SCN5A，编码心肌细胞膜快钠通道，该基因突变减慢了钠通道失活，形成复极时的反复开放，干扰平台期内外相电流平衡致动作电位时间延长。阻断晚期开放钠通道则可逆转上述病理过程。体外实验结果表明钠通道抑制剂美西律可明显缩短由INa灭活抑制剂Anthopleurin(模拟LQT3)所致的动作电位时间延长，但对选择性Ikr抑制剂多非替胺(Dofetilide)(模拟LQT2)所致的动作电位时间延长几无疗效[23]。Schwartz等[24]报道6例LQT3患者予钠通道阻滞剂美西津后QT间期明显缩短(535±32)ms对比(445±31)ms(P<0.005)，7例LQT2患者用药后未见明显改变，从而首次证实了以基因型为基础的新一代疗法的临床可行性。Moss[25]则进一步证实静脉输注与美西律同属IB类药的利多卡因可使LQT3患者延长的QT间期明显缩短及T波形态正常化，口服妥卡胺亦显类似效应。现认为其疗效来自于直接纠治异常钠离子通道功能，从而改变引起本病的“基质靶”[11]。
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LQT2的变异基因定位于第7号染色体(7q35-36)的HERG基因，调控延迟整流钾电流中快速型(Ikr)，Ikr是心室肌细胞动作电位3期的主要外向电流，受细胞外钾浓度的矛盾性调节。HERG基因突变使钾通道蛋白功能降低(钾通道阻滞)[26]，若适度提高细胞外钾离子浓度，降低通道两侧钾离子跨膜电-化梯度对促进Ikr外流，则可缩短动作电位而减少Tdp。基于此设想，Campoton等[27]予7例LQT2(其中6例正使用β受体阻滞剂)的患者口服钾盐，用药后QTc较基础状态降低24%，从(617±92)ms降至(469±23)ms(P<0.004)，QT离散度和QT/RR亦降至正常对照水平，6例患者T波形态改善，提示增加血清钾水平有助于纠治此型患者的复极异常，但长期口服钾盐是否亦具类似疗效？疗效来自单用钾盐亦或合用β受体阻滞剂尚需进一步研究。
LQT1是由于第11号染色体短臂(邻近Hras-1的位点上)的KVLQT1突变，导致其与Isk两基因共同调控的Ik缓冲激活成分Isk减少，患者动作电位时间延长而易由早期后除极诱发Tdp。据国际LQTS注册研究的长期跟踪报道，LQT1型患者的心脏事件发生率明显高于其他两型[28]。对LQT1的一个大家族的20年随访研究表明，β受体阻滞剂可明显降低该型患者的主要心血管事件[29]。在LQT1实验模型中，治疗浓度的普萘洛尔可预防肾上腺素诱发的穿壁复极离散度增加和Tdp，从而初步为β受体阻滞剂在特异性基因疗法中的作用提供了电生理试验依据[30]。
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1998年Skimizu等[20，31]的研究结果显示静脉输注钾通道开放剂尼可地尔单独或与β受体阻滞剂合用，可逆转LQT1患者由肾上腺素灌注所致的QT间期和单相动作电位90%时程的延长，降低单相动作电位离散度，并消除早期后除极和室性早搏，表明钾通道阻滞剂可改善该型患者的复极化异常，机制与经IK(ATP)增加钾离子外流有关。但因与β受体阻滞剂合用，故其确切疗效以及长期口服是否有临床疗效等问题尚需探讨。
4 结语
以β受体阻滞剂为主的药物治疗遗传性LQTS的疗效已为公认，而用钙离子阻滞剂及α1受体阻滞剂的治疗也显示出可喜苗头。尽管基因特异性疗法尚属早期发展阶段，但一般认为其疗效来自于直接纠治异常离子通道功能，从而改变本症“基质靶”。从基因角度阐明遗传性LQTS的异质多样性，从而从根本上改变治疗的不均一性，对于遗传性LQTS的正确诊断和针对性治疗具有重要意义。
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作者简介：吴黎明(1956-)，男，山东人，副教授，副主任医师，硕士导师
何秉贤，男，心内科主任，中华医学会心血管病学分会新疆维吾尔自治区委员会主任委员，教授，博士导师
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