肾移植术后应用他克莫司的临床观察
敖建华 肖序仁 李炎唐 卢锦山 王晓雄
摘 要 目的 观察他克莫司(FK506)作为免疫抑制剂的有效性和安全性。方法 将首次接受同种异体肾移植的35例患者随机分为2组,一组给予他克莫司、硫唑嘌呤(或霉酚酸酯)和泼尼松(FK506组)，另一组给予环孢素A、硫唑嘌呤(或霉酚酸酯)及泼尼松(CsA组)，观察2个组的免疫抑制效果及药物的副作用。结果 CsA组和FK506组的人/肾1年存活率分别为100.0%/93.3%和95.0%/95.0%；两组肝和肾的功能、血糖、血钾的差异无显著性；FK506组的血脂及收缩压明显低于CsA组；FK506组的碱性磷酸酶升高的发生率较CsA组高，差异有显著性(P<0.05)。结论 他克莫司是肾移植术后强有力的免疫抑制剂；与霉酚酸酯联合用药可减少急性排斥反应的发生率。
关键词：肾移植 免疫抑制剂 临床研究
我们对肾移植患者使用他克莫司(tacrolimus，FK506)进行免疫抑制治疗，取得了较好的临床疗效。现将使用情况报告如下。
, 百拇医药
临床资料
一、患者情况
35例首次肾移植患者，按服用免疫抑制剂的不同分为他克莫司组(FK506组)和环孢素A组(CsA组)：(1)FK506组：共20例，男性13例，女性7例，年龄20～45岁，平均33.2岁，原发病均为慢性肾小球肾炎。供肾热缺血时间9～24min，平均12.9min；供肾冷缺血时间5.2～7.9h，平均6.2h；淋巴细胞毒交叉配合试验0.03～0.10，平均0.054。HLA位点1个抗原错配者1例，3个抗原错配者4例，4个抗原错配者14例，5个抗原错配者1例。(2)CsA组：共15例，男性9例，女性6例，年龄25～50岁，平均38.3岁，原发病除1例为多囊肾外，其余均为慢性肾小球肾炎。供肾热缺血时间8～15min，平均11.6min；供肾冷缺血时间5.1～8.1h，平均6.2h；淋巴细胞毒交叉配合试验0.02～0.09，平均0.049。HLA位点2个抗原错配者1例，3个抗原错配者3例，4个抗原错配者8例，5个抗原错配者3例。
, 百拇医药
二、免疫抑制剂的使用
1.FK506组：术后FK506的起始量为0.15～0.3mg.kg-1.d-1，硫唑嘌呤(Aza)1mg.kg-1.d-1或霉酚酸酯(MMF)1.5g/d(5例)，泼尼松(Pred)10mg/d。监测FK506的血药浓度，术后6个月内维持在10～20μg/L，1年时5～10μg/L。
2.CsA组：术后CsA的起始量为7～8mg.kg-1.d-1，Aza或MMF(4例)的用量同FK506组，Pred 0.5mg.kg-1.d-1。CsA的血药浓度术后6个月为200～300μg/L，术后1年在200μg/L左右。
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观察两个组急性排斥反应的发生情况、人和肾的存活情况、肝功能、外周血像、血糖、尿酸、血脂等和出现的副作用。
结 果
一、两个组的人、肾存活情况
FK506组有1例术后10个月因脑出血死亡，其余均存活，人/肾1年存活率均为95.0%。CsA组人/肾1年存活率为100.0%/93.3%，有1例移植肾丧失功能，于术后1年转为血液透析。两个组的人/肾1年存活率比较，差异无显著性。
二、两个组急性排斥反应的发生和转归情况
FK506组术后发生加速性排斥反应和急性排斥反应各1例，经给予单克隆抗体OKT3(25mg)治疗后逆转。CsA组术后发生急性排斥反应1例，经激素冲击治疗后逆转。两个组发生急性排斥反应者均是同时服用Aza的患者。
, 百拇医药
三、不良反应
FK506组发生震颤、腹胀者6例；血糖升高者5例，其中2例持续升高；高血脂10例；肝功能异常者11例，其中8例碱性磷酸酶升高；白细胞减少3例。CsA组发生震颤8例，多毛及齿龈增生各15例；高血脂24例；肝功能异常者11例；白细胞减少3例。总的来看，FK506组的血脂明显低于CsA组，其中总胆固醇(CH)的差异有显著性(P<0.05)，甘油三脂(TG)的差异有极显著性(P<0.01)；FK506组的收缩压低于CsA组；两个组的血糖平均值及血清钾离子的差异无显著性；肝功能异常发生率，两个组的差异无显著性，FK506组碱性磷酸酶单项升高的患者较CsA组多(P<0.05)。
讨 论
一、 FK506是强效且安全的免疫抑制剂
FK506系大环内酯类，相对分子质量为822，脂溶性，可抑制白细胞介素2(IL-2)合成和IL-2受体的表达，对混合淋巴细胞反应的作用比CsA强50～100倍。肾移植术后使用FK506与CsA一样，可降低急性排斥反应的发生率，在我们的两组病例中，与MMF联合用药者，均未发生急性排斥反应。与使用CsA一样，使用FK506时也需定期监测血药浓度，及时调整药物剂量，使血药浓度在治疗窗范围，可以减少药物的毒副作用，增加药物使用的安全性。
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二、 FK506的用药要个体化
药物动力学显示，FK506口服后吸收迅速，达到峰浓度时间平均为1.5h，空腹或进餐后2h服药可增加其血药浓度，口服生物利用度平均为20%左右。本组服用FK506的20例，血药浓度的差异性较大，术后FK506的起始量为0.3mg.kg-1.d-1，但是实际服用量最少者为0.06mg.kg-1.d-1，最多者为0.6mg.kg-1.d-1。鉴于患者存在较大的个体差异，因此，在服药的前2周最少每周应监测血药浓度1次，及时调整药物用量，使治疗个体化，以保证免疫抑制效果，避免和减轻药物的毒副作用。
三、 减少激素的用量可降低高血糖的发生率
我们泼尼松的起始量全部为10mg/d，如有血糖升高者，泼尼松减至5mg/d或停用。FK506组有5例出现血糖升高，经减少或停用激素后，仍有2例血糖轻度升高，持续在7～8mmol/L，不需服用降血糖药物。
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四、 FK506对血压和血脂的影响较CsA小
心血管并发症是影响移植肾长期存活的因素之一，临床最多见的为高血压和高血脂，术后第1年约50%移植失败是因为患者死亡，而多数死于心血管并发症[1]，其移植物仍有功能。我们在研究中观察到，FK506组的血压、胆固醇和甘油三酯明显较CsA组低。
另外，在FK506组的随诊观察中，我们发现8例患者的碱性磷酸酶升高，而CsA组仅有3例，差异有显著性。为什么会发生碱性磷酸酶升高，还有待继续研究。
作者单位：敖建华(100853 北京，解放军总医院泌尿外科)
肖序仁(100853 北京，解放军总医院泌尿外科)
李炎唐(100853 北京，解放军总医院泌尿外科)
卢锦山(100853 北京，解放军总医院泌尿外科)
王晓雄(100853 北京，解放军总医院泌尿外科)
参考文献
[1]Peeter J, Roels L, Vanrenterghem Y. Chronic renal allograft: clinical overview. The collaborative group for transplantation. Kidney Int, 1995, 52(Suppl):97-101., 百拇医药
摘 要 目的 观察他克莫司(FK506)作为免疫抑制剂的有效性和安全性。方法 将首次接受同种异体肾移植的35例患者随机分为2组,一组给予他克莫司、硫唑嘌呤(或霉酚酸酯)和泼尼松(FK506组)，另一组给予环孢素A、硫唑嘌呤(或霉酚酸酯)及泼尼松(CsA组)，观察2个组的免疫抑制效果及药物的副作用。结果 CsA组和FK506组的人/肾1年存活率分别为100.0%/93.3%和95.0%/95.0%；两组肝和肾的功能、血糖、血钾的差异无显著性；FK506组的血脂及收缩压明显低于CsA组；FK506组的碱性磷酸酶升高的发生率较CsA组高，差异有显著性(P<0.05)。结论 他克莫司是肾移植术后强有力的免疫抑制剂；与霉酚酸酯联合用药可减少急性排斥反应的发生率。
关键词：肾移植 免疫抑制剂 临床研究
我们对肾移植患者使用他克莫司(tacrolimus，FK506)进行免疫抑制治疗，取得了较好的临床疗效。现将使用情况报告如下。
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临床资料
一、患者情况
35例首次肾移植患者，按服用免疫抑制剂的不同分为他克莫司组(FK506组)和环孢素A组(CsA组)：(1)FK506组：共20例，男性13例，女性7例，年龄20～45岁，平均33.2岁，原发病均为慢性肾小球肾炎。供肾热缺血时间9～24min，平均12.9min；供肾冷缺血时间5.2～7.9h，平均6.2h；淋巴细胞毒交叉配合试验0.03～0.10，平均0.054。HLA位点1个抗原错配者1例，3个抗原错配者4例，4个抗原错配者14例，5个抗原错配者1例。(2)CsA组：共15例，男性9例，女性6例，年龄25～50岁，平均38.3岁，原发病除1例为多囊肾外，其余均为慢性肾小球肾炎。供肾热缺血时间8～15min，平均11.6min；供肾冷缺血时间5.1～8.1h，平均6.2h；淋巴细胞毒交叉配合试验0.02～0.09，平均0.049。HLA位点2个抗原错配者1例，3个抗原错配者3例，4个抗原错配者8例，5个抗原错配者3例。
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二、免疫抑制剂的使用
1.FK506组：术后FK506的起始量为0.15～0.3mg.kg-1.d-1，硫唑嘌呤(Aza)1mg.kg-1.d-1或霉酚酸酯(MMF)1.5g/d(5例)，泼尼松(Pred)10mg/d。监测FK506的血药浓度，术后6个月内维持在10～20μg/L，1年时5～10μg/L。
2.CsA组：术后CsA的起始量为7～8mg.kg-1.d-1，Aza或MMF(4例)的用量同FK506组，Pred 0.5mg.kg-1.d-1。CsA的血药浓度术后6个月为200～300μg/L，术后1年在200μg/L左右。
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观察两个组急性排斥反应的发生情况、人和肾的存活情况、肝功能、外周血像、血糖、尿酸、血脂等和出现的副作用。
结 果
一、两个组的人、肾存活情况
FK506组有1例术后10个月因脑出血死亡，其余均存活，人/肾1年存活率均为95.0%。CsA组人/肾1年存活率为100.0%/93.3%，有1例移植肾丧失功能，于术后1年转为血液透析。两个组的人/肾1年存活率比较，差异无显著性。
二、两个组急性排斥反应的发生和转归情况
FK506组术后发生加速性排斥反应和急性排斥反应各1例，经给予单克隆抗体OKT3(25mg)治疗后逆转。CsA组术后发生急性排斥反应1例，经激素冲击治疗后逆转。两个组发生急性排斥反应者均是同时服用Aza的患者。
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三、不良反应
FK506组发生震颤、腹胀者6例；血糖升高者5例，其中2例持续升高；高血脂10例；肝功能异常者11例，其中8例碱性磷酸酶升高；白细胞减少3例。CsA组发生震颤8例，多毛及齿龈增生各15例；高血脂24例；肝功能异常者11例；白细胞减少3例。总的来看，FK506组的血脂明显低于CsA组，其中总胆固醇(CH)的差异有显著性(P<0.05)，甘油三脂(TG)的差异有极显著性(P<0.01)；FK506组的收缩压低于CsA组；两个组的血糖平均值及血清钾离子的差异无显著性；肝功能异常发生率，两个组的差异无显著性，FK506组碱性磷酸酶单项升高的患者较CsA组多(P<0.05)。
讨 论
一、 FK506是强效且安全的免疫抑制剂
FK506系大环内酯类，相对分子质量为822，脂溶性，可抑制白细胞介素2(IL-2)合成和IL-2受体的表达，对混合淋巴细胞反应的作用比CsA强50～100倍。肾移植术后使用FK506与CsA一样，可降低急性排斥反应的发生率，在我们的两组病例中，与MMF联合用药者，均未发生急性排斥反应。与使用CsA一样，使用FK506时也需定期监测血药浓度，及时调整药物剂量，使血药浓度在治疗窗范围，可以减少药物的毒副作用，增加药物使用的安全性。
, http://www.100md.com
二、 FK506的用药要个体化
药物动力学显示，FK506口服后吸收迅速，达到峰浓度时间平均为1.5h，空腹或进餐后2h服药可增加其血药浓度，口服生物利用度平均为20%左右。本组服用FK506的20例，血药浓度的差异性较大，术后FK506的起始量为0.3mg.kg-1.d-1，但是实际服用量最少者为0.06mg.kg-1.d-1，最多者为0.6mg.kg-1.d-1。鉴于患者存在较大的个体差异，因此，在服药的前2周最少每周应监测血药浓度1次，及时调整药物用量，使治疗个体化，以保证免疫抑制效果，避免和减轻药物的毒副作用。
三、 减少激素的用量可降低高血糖的发生率
我们泼尼松的起始量全部为10mg/d，如有血糖升高者，泼尼松减至5mg/d或停用。FK506组有5例出现血糖升高，经减少或停用激素后，仍有2例血糖轻度升高，持续在7～8mmol/L，不需服用降血糖药物。
, 百拇医药
四、 FK506对血压和血脂的影响较CsA小
心血管并发症是影响移植肾长期存活的因素之一，临床最多见的为高血压和高血脂，术后第1年约50%移植失败是因为患者死亡，而多数死于心血管并发症[1]，其移植物仍有功能。我们在研究中观察到，FK506组的血压、胆固醇和甘油三酯明显较CsA组低。
另外，在FK506组的随诊观察中，我们发现8例患者的碱性磷酸酶升高，而CsA组仅有3例，差异有显著性。为什么会发生碱性磷酸酶升高，还有待继续研究。
作者单位：敖建华(100853 北京，解放军总医院泌尿外科)
肖序仁(100853 北京，解放军总医院泌尿外科)
李炎唐(100853 北京，解放军总医院泌尿外科)
卢锦山(100853 北京，解放军总医院泌尿外科)
王晓雄(100853 北京，解放军总医院泌尿外科)
参考文献
[1]Peeter J, Roels L, Vanrenterghem Y. Chronic renal allograft: clinical overview. The collaborative group for transplantation. Kidney Int, 1995, 52(Suppl):97-101., 百拇医药