白三烯受体拮抗剂扎鲁司特治疗轻、中度哮喘疗效和安全性评价
白三烯受体拮抗剂扎鲁司特治疗轻、中度哮喘疗效和安全性评价
许文兵 朱元珏 郭盛祥 孙铁英 王虹 马毅 缪竞智 侯军 张桂兰
关键词：白三烯受体 拮抗剂 扎鲁司特 哮喘 疗效
由于气道炎症在哮喘发病过程中具有重要的作用，类固醇激素仍作为目前哮喘治疗中最有效的药物而广泛使用。但仍有部分哮喘患者不能被满意的控制,大剂量、长期吸入激素也可能导致一系列副作用。因此，人们需要寻找新的有效、安全的抗炎药。
扎鲁司特(商品名：安可来)作为一种全新的抗炎平喘药。对支气管哮喘的作用特征是选择性的拮抗白三烯受体，抑制由白三烯D4(LTD4)引起的气道收缩和血管通透性增加。试验表明，扎鲁司特对慢反应物质引起的气道高反应具有强烈的抑制作用，并可抑制炎性介质的释放和炎性细胞的激活。因此，对支气管哮喘具有独特的治疗作用。据国外系列临床观察，其治疗轻、中度的支气管哮喘疗效良好。我们通过用扎鲁司特治疗轻、中度哮喘患者，以观察其疗效和安全性。
, http://www.100md.com
1.研究对象：选择14～70岁轻、中度哮喘患者120例，其中男63例，女57例，平均年龄(43±14)岁。符合以下入选条件：(1)轻、中度哮喘患者需要药物治疗，即吸入或口服短效β2受体激动剂，吸入类固醇激素治疗4周以上，但二丙酸倍氯米松(BDP)剂量不超过800 μg/d；(2)所有支气管哮喘患者的诊断，应至少具备以下实验一项阳性：①基础一秒钟用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1)<80%预计值，可逆试验>15%；②最大呼气流量(PEF)变异率>20%；③季节性哮喘，每年发作>2个月；④顺从性好，能正确使用吸纳器，填写每日记录卡和定时记录峰值流速。
排除标准包括需用多种止喘药控制症状或合并上、下呼吸道感染，及合并严重的慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张，其他药物疗效不佳，哺乳期或不能除外妊娠者。试验前4周内全身应用糖皮质激素和参与其他临床药物试验研究及严重的心、肝、肾等系统性疾病和心理障碍者。
患者出现哮喘急性发作，而必须长时间使用口服或静脉激素或多种其他止喘药方能控制或出现严重不良反应、过敏反应或临床检查值异常变动且自觉症状恶化时应中止试验。
, 百拇医药
试验期间严格限制合并用药，不得同时使用口服或静脉注射类固醇激素、抗过敏药及β2受体激动剂。治疗期间尽量使用吸入型短效β2受体激动剂，按需吸入，记录全日用量。
2.试验方法：试验为开放性，符合入选标准者，预疗洗脱期1～2周，按需使用沙丁胺醇(商品名：喘乐宁)控制症状，每日记录日夜症状分数、PEF和沙丁胺醇日用量，预疗洗脱期结束时符合条件者，即可进入治疗期，治疗期疗程6周。患者分别于用药后2、4、6周进行随访。
3.临床评价：(1)实验前、后及随访日早晨4小时内未用沙丁胺醇情况下测量FEV1及可逆性；(2)日记卡包括早、晚用药前PEF、沙丁胺醇日用量，白天、夜间哮喘症状评分；(2)综合评价：根据用药后患者肺功能改善情况，日、夜症状分数，发作次数，无症状天数，沙丁胺醇日用量进行评价，可分为临床控制,显著改善，改善,无效。
, 百拇医药 4.副作用评价：根据实验前、后临床症状、血压、心率及检查血尿常规、肾肝功能和电解质，治疗前、后及日记卡进行评价。
5.统计学处理：实验结果以治疗前、后自身对照采用配对t检验。
结果 患者一般情况：本组120例患者入选，完成106例，其中男53例，女53例，年龄(43±14)岁。FEV1为(1.8±0.7)L；FEV1%为(60±27)%。14例退出，其中包括3例因哮喘发作或加用全身激素，2例胃肠反应不能耐受，2例间断停药，5例因顺从性差，2例填表不合格中途退出。无过敏和严重全身副作用而中止者。
肺功能改变患者服用扎鲁司特治疗期间，肺功能FEV1随时间(随访次数)增加而逐渐改善，改善率为11%，试验前、后比较差异具有非常显著性(P<0.01)。其中FEV1改善35%以上或恢复正常者44例，显著改善19例，改善21例，无效或加重22例。日记卡记录：晨夜间峰流速均值(PEF)在治疗前、后两组患者改善非常显著，早晨PEF改善率为19%，夜间PEF为14%。患者白天、夜间症状评分(包括夜间憋醒次数)均明显减少。其中日夜间症状评分减少52%和55%。憋醒次数减少67%，沙丁胺醇日用量减少29%(P<0.01)。无症状天数增加101%。
, 百拇医药
患者及医生对疗效的评价：根据患者表述症状改善程度、沙丁胺醇日用量及肺功能改善情况进行疗效评价，临床控制为23例(22%)，显著改善为51例(48%)，改善28例(26%)，无效或加重4例(4%)。
副反应：发生率为10%，分别为头痛、头晕4例，咽痛1例，厌食1例及血谷丙转氨酶升高4例，症状轻微，停药后自然消失。
讨论 许多研究表明，尽管多种介质与哮喘的发病和病理改变有关，但最主要的应属白三烯类。不仅因其收缩支气管的作用较组胺和胆碱强，而且还涉及哮喘等很多特征性变化，如微血管渗漏、粘液分泌、炎性细胞浸润气道平滑肌增生等，在哮喘相关的炎性机制中具有重要的作用[1]。Taylor等[2]证实，接触过敏原后哮喘患者尿中LTE4水平较健康人高。白三烯受体拮抗剂的临床疗效也进一步证实了白三烯的作用。扎鲁司特是一个强力、选择性白三烯受体拮抗剂，主要用于哮喘治疗，通过竞争性的结合cys LT1受体而抑制白三烯活性，尤其是LTD4。试验证实，扎鲁司特可抑制哮喘患者LTD4、过敏原、运动产生的气道痉挛。扎鲁司特通过减少T细胞和嗜碱细胞的浸润以及组胺和过氧化物的产生而减少抗原刺激产生的炎症，哮喘患者长期服用扎鲁司喘症状可明显减轻，肺功能显著改善[1，2，4]。一个多中心、双盲安慰剂对照的6周临床试验中，扎鲁司特(40 mg/d)对哮喘患者主观症状和客观评价均有明显改善[4]。本组试验表明，在轻、中度哮喘患者，每日40 mg口服剂量的扎鲁司特能明显改善患者日夜间症状、PEF均值及肺功能(FEV1)，无症状天数显著增加。β2受体激动剂日用量明显减少。其中用药第2周，日夜PEF值、哮喘症状分数均显著改善，且疗效能维持至第6周。由于患者对扎鲁司特治疗反应不同而有个体差异,我们根据患者的自我疗效评价和肺功能日夜PEF均值、沙丁胺醇用量将疗效分为临床控制、显著改善、改善、无效和加重时，106例试验者服用扎鲁司特，临床控制为21%，有效率为70%左右。
, 百拇医药
扎鲁司特作为一种新型哮喘治疗药，具有良好的耐受性，反应少，根据2 800例哮喘患者的临床观察，最常见的副作用为头痛、喉炎和胃肠反应，与安慰剂对照组的发生率比较差异无显著性[5，6]。尚无肝、肾功能明显异常报道。本组试验106例患者中，所有不良反应均较轻微，在继续服药或停药后均自然消失，无严重不良反应。扎鲁司特作为一种治疗哮喘的抗炎和平喘的新型药物，具有较好临床价值。
作者单位：许文兵(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科)
朱元珏(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科)
王 虹(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科)
马 毅(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科)
, 百拇医药
郭盛祥(北京医院呼吸科)
孙铁英(北京医院呼吸科)
缪竞智(北京医院呼吸科)
侯 军(北京医院呼吸科)
张桂兰(北京医院呼吸科)
参考文献
1 Holgate ST, Bradding P, Sampson AP. Leukotriene antagonist and synthesis inhibitors:new directions in asthma therapy. J Allergy Clin Immunol, 1996，98:1-3.
2 Taylor IK, Willings R, Toylor GW, et al. Urinary leukotriene E4 excretion in exercise induced asthma. J appl Physiol , 1992, 73:743-748.
, http://www.100md.com
3 Spector SL. Leukotriene inhibitors and antagonists in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol , 1995,75: 463-473.
4 Spector SL, Smith LJ, Glass M. Effects of 6 weeks of therapy with oral doses of ICI 204,219 a Leukotriene D4 receptor antagonist , in subjects with bronchial asthma. Am J Respir Cri Care Med , 1994,150: 618-623.
5 Hui KP, Barnes NC. Lung function improvement in asthma with a cysteinyl - Leukotriene receptor antagonist. Lancet, 1991, 337 :1062.
6 Lockey RF，Lavins BJ, Snader L. Effects of 13 weeks of treatment with ICI 204,219(ACCOLATE) in patiants with mild to moderate asthma. J Allergy Clin Immunol, 1995，95: 379., 百拇医药
许文兵 朱元珏 郭盛祥 孙铁英 王虹 马毅 缪竞智 侯军 张桂兰
关键词：白三烯受体 拮抗剂 扎鲁司特 哮喘 疗效
由于气道炎症在哮喘发病过程中具有重要的作用，类固醇激素仍作为目前哮喘治疗中最有效的药物而广泛使用。但仍有部分哮喘患者不能被满意的控制,大剂量、长期吸入激素也可能导致一系列副作用。因此，人们需要寻找新的有效、安全的抗炎药。
扎鲁司特(商品名：安可来)作为一种全新的抗炎平喘药。对支气管哮喘的作用特征是选择性的拮抗白三烯受体，抑制由白三烯D4(LTD4)引起的气道收缩和血管通透性增加。试验表明，扎鲁司特对慢反应物质引起的气道高反应具有强烈的抑制作用，并可抑制炎性介质的释放和炎性细胞的激活。因此，对支气管哮喘具有独特的治疗作用。据国外系列临床观察，其治疗轻、中度的支气管哮喘疗效良好。我们通过用扎鲁司特治疗轻、中度哮喘患者，以观察其疗效和安全性。
, http://www.100md.com
1.研究对象：选择14～70岁轻、中度哮喘患者120例，其中男63例，女57例，平均年龄(43±14)岁。符合以下入选条件：(1)轻、中度哮喘患者需要药物治疗，即吸入或口服短效β2受体激动剂，吸入类固醇激素治疗4周以上，但二丙酸倍氯米松(BDP)剂量不超过800 μg/d；(2)所有支气管哮喘患者的诊断，应至少具备以下实验一项阳性：①基础一秒钟用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1)<80%预计值，可逆试验>15%；②最大呼气流量(PEF)变异率>20%；③季节性哮喘，每年发作>2个月；④顺从性好，能正确使用吸纳器，填写每日记录卡和定时记录峰值流速。
排除标准包括需用多种止喘药控制症状或合并上、下呼吸道感染，及合并严重的慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张，其他药物疗效不佳，哺乳期或不能除外妊娠者。试验前4周内全身应用糖皮质激素和参与其他临床药物试验研究及严重的心、肝、肾等系统性疾病和心理障碍者。
患者出现哮喘急性发作，而必须长时间使用口服或静脉激素或多种其他止喘药方能控制或出现严重不良反应、过敏反应或临床检查值异常变动且自觉症状恶化时应中止试验。
, 百拇医药
试验期间严格限制合并用药，不得同时使用口服或静脉注射类固醇激素、抗过敏药及β2受体激动剂。治疗期间尽量使用吸入型短效β2受体激动剂，按需吸入，记录全日用量。
2.试验方法：试验为开放性，符合入选标准者，预疗洗脱期1～2周，按需使用沙丁胺醇(商品名：喘乐宁)控制症状，每日记录日夜症状分数、PEF和沙丁胺醇日用量，预疗洗脱期结束时符合条件者，即可进入治疗期，治疗期疗程6周。患者分别于用药后2、4、6周进行随访。
3.临床评价：(1)实验前、后及随访日早晨4小时内未用沙丁胺醇情况下测量FEV1及可逆性；(2)日记卡包括早、晚用药前PEF、沙丁胺醇日用量，白天、夜间哮喘症状评分；(2)综合评价：根据用药后患者肺功能改善情况，日、夜症状分数，发作次数，无症状天数，沙丁胺醇日用量进行评价，可分为临床控制,显著改善，改善,无效。
, 百拇医药 4.副作用评价：根据实验前、后临床症状、血压、心率及检查血尿常规、肾肝功能和电解质，治疗前、后及日记卡进行评价。
5.统计学处理：实验结果以治疗前、后自身对照采用配对t检验。
结果 患者一般情况：本组120例患者入选，完成106例，其中男53例，女53例，年龄(43±14)岁。FEV1为(1.8±0.7)L；FEV1%为(60±27)%。14例退出，其中包括3例因哮喘发作或加用全身激素，2例胃肠反应不能耐受，2例间断停药，5例因顺从性差，2例填表不合格中途退出。无过敏和严重全身副作用而中止者。
肺功能改变患者服用扎鲁司特治疗期间，肺功能FEV1随时间(随访次数)增加而逐渐改善，改善率为11%，试验前、后比较差异具有非常显著性(P<0.01)。其中FEV1改善35%以上或恢复正常者44例，显著改善19例，改善21例，无效或加重22例。日记卡记录：晨夜间峰流速均值(PEF)在治疗前、后两组患者改善非常显著，早晨PEF改善率为19%，夜间PEF为14%。患者白天、夜间症状评分(包括夜间憋醒次数)均明显减少。其中日夜间症状评分减少52%和55%。憋醒次数减少67%，沙丁胺醇日用量减少29%(P<0.01)。无症状天数增加101%。
, 百拇医药
患者及医生对疗效的评价：根据患者表述症状改善程度、沙丁胺醇日用量及肺功能改善情况进行疗效评价，临床控制为23例(22%)，显著改善为51例(48%)，改善28例(26%)，无效或加重4例(4%)。
副反应：发生率为10%，分别为头痛、头晕4例，咽痛1例，厌食1例及血谷丙转氨酶升高4例，症状轻微，停药后自然消失。
讨论 许多研究表明，尽管多种介质与哮喘的发病和病理改变有关，但最主要的应属白三烯类。不仅因其收缩支气管的作用较组胺和胆碱强，而且还涉及哮喘等很多特征性变化，如微血管渗漏、粘液分泌、炎性细胞浸润气道平滑肌增生等，在哮喘相关的炎性机制中具有重要的作用[1]。Taylor等[2]证实，接触过敏原后哮喘患者尿中LTE4水平较健康人高。白三烯受体拮抗剂的临床疗效也进一步证实了白三烯的作用。扎鲁司特是一个强力、选择性白三烯受体拮抗剂，主要用于哮喘治疗，通过竞争性的结合cys LT1受体而抑制白三烯活性，尤其是LTD4。试验证实，扎鲁司特可抑制哮喘患者LTD4、过敏原、运动产生的气道痉挛。扎鲁司特通过减少T细胞和嗜碱细胞的浸润以及组胺和过氧化物的产生而减少抗原刺激产生的炎症，哮喘患者长期服用扎鲁司喘症状可明显减轻，肺功能显著改善[1，2，4]。一个多中心、双盲安慰剂对照的6周临床试验中，扎鲁司特(40 mg/d)对哮喘患者主观症状和客观评价均有明显改善[4]。本组试验表明，在轻、中度哮喘患者，每日40 mg口服剂量的扎鲁司特能明显改善患者日夜间症状、PEF均值及肺功能(FEV1)，无症状天数显著增加。β2受体激动剂日用量明显减少。其中用药第2周，日夜PEF值、哮喘症状分数均显著改善，且疗效能维持至第6周。由于患者对扎鲁司特治疗反应不同而有个体差异,我们根据患者的自我疗效评价和肺功能日夜PEF均值、沙丁胺醇用量将疗效分为临床控制、显著改善、改善、无效和加重时，106例试验者服用扎鲁司特，临床控制为21%，有效率为70%左右。
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扎鲁司特作为一种新型哮喘治疗药，具有良好的耐受性，反应少，根据2 800例哮喘患者的临床观察，最常见的副作用为头痛、喉炎和胃肠反应，与安慰剂对照组的发生率比较差异无显著性[5，6]。尚无肝、肾功能明显异常报道。本组试验106例患者中，所有不良反应均较轻微，在继续服药或停药后均自然消失，无严重不良反应。扎鲁司特作为一种治疗哮喘的抗炎和平喘的新型药物，具有较好临床价值。
作者单位：许文兵(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科)
朱元珏(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科)
王 虹(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科)
马 毅(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科)
, 百拇医药
郭盛祥(北京医院呼吸科)
孙铁英(北京医院呼吸科)
缪竞智(北京医院呼吸科)
侯 军(北京医院呼吸科)
张桂兰(北京医院呼吸科)
参考文献
1 Holgate ST, Bradding P, Sampson AP. Leukotriene antagonist and synthesis inhibitors:new directions in asthma therapy. J Allergy Clin Immunol, 1996，98:1-3.
2 Taylor IK, Willings R, Toylor GW, et al. Urinary leukotriene E4 excretion in exercise induced asthma. J appl Physiol , 1992, 73:743-748.
, http://www.100md.com
3 Spector SL. Leukotriene inhibitors and antagonists in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol , 1995,75: 463-473.
4 Spector SL, Smith LJ, Glass M. Effects of 6 weeks of therapy with oral doses of ICI 204,219 a Leukotriene D4 receptor antagonist , in subjects with bronchial asthma. Am J Respir Cri Care Med , 1994,150: 618-623.
5 Hui KP, Barnes NC. Lung function improvement in asthma with a cysteinyl - Leukotriene receptor antagonist. Lancet, 1991, 337 :1062.
6 Lockey RF，Lavins BJ, Snader L. Effects of 13 weeks of treatment with ICI 204,219(ACCOLATE) in patiants with mild to moderate asthma. J Allergy Clin Immunol, 1995，95: 379., 百拇医药