氟铁龙治疗与预防膀胱肿瘤复发
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中国医科学院学报 2000年第22卷第1期
王惠君 李汉忠 臧美孚 徐峰极
摘 要：目的 评估氟铁龙在治疗与预防膀胱肿瘤中的临床价值。方法 将103例膀胱肿瘤患者随机分成口服氟铁龙预防肿瘤复发组、治疗性口服氟铁龙组、膀胱内 灌注丝裂霉素组和对照组，进行随访观察。 结果 氟铁龙组复发率为8.8%，丝裂霉素组复发率为12.5%，两组比较差异无显著性意义(P>0 .05)；而与对照组复发率(40%)比较差异有显著性意义(P<0.01)。氟铁龙治疗膀胱 癌的有效率为33.3%。结论 氟铁龙能有效地治疗和预防膀胱肿瘤的复发，毒副反应低，使用方便，易于临床推广。
关键词：膀胱肿瘤 氟铁龙 丝裂霉素
膀胱肿瘤具有复杂多变的生物学行为，可出现明显不同的临床表现和预后转归[1]，其术后复发率高是目前膀胱肿瘤治疗中亟待解决的一大难题。在国外氟铁龙(furtulon)治疗乳腺癌、胃癌、肠癌和肾癌的报告较多，但对在泌尿外科领域具有代表性的恶性肿瘤--膀胱癌治疗的报告较少[2～4]。笔者应用氟铁龙治疗及预防膀胱癌复发，并与同期膀胱内灌注抗癌药物丝裂霉素进行比较，现报告如下。
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材料和方法
临床资料 103例膀胱肿瘤患者随机分为：(1)口服氟铁龙预防肿瘤复发组：34例，男28例，女6例；年龄<60岁21例，>60岁13例。原发肿瘤29例，复发肿瘤5例；单个肿瘤24例，多个肿瘤10例。肿瘤病理均为移行上皮细胞癌；肿瘤分级G116例，G214例，G34例。治疗方法：经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor,TURBt)21例，膀胱部分切除术10例，肿瘤切除加电灼术3例。(2)治疗性口服氟铁龙组：12例，男9例，女3例；年龄<60岁5例，>60岁7例。原发肿瘤3例，复发肿瘤9例；单个肿瘤6例，多发肿瘤6例。肿瘤病理移行上皮细胞癌11例，腺癌1例；肿瘤分级G13例，G27例，G32例。(3)膀胱内灌注丝裂霉素组：32例，男26例，女6例；年龄<60岁18例，>60岁14例。原发肿瘤27例，复发肿瘤5例；单个肿瘤22例，多个肿瘤10例。肿瘤病理均为移行上皮细胞癌；肿瘤分级G1 18例，G2 11例，G3 3例。手术方法：TURBt 20例，膀胱肿瘤部分切除术12例。(4)对照组：25例，男16例，女9例；年龄<60岁18例，>60岁7例。原发肿瘤21例，复发肿瘤4例；单发肿瘤18例，多个肿瘤7例。肿瘤病理均为移行上皮细胞癌；肿瘤分级G1 15例，G2 7例，G3 3例。手术方法：TURBt 18例，膀胱部分切除术6例，肿瘤切除加电灼术1例 。
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方法
氟铁龙口服方法：治疗组氟铁龙一日用量为800 mg，分两次口服，服药时间在1个月以上(每月服用21d，停7d)。预防组在术后14 d开始口服氟铁龙，剂量方法同治疗组。服药前及服药后1月做血常规、血生化、胸片及B超检查。
丝裂霉素膀胱内灌注方法：术后14 d开始灌注，每次丝裂霉素20 mg加生理盐水50 ml，膀胱内灌注后保留2 h，每周1次连续6周为1个疗程。以后每月1次，坚持1年。1个疗程前后做血常规、血生化及B超检查。
四组患者均在1年内每3个月复查1次膀胱镜和尿脱落细胞学检查。无复发者第2年每6个月复查1次膀胱镜和尿脱落细胞学检查。随诊所有患者。
氟铁龙治疗膀胱肿瘤的疗效判定按照WHO制定的标准。
统计学处理：采用χ2检验。
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结果
预防性口服氟铁龙组随诊5～38个月，平均随诊时间28个月。3例肿瘤复发，复发率为8.82%；复发时间为6～21个月，平均复发间隔时间为17个月。病理G2 2例，G3 1例。
治疗性口服氟铁龙组随诊6～36个月，平均随诊时间23个月。12例患者中，完全缓解(CR)1例 ，部分缓解(PR)3例，病情无变化(NC)6例，病情进展(PD)2例，总有效率为33.3%。口服氟铁龙主要副作用为红细胞减少、胆红素升高及腹泻，发生率分别为13.0%、10.9%及13.0%。
膀胱内灌注丝裂霉素组随访6～40个月，平均随诊时间29.5个月。4例肿瘤复发，复发率为12.5%；复发时间为4～24个月，平均复发间隔时间15.5个月。病理G1 1例，G2 2例，G31例。
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对照组随访4～40个月，平均随诊26个月。10例肿瘤复发，复发率为40%；复发时间为4～20个月，平均复发间隔时间为10.5个月。病理G1 4例，G2 3例，G3 3例。
讨论
膀胱癌是泌尿生殖系最常见的肿瘤，临床上具有多发性和复发性的特点，术后1年内肿瘤复发率高达50%，且复发肿瘤在分期和分级上均会有进一步的恶化[5，6]。膀胱肿瘤术后复发的主要原因：一是未能彻底切除膀胱内所发生的可见肿瘤；二是膀胱原位癌存留或漏诊；三是尿中致癌因素继续发生作用；四是癌细胞种植于膀胱或尿道[7]。因此，临床上虽采用膀胱内灌注抗癌药物及结核菌素、激光照射、高频透热和放射治疗等多种防治方法，但此病的复发率仍较高。丝裂霉素等抗癌药膀胱内灌注化疗，虽可通过被动扩散为膀胱粘膜所吸收，但由于尿液稀释作用，使药物浓度降低，从而影响了临床疗效。许多患者术后膀胱容量减少，排尿间隔时间缩短，也使药物在膀胱内存留的时间明显缩短，可见膀胱内灌注化疗药物的吸收受多种因素的影响。此外，经导尿管注药，又存在容易感染、可能引起尿道狭窄等缺点。而口服氟铁龙则为膀胱肿瘤的治疗及预防术后肿瘤的复发提供了一条新的给药途径。
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氟铁龙为脱氧氟尿苷制剂(doxifluridine)，简称5′-DFUR，化学名称为5′-deoxy-5-florouridine，是由一个5-氟尿嘧啶(5-FU)和假戊糖所组成，是一个新的氟化嘧啶制剂，有明显的选择性抗肿瘤活性作用[8]。三轮昌敬[9]通过5′-DFUR和5-FU对裸鼠异种移植入膀胱癌的抗癌效果的比较研究，指出5′-DFUR较5-FU抗癌活性更好。5′-DFUR经过嘧啶核苷磷酸化酶(pyrimidine nucleoside phosphorylase，PyNPase)的作用释放出有活性的5-FU。因此，5′-DFUR的抗癌作用与肿瘤组织内PyNPase的活性有关。在多数实验动物模型中，肿瘤组织中的PyNPase活性较正常组织高；而各种癌症患者肿瘤组织内PyNPase活性较邻近的正常组织高[10～12]。大森弘之等[13]测定术前口服5′-DFUR膀胱癌患者手术中切除的肿瘤组织及周围正常组织的PyNPase的活性以及肿瘤组织、正常组织和血液中5-FU的浓度，结果显示膀胱癌组织中的PyNPsae的酶活性较正常组织高；肿瘤组织内的5-FU浓度比周围正常组织和血液中高，提示5′-DFUR在膀胱肿瘤内可以更加有效地转化为有抗癌活性的5-FU，进而发挥更大的抗肿瘤效果。据文献报道用5′-DFUR口服治疗41例膀胱癌患者，其中CR1例，PR12例，有效率为31.7%[13]。笔者应用氟铁龙治疗及预防膀胱肿瘤复发，治疗组口服氟铁龙12例，CR1例，PR3例，有效率33.3%；预防组34例患者口服氟铁龙，同时与32例患者进行丝裂霉素膀胱内灌注比较，结果肿瘤复发率分别为8.8%和12.5%，两组比较差异无显著性意义(P>0.05)，而与对照组(复发率40%)比较有极显著性意义(P<0.01)。说明氟铁龙治疗膀胱肿瘤的有效性及在预防膀胱肿瘤术后复发上与膀胱内灌注丝裂霉素效果相当，复发率明显低于对照组。
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口服氟铁龙的副作用较少，主要表现为红细胞减少、胆红素升高及腹泻，全部副作用均在Ⅱ度以下。
口服氟铁龙不受尿液影响，肿瘤组织中浓度高，既可杀伤术后存留于尿路上皮的肿瘤细胞，又可以对微小癌灶或原位癌产生细胞毒性作用，且具有选择性高、疗效显著、对正常组织影响小、副作用少、安全性高、口服方便、不必专业人员操作，可作为膀胱肿瘤的治疗与预防肿瘤术后复发的综合治疗措施之一。
作者简介：王惠君 Corresponding author Tel:01065296073,Fax:01065256546
作者单位：王惠君(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院泌尿外科，北京 100730)
李汉忠(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院泌尿外科，北京 100730)
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臧美孚(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院泌尿外科，北京 100730)
徐峰极(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院泌尿外科，北京 100730)
参考文献：
[1] 李黎明，吴明明，虞颂庭，等.图象分析法DNA及形态学参数与膀 胱癌恶性度及预后的关系.中华泌尿外科杂志，1993，14：379-382
[2] Gez E,Mekori T,Struminger L,et al.T-cell subpopulation in pa tients with meta-static renal cell carcinoma treated by recombinant interleukin -2,recombinant inter Feron-alpha,5-flurouracil,and vinblastine.Cancer Invest, 1999,17(4):259-263
, 百拇医药
[3] Sasmland D,Steinbach F,Reiher F,et al.Results of immunochemot hera py with interleukin-2,interferon-alpha and 5-flurouracil in the treatment of metastatic renal cell cancer.Eur Urol,1999,35(3):204-209
[4] Elias L,Binder M,Mangalik A,et al.Pilot trial of infusion 5- fluo rouracil interleukin-2,and subcutaneous interferon-alpha for advanced renal ce ll carcinoma.Am J Clin Oncol,1999,22(2):156-161
[5] 孙 光，马腾骧，王文成.复发性膀胱癌生物学行为的临床分析.中华泌 尿外科杂志，1996，17：199-202
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[6] Torti FM,Lum BL,Aston D,et al.Superficial bladder cancer:the prim acy of grade in the development of invasive disease.J Clin Oncol,1987,5:125-130
[7] 俞天麟.现代泌尿外科.兰州：甘肃科学技术出版社，1989.392
[8] Cook AF,Holman MJ,Kramer H,et al.Fluorinated pyrimidine nuc leos ides Ⅲ.Synthesis and antitumor activity of a series of 5′-deoxy-5-fluoropyr imidine nucleosides.J Med Chem,1979,22:1330-1335
[9] 三轮昌敬，吉江田浩幸.氟化嘧啶衍生物对裸鼠异种移植人膀胱癌、子宫 癌、卵巢癌的抗癌效果的比较研究.癌与化学疗法，1984，15：1755-1763
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[10] Ishitsuka H,Miwa M,Takemoto K,et al.Role of uridine phosphorylase fo r antitumor activity of 5′-deoxy-5-fluorouridine.Gann,1980,71:112-123
[11] Kono K,Hara Y,Ishitsuka H,et al.Activation of 5′-deoxy-5-fluorou ridi ne by thymidine phosphorylase in human tumors.Chem Pharm Bull,1983,31:175-178
[12] 藤井节郎，白坂哲彦.5-FU诱导体的开发.癌与化学疗法，1984，11：2316-232 8
[13] 大森弘之，松村阳右，越智淳三，等.5′-DFUR治疗膀胱癌及前列腺癌的Ⅱ期临 床试验.癌与化学疗法，1991，18：2307-2314, 百拇医药
摘 要：目的 评估氟铁龙在治疗与预防膀胱肿瘤中的临床价值。方法 将103例膀胱肿瘤患者随机分成口服氟铁龙预防肿瘤复发组、治疗性口服氟铁龙组、膀胱内 灌注丝裂霉素组和对照组，进行随访观察。 结果 氟铁龙组复发率为8.8%，丝裂霉素组复发率为12.5%，两组比较差异无显著性意义(P>0 .05)；而与对照组复发率(40%)比较差异有显著性意义(P<0.01)。氟铁龙治疗膀胱 癌的有效率为33.3%。结论 氟铁龙能有效地治疗和预防膀胱肿瘤的复发，毒副反应低，使用方便，易于临床推广。
关键词：膀胱肿瘤 氟铁龙 丝裂霉素
膀胱肿瘤具有复杂多变的生物学行为，可出现明显不同的临床表现和预后转归[1]，其术后复发率高是目前膀胱肿瘤治疗中亟待解决的一大难题。在国外氟铁龙(furtulon)治疗乳腺癌、胃癌、肠癌和肾癌的报告较多，但对在泌尿外科领域具有代表性的恶性肿瘤--膀胱癌治疗的报告较少[2～4]。笔者应用氟铁龙治疗及预防膀胱癌复发，并与同期膀胱内灌注抗癌药物丝裂霉素进行比较，现报告如下。
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材料和方法
临床资料 103例膀胱肿瘤患者随机分为：(1)口服氟铁龙预防肿瘤复发组：34例，男28例，女6例；年龄<60岁21例，>60岁13例。原发肿瘤29例，复发肿瘤5例；单个肿瘤24例，多个肿瘤10例。肿瘤病理均为移行上皮细胞癌；肿瘤分级G116例，G214例，G34例。治疗方法：经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor,TURBt)21例，膀胱部分切除术10例，肿瘤切除加电灼术3例。(2)治疗性口服氟铁龙组：12例，男9例，女3例；年龄<60岁5例，>60岁7例。原发肿瘤3例，复发肿瘤9例；单个肿瘤6例，多发肿瘤6例。肿瘤病理移行上皮细胞癌11例，腺癌1例；肿瘤分级G13例，G27例，G32例。(3)膀胱内灌注丝裂霉素组：32例，男26例，女6例；年龄<60岁18例，>60岁14例。原发肿瘤27例，复发肿瘤5例；单个肿瘤22例，多个肿瘤10例。肿瘤病理均为移行上皮细胞癌；肿瘤分级G1 18例，G2 11例，G3 3例。手术方法：TURBt 20例，膀胱肿瘤部分切除术12例。(4)对照组：25例，男16例，女9例；年龄<60岁18例，>60岁7例。原发肿瘤21例，复发肿瘤4例；单发肿瘤18例，多个肿瘤7例。肿瘤病理均为移行上皮细胞癌；肿瘤分级G1 15例，G2 7例，G3 3例。手术方法：TURBt 18例，膀胱部分切除术6例，肿瘤切除加电灼术1例 。
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方法
氟铁龙口服方法：治疗组氟铁龙一日用量为800 mg，分两次口服，服药时间在1个月以上(每月服用21d，停7d)。预防组在术后14 d开始口服氟铁龙，剂量方法同治疗组。服药前及服药后1月做血常规、血生化、胸片及B超检查。
丝裂霉素膀胱内灌注方法：术后14 d开始灌注，每次丝裂霉素20 mg加生理盐水50 ml，膀胱内灌注后保留2 h，每周1次连续6周为1个疗程。以后每月1次，坚持1年。1个疗程前后做血常规、血生化及B超检查。
四组患者均在1年内每3个月复查1次膀胱镜和尿脱落细胞学检查。无复发者第2年每6个月复查1次膀胱镜和尿脱落细胞学检查。随诊所有患者。
氟铁龙治疗膀胱肿瘤的疗效判定按照WHO制定的标准。
统计学处理：采用χ2检验。
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结果
预防性口服氟铁龙组随诊5～38个月，平均随诊时间28个月。3例肿瘤复发，复发率为8.82%；复发时间为6～21个月，平均复发间隔时间为17个月。病理G2 2例，G3 1例。
治疗性口服氟铁龙组随诊6～36个月，平均随诊时间23个月。12例患者中，完全缓解(CR)1例 ，部分缓解(PR)3例，病情无变化(NC)6例，病情进展(PD)2例，总有效率为33.3%。口服氟铁龙主要副作用为红细胞减少、胆红素升高及腹泻，发生率分别为13.0%、10.9%及13.0%。
膀胱内灌注丝裂霉素组随访6～40个月，平均随诊时间29.5个月。4例肿瘤复发，复发率为12.5%；复发时间为4～24个月，平均复发间隔时间15.5个月。病理G1 1例，G2 2例，G31例。
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对照组随访4～40个月，平均随诊26个月。10例肿瘤复发，复发率为40%；复发时间为4～20个月，平均复发间隔时间为10.5个月。病理G1 4例，G2 3例，G3 3例。
讨论
膀胱癌是泌尿生殖系最常见的肿瘤，临床上具有多发性和复发性的特点，术后1年内肿瘤复发率高达50%，且复发肿瘤在分期和分级上均会有进一步的恶化[5，6]。膀胱肿瘤术后复发的主要原因：一是未能彻底切除膀胱内所发生的可见肿瘤；二是膀胱原位癌存留或漏诊；三是尿中致癌因素继续发生作用；四是癌细胞种植于膀胱或尿道[7]。因此，临床上虽采用膀胱内灌注抗癌药物及结核菌素、激光照射、高频透热和放射治疗等多种防治方法，但此病的复发率仍较高。丝裂霉素等抗癌药膀胱内灌注化疗，虽可通过被动扩散为膀胱粘膜所吸收，但由于尿液稀释作用，使药物浓度降低，从而影响了临床疗效。许多患者术后膀胱容量减少，排尿间隔时间缩短，也使药物在膀胱内存留的时间明显缩短，可见膀胱内灌注化疗药物的吸收受多种因素的影响。此外，经导尿管注药，又存在容易感染、可能引起尿道狭窄等缺点。而口服氟铁龙则为膀胱肿瘤的治疗及预防术后肿瘤的复发提供了一条新的给药途径。
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氟铁龙为脱氧氟尿苷制剂(doxifluridine)，简称5′-DFUR，化学名称为5′-deoxy-5-florouridine，是由一个5-氟尿嘧啶(5-FU)和假戊糖所组成，是一个新的氟化嘧啶制剂，有明显的选择性抗肿瘤活性作用[8]。三轮昌敬[9]通过5′-DFUR和5-FU对裸鼠异种移植入膀胱癌的抗癌效果的比较研究，指出5′-DFUR较5-FU抗癌活性更好。5′-DFUR经过嘧啶核苷磷酸化酶(pyrimidine nucleoside phosphorylase，PyNPase)的作用释放出有活性的5-FU。因此，5′-DFUR的抗癌作用与肿瘤组织内PyNPase的活性有关。在多数实验动物模型中，肿瘤组织中的PyNPase活性较正常组织高；而各种癌症患者肿瘤组织内PyNPase活性较邻近的正常组织高[10～12]。大森弘之等[13]测定术前口服5′-DFUR膀胱癌患者手术中切除的肿瘤组织及周围正常组织的PyNPase的活性以及肿瘤组织、正常组织和血液中5-FU的浓度，结果显示膀胱癌组织中的PyNPsae的酶活性较正常组织高；肿瘤组织内的5-FU浓度比周围正常组织和血液中高，提示5′-DFUR在膀胱肿瘤内可以更加有效地转化为有抗癌活性的5-FU，进而发挥更大的抗肿瘤效果。据文献报道用5′-DFUR口服治疗41例膀胱癌患者，其中CR1例，PR12例，有效率为31.7%[13]。笔者应用氟铁龙治疗及预防膀胱肿瘤复发，治疗组口服氟铁龙12例，CR1例，PR3例，有效率33.3%；预防组34例患者口服氟铁龙，同时与32例患者进行丝裂霉素膀胱内灌注比较，结果肿瘤复发率分别为8.8%和12.5%，两组比较差异无显著性意义(P>0.05)，而与对照组(复发率40%)比较有极显著性意义(P<0.01)。说明氟铁龙治疗膀胱肿瘤的有效性及在预防膀胱肿瘤术后复发上与膀胱内灌注丝裂霉素效果相当，复发率明显低于对照组。
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口服氟铁龙的副作用较少，主要表现为红细胞减少、胆红素升高及腹泻，全部副作用均在Ⅱ度以下。
口服氟铁龙不受尿液影响，肿瘤组织中浓度高，既可杀伤术后存留于尿路上皮的肿瘤细胞，又可以对微小癌灶或原位癌产生细胞毒性作用，且具有选择性高、疗效显著、对正常组织影响小、副作用少、安全性高、口服方便、不必专业人员操作，可作为膀胱肿瘤的治疗与预防肿瘤术后复发的综合治疗措施之一。
作者简介：王惠君 Corresponding author Tel:01065296073,Fax:01065256546
作者单位：王惠君(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院泌尿外科，北京 100730)
李汉忠(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院泌尿外科，北京 100730)
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臧美孚(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院泌尿外科，北京 100730)
徐峰极(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院泌尿外科，北京 100730)
参考文献：
[1] 李黎明，吴明明，虞颂庭，等.图象分析法DNA及形态学参数与膀 胱癌恶性度及预后的关系.中华泌尿外科杂志，1993，14：379-382
[2] Gez E,Mekori T,Struminger L,et al.T-cell subpopulation in pa tients with meta-static renal cell carcinoma treated by recombinant interleukin -2,recombinant inter Feron-alpha,5-flurouracil,and vinblastine.Cancer Invest, 1999,17(4):259-263
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[3] Sasmland D,Steinbach F,Reiher F,et al.Results of immunochemot hera py with interleukin-2,interferon-alpha and 5-flurouracil in the treatment of metastatic renal cell cancer.Eur Urol,1999,35(3):204-209
[4] Elias L,Binder M,Mangalik A,et al.Pilot trial of infusion 5- fluo rouracil interleukin-2,and subcutaneous interferon-alpha for advanced renal ce ll carcinoma.Am J Clin Oncol,1999,22(2):156-161
[5] 孙 光，马腾骧，王文成.复发性膀胱癌生物学行为的临床分析.中华泌 尿外科杂志，1996，17：199-202
, http://www.100md.com
[6] Torti FM,Lum BL,Aston D,et al.Superficial bladder cancer:the prim acy of grade in the development of invasive disease.J Clin Oncol,1987,5:125-130
[7] 俞天麟.现代泌尿外科.兰州：甘肃科学技术出版社，1989.392
[8] Cook AF,Holman MJ,Kramer H,et al.Fluorinated pyrimidine nuc leos ides Ⅲ.Synthesis and antitumor activity of a series of 5′-deoxy-5-fluoropyr imidine nucleosides.J Med Chem,1979,22:1330-1335
[9] 三轮昌敬，吉江田浩幸.氟化嘧啶衍生物对裸鼠异种移植人膀胱癌、子宫 癌、卵巢癌的抗癌效果的比较研究.癌与化学疗法，1984，15：1755-1763
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[10] Ishitsuka H,Miwa M,Takemoto K,et al.Role of uridine phosphorylase fo r antitumor activity of 5′-deoxy-5-fluorouridine.Gann,1980,71:112-123
[11] Kono K,Hara Y,Ishitsuka H,et al.Activation of 5′-deoxy-5-fluorou ridi ne by thymidine phosphorylase in human tumors.Chem Pharm Bull,1983,31:175-178
[12] 藤井节郎，白坂哲彦.5-FU诱导体的开发.癌与化学疗法，1984，11：2316-232 8
[13] 大森弘之，松村阳右，越智淳三，等.5′-DFUR治疗膀胱癌及前列腺癌的Ⅱ期临 床试验.癌与化学疗法，1991，18：2307-2314, 百拇医药