男性乳腺发育与相关激素及雌孕激素受体之间关系的临床研究
刘鹏 乔新民 张嘉庆 杨德启 佟富中 曹迎明 周波 邵晖
摘 要 目的：研究男性乳腺发育与全身相关激素和雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)之间的关系，探讨男性乳腺发育患者临床药物治疗机理。方法：用放射免疫法检测了22例男性乳腺发育患者及正常对照者16例的血清雌二醇(E2)、睾酮(T)、孕酮(P)、泌乳素(PRL)水平，再通过t检验统计学处理分析；同时用免疫组织化学(辣根过氧化酶标记的链霉素亲和素-生物素法)测定了男性乳腺发育患者乳腺导管上皮细胞的ER、PR。结果：男性乳腺发育患者比正常对照者血清E2水平明显增高(P<0.05)，而血清睾酮、P、PRL水平2组差异无显著意义(P>0.05)；并且男性乳腺发育患者的乳腺导管上皮细胞ER、PR阳性率较高。结论：男性乳腺发育与雌激素水平及乳腺ER PR相关，可能是以雌激素水平升高为全身因素、乳腺组织雌孕激素受体阳性率较高为局部因素共同作用引起；雌激素受体阻滞剂及降低雌激素水平的芳香化酶抑制剂可用于临床治疗男性乳腺发育。
, 百拇医药
关键词：雌激素 孕激素受体 男性乳腺发育
男性乳腺发育与雌激素及雌激素受体(ER)有密切关系，且有相关报道，但其与孕激素(P)和孕激素受体(PR)及泌乳素(PRL)、睾酮(T)等之间的关系尚未见系统的资料。我们对1992～1997年间在我院治疗的180多例男性乳腺发育患者中的22例测定了血清雌二醇(E2)、T、P、PRL值，并进行手术切除，同时作了病理组织学检查及ER、PR测定，报道如下。
对象与方法
一、对象
男性乳腺发育患者22例，年龄16～67岁，平均(31±14)岁，年龄分布小于或等于20岁8例，20～30岁 6例，30～50岁4例,大于50岁4例。单侧发育18例，左侧9例，右侧9例，双侧4例。临床表现均为单侧或双侧乳腺进行性增大，呈圆盘型或弥漫肿大，直径8～15 cm不等，表面光滑，稍有轻触痛，异常发育的乳腺近似女性乳腺。患者的肝肾功能未见异常，睾丸发育正常，无生殖系统及内分泌疾病，无长期服药史，亦无服用过激素类药物史。本组患者均行皮下乳腺单纯切除。手术切除标本可见乳腺组织直径均大于5 cm，最大厚度不小于2 cm，切面质地坚韧、无包膜，未见明显囊腔结构。
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二、分组
同时设正常对照组16例，年龄16～67岁，平均(37±14)岁，年龄上与实验组有可比性(P>0.05)。其乳腺外观均正常，亦无肝肾功能异常，睾丸正常，无生殖系统及内分泌疾病，无长期服药史，亦无服用过激素类药物史。
三、方法
1. 心、肝、肾功能：22例实验组患者术前均检查血压在正常范围，肝肾B型超声示未见异常，心电图正常。对照组亦进行以上检查，均未发现异常。
2. 血清E2、T、P、PRL测定：取实验组术前、早餐前，对照组早餐前周围静脉血，分离血清与血细胞，分别用KE2D1、TKTT1、TKPG1、KPRD1试剂盒(美国，DTC公司提供)，测定血清中E2、T、P、PRL值，测定及结果计算均按药盒规定进行，使用仪器为γ计数器(意大利，Phamacia公司生产)。
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3. 处理：手术切除的乳腺标本固定、石蜡包埋，常规切片HF染色病理学检查，并采用LSAB(辣根过氧化酶标记的链霉素亲和素-生物素法)检测ER、PR(ER、PR的单克隆抗体和LSAB-kit均购自美国Zymed公司)。
四、统计学处理
采用t检验。
结果
一、E2、T实验组、对照组测定结果(见表1)
表1 实验组与对照组血清雌二醇(E2)和睾酮(T)的测定结果
组别
例数
E2*
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T(U/ml)*
E2/T×10
实验组
22
36.0±3.4
673±90
6±3
对照组
16
26.2±2.3
622±59
5±3
, 百拇医药
P值
<0.05
>0.05
>0.05
注：*参考值由美国DTC公司试剂盒提供，E2<35 pg/ml,T为270～1070 U/ml
二、P、PRL实验组、对照组测定结果(见表2)
表2 实验组与对照组孕激素(P)和泌乳素(PRL)的测定结果
组别
例数
P(ng/ml)*
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PRL(μg/ml)*
实验组
22
70.0±8
16.9±1.4
对照组
16
70.0±5
18.1±2.5
P值
>0.05
>0.05
, http://www.100md.com 注：*参考值由美国DTC公司试剂盒提供，P<60×10-2ng/ml;PRL<20μg/ml
三、男性乳腺发育病理组织学切片结果
HE染色后，光学显微镜下主要特点为导管上皮及其分支增多，未见腺泡结构，腺管上皮增生明显，管周疏松结缔组织呈粘液水肿，间质内有成纤维细胞，可有淋巴细胞及浆细胞浸润(图1)，用辣根过氧化酶标记的链霉素亲和素-生物素法(LSAB)处理切片后，检测ER、PR，镜下可见周围疏松结缔组织等呈蓝染背景，成纤维细胞核均为蓝染，而导管上皮细胞则有一定比例胞浆、胞核棕黄染，这些细胞中核棕黄染则确定为受体阳性，核蓝染则为阴性[1，2](图2，3)，根据导管上皮细胞核棕黄染占整个导管上皮细胞的百分比，确定其受体的性质见表3。
表3 实验组雌激素受体(ER)和孕激素受体
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(PR)的测定结果(例)
组别
≥80%
≥70%
<80%
≥60%
<70%
≥50%
<60%
<50%
ER
9
5
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2
2
4
PR
7
4
4
2
5
, 百拇医药
图1 男性乳腺发育病理组织学切片显示导管上皮及其分支增多，腺管上皮明显增生，未见腺泡结构 HE染色 ×10
图2，3 男性乳腺发育LSAB法处理后病理切片显示周围组织细胞为蓝染背景，导管上皮细胞细胞浆及细胞核均可黄染：其中细胞核黄染细胞则确定为受体阳性，细胞核蓝染则为受体阴性 LSAB法 ×40
此外，以上每一例ER、PR核黄染比例基本相同，也就单一病例其ER、PR表达基本一致。
讨论
一、男性乳腺发育与甾体激素
本组男性乳腺发育均为病理性乳腺增生，并且无明确原发病病因，目前认为此类男性乳腺发育主要是由于体内有效雌激素和雄激素比率增高。本组观察结果显示实验组血清E2值明显高于对照组，而血清T值及E2/T比值并无明显增高(表1)。此外一些继发的男性乳腺发育亦可由于甲状腺功能亢进、肝功差或药物使体内E2升高而引起[3]。显然E2值升高与男性乳腺发育密切相关。另外，我们还对实验组、对照组PRL、P进行测定、对照，两组间差异无显著意义(表2)。但是单纯的雌孕激素的作用不能使乳腺完全发育，必须要求垂体等中枢分泌的PRL、生长激素等参加，共同促进乳腺发育[4]，因此本组男性乳腺发育重要的全身因素是由于雌激素升高并与其相关激素共同作用引起。
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二、男性乳腺发育与雌、孕激素受体
本实验组中只有4例为双侧乳腺发育，其余均为单侧。这些病例中ER、PR表达率很高，这提示局部ER、PR因素也是男性乳腺发育的重要环节。目前认为PR是雌激素作用的最终产物，亦是ER有活性的标志[5，6]。本实验组E2值及PR阳性表达率均较高，这与之相符。此外，本实验组中每一病例ER、PR表达率一致，并且整组表达率都较高(见表3)。因此，本实验组ER为有效受体，而最终在临床上均表现为程度比较明显的男性乳腺发育。根据观察结果，我们可以认为男性乳腺发育患者的E2通过局部乳腺组织ER作用开始，同时与体内正常水平的相关激素协同，引起乳腺增生，而增生的乳腺通过有活性的ER系统促进ER合成增加，而进一步引起乳腺增生。综上所述，机体环境中雌激素增高及其相关激素一起与局部乳腺雌孕激素受体相互作用，可诱发男性乳腺发育。临床上治疗只要阻断男性乳腺发育某个环节就可达到一定的治疗效果，其中ER阻滞剂三苯氧胺已广泛用于临床治疗乳腺癌，亦可应用于治疗男性乳腺发育。另外，新近上市的芳香化酶阻滞剂兰他隆是降低体内雌激素水平的药物，已用于乳腺癌的治疗，是否可用于男性乳腺发育尚需临床观察探讨。
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作者单位：刘 鹏(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
乔新民(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
张嘉庆(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
杨德启(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
佟富中(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
曹迎明(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
周 波(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
邵 晖(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
, 百拇医药
参考文献
[1]Anderson J， Orncoft TF,Anderson JA, et al.Gynaecomstia immunohisto-chemical demonstration of estrogen receptor.Acta Path Microbiol Immounol Scand(Sect A),1987,95:263-267.
[2]何振祥,丁秀敏，张克勤，等.原发性乳腺癌组织中胞浆胞核受体测定分析.中国肿瘤临床,1991,4:210-212.
[3]Homds LJ， Greenall MJ.Gynaecomastia.Br J Surg,1991,78:907-911.
[4]曹月敏,王国佩,主编.乳腺外科学.河北：河北科学技术出版社，1991.37-40.
[5]Lykkesfeldt AE,Briand P.Indirect mechanism of estradiol stimulation of cell proliferation of human breast cancer cell lines. Br J Cancer,1986,53:29-35.
[6]阚秀.乳腺癌雌激素受体及其临床应用原理，普外临床,1989,6:330-335., 百拇医药
摘 要 目的：研究男性乳腺发育与全身相关激素和雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)之间的关系，探讨男性乳腺发育患者临床药物治疗机理。方法：用放射免疫法检测了22例男性乳腺发育患者及正常对照者16例的血清雌二醇(E2)、睾酮(T)、孕酮(P)、泌乳素(PRL)水平，再通过t检验统计学处理分析；同时用免疫组织化学(辣根过氧化酶标记的链霉素亲和素-生物素法)测定了男性乳腺发育患者乳腺导管上皮细胞的ER、PR。结果：男性乳腺发育患者比正常对照者血清E2水平明显增高(P<0.05)，而血清睾酮、P、PRL水平2组差异无显著意义(P>0.05)；并且男性乳腺发育患者的乳腺导管上皮细胞ER、PR阳性率较高。结论：男性乳腺发育与雌激素水平及乳腺ER PR相关，可能是以雌激素水平升高为全身因素、乳腺组织雌孕激素受体阳性率较高为局部因素共同作用引起；雌激素受体阻滞剂及降低雌激素水平的芳香化酶抑制剂可用于临床治疗男性乳腺发育。
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关键词：雌激素 孕激素受体 男性乳腺发育
男性乳腺发育与雌激素及雌激素受体(ER)有密切关系，且有相关报道，但其与孕激素(P)和孕激素受体(PR)及泌乳素(PRL)、睾酮(T)等之间的关系尚未见系统的资料。我们对1992～1997年间在我院治疗的180多例男性乳腺发育患者中的22例测定了血清雌二醇(E2)、T、P、PRL值，并进行手术切除，同时作了病理组织学检查及ER、PR测定，报道如下。
对象与方法
一、对象
男性乳腺发育患者22例，年龄16～67岁，平均(31±14)岁，年龄分布小于或等于20岁8例，20～30岁 6例，30～50岁4例,大于50岁4例。单侧发育18例，左侧9例，右侧9例，双侧4例。临床表现均为单侧或双侧乳腺进行性增大，呈圆盘型或弥漫肿大，直径8～15 cm不等，表面光滑，稍有轻触痛，异常发育的乳腺近似女性乳腺。患者的肝肾功能未见异常，睾丸发育正常，无生殖系统及内分泌疾病，无长期服药史，亦无服用过激素类药物史。本组患者均行皮下乳腺单纯切除。手术切除标本可见乳腺组织直径均大于5 cm，最大厚度不小于2 cm，切面质地坚韧、无包膜，未见明显囊腔结构。
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二、分组
同时设正常对照组16例，年龄16～67岁，平均(37±14)岁，年龄上与实验组有可比性(P>0.05)。其乳腺外观均正常，亦无肝肾功能异常，睾丸正常，无生殖系统及内分泌疾病，无长期服药史，亦无服用过激素类药物史。
三、方法
1. 心、肝、肾功能：22例实验组患者术前均检查血压在正常范围，肝肾B型超声示未见异常，心电图正常。对照组亦进行以上检查，均未发现异常。
2. 血清E2、T、P、PRL测定：取实验组术前、早餐前，对照组早餐前周围静脉血，分离血清与血细胞，分别用KE2D1、TKTT1、TKPG1、KPRD1试剂盒(美国，DTC公司提供)，测定血清中E2、T、P、PRL值，测定及结果计算均按药盒规定进行，使用仪器为γ计数器(意大利，Phamacia公司生产)。
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3. 处理：手术切除的乳腺标本固定、石蜡包埋，常规切片HF染色病理学检查，并采用LSAB(辣根过氧化酶标记的链霉素亲和素-生物素法)检测ER、PR(ER、PR的单克隆抗体和LSAB-kit均购自美国Zymed公司)。
四、统计学处理
采用t检验。
结果
一、E2、T实验组、对照组测定结果(见表1)
表1 实验组与对照组血清雌二醇(E2)和睾酮(T)的测定结果
组别
例数
E2*
, 百拇医药
T(U/ml)*
E2/T×10
实验组
22
36.0±3.4
673±90
6±3
对照组
16
26.2±2.3
622±59
5±3
, 百拇医药
P值
<0.05
>0.05
>0.05
注：*参考值由美国DTC公司试剂盒提供，E2<35 pg/ml,T为270～1070 U/ml
二、P、PRL实验组、对照组测定结果(见表2)
表2 实验组与对照组孕激素(P)和泌乳素(PRL)的测定结果
组别
例数
P(ng/ml)*
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PRL(μg/ml)*
实验组
22
70.0±8
16.9±1.4
对照组
16
70.0±5
18.1±2.5
P值
>0.05
>0.05
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三、男性乳腺发育病理组织学切片结果
HE染色后，光学显微镜下主要特点为导管上皮及其分支增多，未见腺泡结构，腺管上皮增生明显，管周疏松结缔组织呈粘液水肿，间质内有成纤维细胞，可有淋巴细胞及浆细胞浸润(图1)，用辣根过氧化酶标记的链霉素亲和素-生物素法(LSAB)处理切片后，检测ER、PR，镜下可见周围疏松结缔组织等呈蓝染背景，成纤维细胞核均为蓝染，而导管上皮细胞则有一定比例胞浆、胞核棕黄染，这些细胞中核棕黄染则确定为受体阳性，核蓝染则为阴性[1，2](图2，3)，根据导管上皮细胞核棕黄染占整个导管上皮细胞的百分比，确定其受体的性质见表3。
表3 实验组雌激素受体(ER)和孕激素受体
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(PR)的测定结果(例)
组别
≥80%
≥70%
<80%
≥60%
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<60%
<50%
ER
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2
2
4
PR
7
4
4
2
5
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图1 男性乳腺发育病理组织学切片显示导管上皮及其分支增多，腺管上皮明显增生，未见腺泡结构 HE染色 ×10
图2，3 男性乳腺发育LSAB法处理后病理切片显示周围组织细胞为蓝染背景，导管上皮细胞细胞浆及细胞核均可黄染：其中细胞核黄染细胞则确定为受体阳性，细胞核蓝染则为受体阴性 LSAB法 ×40
此外，以上每一例ER、PR核黄染比例基本相同，也就单一病例其ER、PR表达基本一致。
讨论
一、男性乳腺发育与甾体激素
本组男性乳腺发育均为病理性乳腺增生，并且无明确原发病病因，目前认为此类男性乳腺发育主要是由于体内有效雌激素和雄激素比率增高。本组观察结果显示实验组血清E2值明显高于对照组，而血清T值及E2/T比值并无明显增高(表1)。此外一些继发的男性乳腺发育亦可由于甲状腺功能亢进、肝功差或药物使体内E2升高而引起[3]。显然E2值升高与男性乳腺发育密切相关。另外，我们还对实验组、对照组PRL、P进行测定、对照，两组间差异无显著意义(表2)。但是单纯的雌孕激素的作用不能使乳腺完全发育，必须要求垂体等中枢分泌的PRL、生长激素等参加，共同促进乳腺发育[4]，因此本组男性乳腺发育重要的全身因素是由于雌激素升高并与其相关激素共同作用引起。
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二、男性乳腺发育与雌、孕激素受体
本实验组中只有4例为双侧乳腺发育，其余均为单侧。这些病例中ER、PR表达率很高，这提示局部ER、PR因素也是男性乳腺发育的重要环节。目前认为PR是雌激素作用的最终产物，亦是ER有活性的标志[5，6]。本实验组E2值及PR阳性表达率均较高，这与之相符。此外，本实验组中每一病例ER、PR表达率一致，并且整组表达率都较高(见表3)。因此，本实验组ER为有效受体，而最终在临床上均表现为程度比较明显的男性乳腺发育。根据观察结果，我们可以认为男性乳腺发育患者的E2通过局部乳腺组织ER作用开始，同时与体内正常水平的相关激素协同，引起乳腺增生，而增生的乳腺通过有活性的ER系统促进ER合成增加，而进一步引起乳腺增生。综上所述，机体环境中雌激素增高及其相关激素一起与局部乳腺雌孕激素受体相互作用，可诱发男性乳腺发育。临床上治疗只要阻断男性乳腺发育某个环节就可达到一定的治疗效果，其中ER阻滞剂三苯氧胺已广泛用于临床治疗乳腺癌，亦可应用于治疗男性乳腺发育。另外，新近上市的芳香化酶阻滞剂兰他隆是降低体内雌激素水平的药物，已用于乳腺癌的治疗，是否可用于男性乳腺发育尚需临床观察探讨。
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作者单位：刘 鹏(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
乔新民(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
张嘉庆(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
杨德启(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
佟富中(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
曹迎明(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
周 波(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
邵 晖(北京医科大学人民医院乳腺病研究中心，100044)
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参考文献
[1]Anderson J， Orncoft TF,Anderson JA, et al.Gynaecomstia immunohisto-chemical demonstration of estrogen receptor.Acta Path Microbiol Immounol Scand(Sect A),1987,95:263-267.
[2]何振祥,丁秀敏，张克勤，等.原发性乳腺癌组织中胞浆胞核受体测定分析.中国肿瘤临床,1991,4:210-212.
[3]Homds LJ， Greenall MJ.Gynaecomastia.Br J Surg,1991,78:907-911.
[4]曹月敏,王国佩,主编.乳腺外科学.河北：河北科学技术出版社，1991.37-40.
[5]Lykkesfeldt AE,Briand P.Indirect mechanism of estradiol stimulation of cell proliferation of human breast cancer cell lines. Br J Cancer,1986,53:29-35.
[6]阚秀.乳腺癌雌激素受体及其临床应用原理，普外临床,1989,6:330-335., 百拇医药