猴免疫缺陷病毒感染猕猴快速进展型死亡特征
http://www.100md.com
中国医科学院学报 2000年第22卷第1期
吴小闲 卢耀增 何伏秋 秦川 宋怀燕 丛哲 佟巍
摘 要：目的 观察猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV) SIVmac 和 SIVmac251 毒株 感染猕猴快速进展型死亡的感染特征。 方法 用 SIVmac 和 SIVmac251 静脉接种，实验性感染 80 只恒河猴和 4 只食蟹猴，定期采集静 脉血浆进行病毒分离测定血浆病毒水平，间接免疫荧光法测定血浆病毒抗体水平，并取淋巴 组织进行常规病理组织学检查。 结果 84 只猕猴感染 SIVmac 和 SIVmac251 3～4 个月，快速进展型死亡 12 只，占 14.2%。 快速进展型猕猴有高而持续的病毒血症，约半数有低抗体水平的特征。10 只快速进展型猕 猴的病理组织学检查结果显示，淋巴结和脾脏呈现淋巴组织耗竭者占 80%～90%，表明快速 进展型死亡猴免疫功能已极度低下，80%有合并症发生，其中以肠炎为主，主要死因为严重 免疫衰竭或机会性感染。 结论 SIV 实验感染猕猴快速进展型死亡猴的特征为高而持续的病毒血症、约半数有低病毒抗体水 平和严重的免疫功能受损。
, 百拇医药
关键词：免疫缺陷病毒 实验感染猕猴 艾滋病 快速进展型
人免疫缺陷病毒(HIV)感染人体后，经过一段无症状感染期后，多数发展成艾滋病(AIDS)。根据无症状感染期的长短，把 AIDS 分为三类：典型进展型，快速进展型和非进展型(又称长期活存者)[1]。这三类感染以典型进展型为多见，约占 80%，其从感染到发病约需10年；快速进展型约占 10%，约 2～3 年发病；非进展型也约占 10%，有些感染者感染 5 年以上仍无临床症状、外周血 CD4 淋巴细胞数稳定。众多学者发现这3种感染类型与病毒毒株特性、宿主的免疫反应和宿主的遗传背景等有关[2]。笔者 1991～1996 对猴免疫缺陷病毒(SIV) 感染猴模型进行研究，观察到部分猴病程进展快速，约2～3个月死亡，相当于人艾滋病快速进展型。现将有关急性进展型死亡猴的病毒学、血清学和病理学资料报告如下。
材料和方法
, 百拇医药
猕猴 恒河猴 80 只和食蟹猴 4 只，体重 3.5～7.0 kg，雌雄兼用，感染前体检无异常，经检 测猴免疫缺陷病毒(SIV)、猴逆转录 D 型病毒(SRV)和猴 T 淋巴细胞性白血病病毒抗体均阴 性。
感染毒株 SIVmac 和 SIVmac251 均由美国 Aaron Diamond 艾滋病研究中心 Marx 博士惠赠。静脉接 种感染。
病毒分离和抗体测定 收集动物感染各时期(14、28、60、90 d) 的血浆，试验时第一孔标本量(血浆) 200 μl， 继以 10 倍或 5 倍系列稀释，与 CEMX174 细胞共同培养，最高稀释度标本仍出现融合细 胞病变者为病毒阳性滴度，以 TCID/ml 表示。抗体测定用间接免疫荧光法，抗原片自制。
病理组织学检查 活检淋巴结或尸检各种组织，常规固定，石蜡包埋后切片，HE 染色，光镜检查。
, 百拇医药
结 果
用不同感染剂量 SIVmac 和 SIVmac251 感染成功的猕猴(即感染后均出现病毒血症)共 84 只。感染后观察 3～4 个月发现，12 只(占 14.3%) 猕猴死于感染后 50～112 d，其中以 75～90 d死亡者居多(表1)。若活存时间超过 3 个月以上，则死亡时间一般推延至 6～12 个月，本实验将 4 个月以前死亡动物称为快速死亡病例(快速进展型)。另外，快速死亡病例与 SIV 感染毒株和感染剂量有关。SIVmac 感染剂量越大，快速死亡猕猴越多； 感染同等剂量 SIVmac251 的快速死亡病例高于 SIVmac，前者为 14.3%，后者为 10.0%(表1)。
表 1 快速进展型感染猴与不同猴免疫缺陷病毒感染毒株及感染剂量的关系
Table 1 Rapid fatal cases of simian immunodeficiency virus infected monkeys
, 百拇医药
with different simian immunodeficiency virus strains and infected doses
Strain
Dose
No. of
infected
monkey
Rapid
progressive
case ( %)
No.
of Death
, 百拇医药
monkey
Survival time
post inoculation
(days)
SIVmac251
2MID100
11
2(12.5)
R36， R39
87， 92
3MID100
, 百拇医药
12
2(16.7)
R89， R81
84， 84
SIVmac
0.1～1MID100
11
0
2.5MID100
20
2(10.0)
R10， R15
, 百拇医药
50， 70
5MID100
3
0
50MID100
15
2(13.3)
R128， R064
77， 112
500MID100
3
1(33.3)
, 百拇医药
R274
75
50MID100
4*
3(75.0)
C2， C3， C4
74， 78， 80
Total
84
12(14.3)
* Cynomolus macaques; MID100： 100% monkey infection dose
, http://www.100md.com
快速死亡病例感染早期无特殊临床表现，死亡前 1～3 周出现精神不振、食欲欠佳、合并腹泻者体重急剧下降，一般降低1/3。合并腹泻的猕猴经抗生素治疗无效，可呈间歇性腹泻，持续 1～3 周死亡。 SIVmac 感染 4 只食蟹猴中死亡 3 只，但临床无特殊表现。
血浆病毒水平平均值快速死亡猴高于活存猴，12只快速死亡猴血浆病毒水平检查，除C4猴在 60 d时为阴性外，余均为阳性；而活存猴 14 d后阳性率逐渐下降，表明快速死亡猴均有持续性病毒血症(表2)。抗体阳性情况则相反，活存猴高于快速死亡猴，快速死亡猴抗体阳性在 14 d后保持约 50% (表2)，而活存猴则上升至 98.6%。
表 2 快速进展型感染猴血浆病毒水平和荧光抗体水平
Table 2 Levels of plasma virus and fluorescent antibody in rapid fatal cases of SIV infe cted monkeys*
, 百拇医药
No. of
monkey
Level of plasma virus (TCID/ml)
Level of fluorecent antibody
14 d
28 d
60 d
90 d
14 d
28 d
60 d
90 d
, 百拇医药
R36
15625
125
25
died
-
1∶160
1∶320
R39
3125
125
5
25
, 百拇医药
-
1∶40
1∶2560
1∶5120
R89
5
25
125
25*
-
-
-
R81
, 百拇医药 15625
25
5
5*
-
-
-
R10
125
0
died
-
-
R15
, http://www.100md.com
125
25
125
died
-
-
1∶10
R128
500
50
5
died
-
, 百拇医药 -
-
R064
5000
500
5
5
-
-
-
1∶2560
R274
5000
5
, 百拇医药
5000
died
-
1∶10
-
C2
500
500
500
died
1∶10
1∶80
1∶640
, http://www.100md.com
C3
50
50
50
died
-
1∶80
1∶640
C4
5000
500
0
died
, 百拇医药 -
1∶80
1∶80
* Sampled at 84 days just before death
10 只快速死亡猴和 48 只活存猴作了病理组织学检查。结果表明：8 只快速进展型猴淋巴结普遍萎缩，滤泡和生发中心变小或消失，副皮质变窄，髓索和髓窦结构紊乱或消失。感染至死亡时间较长或淋巴组织耗竭中度者可见结缔组织增生，并填充破坏的淋巴组织。脾脏改变与淋巴结病变基本相符，白髓脾小体也呈现萎缩、变小或消失的耗竭性变化，生发中心有较多免疫球蛋白沉着，严重时红髓组织及淋巴细胞减少，淤血明显(附图)。
附图 快速死亡猴和存活猴淋巴结和脾脏的病理改变
Fig Pathological change of lymph nodes and spleen
, 百拇医药
in rapid fatal cases and survived cases in SIV
infected monkeys
Lymph node: Ⅰ. hyperplasia of lymph follicle; Ⅱ. hyperplasia-de pletion; Ⅲ. depletion
Spleen: Ⅰ. hyperplasia of white pulp; Ⅱ. hyperplasia-depletion; Ⅲ. depletion
2只快速进展型猴快速死亡(R36和R274)，淋巴结滤泡和生发中心仍呈增生扩大，脾脏脾小体体积略缩小，套层淋巴细胞数量减少。
48只在感染后84～120d处死的活存猴中，5只(10.4%)呈现淋巴组织滤泡增生过度耗竭性病变，6只猴(14.0%)脾脏也出现过度性病变。
, 百拇医药
10只快速进展型死亡猴中2只(R81 和 R128)在现场观察未见明显临床症状。而病理尸检则见中度至重度的淋巴结和脾脏淋巴组织耗竭。其余8只有消瘦、食欲差、腹泻或反复腹泻症状。尸检见大肠炎，坏死出血性小肠炎，大叶性肺炎，心肌脓肿。此外，还发现肾上腺束状带细胞类固醇含量明显减少，轻度肾小球肾炎或间质性肾炎，雄性睾丸曲细精管精母细胞减少，轻度间质性肺炎，肝灶性坏死等改变。
讨 论
SIV 实验感染猕猴形成的猴艾滋病(SAIDS)模型酷似人类艾滋病，因而在国内外广泛应用于艾滋病的实验研究。在应用 SAIDS 模型过程中，学者观察到无论生殖道或静脉感染的实验 猴，从感染到发病过程亦如人艾滋病，可分为 3 种类型，即典型进展型，最为多见，约占80%，感染后 1～2 个月血清阳转，6个月～3年发病；非进展型，约占10%，感染 2～3年以 上仍不发病，病毒载量相对低；快速进展型，也约占10%，感染后1～6个月发病，有相对高的病毒载量和低或测不出的特异抗体[3～7]。然以上结果每批实验猴数量均不多，因而未能形成较系统的分析。
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笔者在进行 SIV 感染猴实验中，亦观察到快速死亡病例，即快速进展型猴占观察总数的14.2% (12/84)，这些动物均死于感染后 50～112 d。病毒学结果显示 12 只快速死亡猴有持 续和相对高的病毒血症，与文献记载[3～7]相同；血清学检查表明12 只猴中 5只在感染后 1～2 个月血清阳转和滴度较高，与国外学者所见猴 AIDS 快速进展型特异抗 体低或测不出的现象[3～7]有所不同。
有关猴 AIDS 快速进展型病理学特征的报道较少。本实验 10 只快速进展型猴和同期观察的 48 只进展型猴均进行了尸检和病理组织学检查，结果显示 8 只快速进展型猴的淋巴结和 脾脏淋巴组织明显耗竭，而 42 只进展型猴(87.5%)的淋巴结和脾脏仍处于淋巴滤泡增生 期。
10 只快速进展型猴中 8 只死于免疫缺陷合并机会性感染。而另 2 只淋巴结和脾脏淋巴组织有淋巴组织增生过度及淋巴组织耗竭，然淋巴组织破坏尚未达到致死阶段，而临床和尸检也未见明显足以致死的重大机会性感染病变。这不能不考虑动物体内存在某种其它重大致死的因素，这有待进一步的探讨。
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作者简介：何伏秋 Corresponding author Tel: 010-67761136, Fax:01067780683,E-mail: hefuqiu@public2.bta.net.cn.
作者单位：吴小闲(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
卢耀增(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
何伏秋(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
秦川(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
宋怀燕(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
, http://www.100md.com
丛哲(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
佟巍(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
参考文献：
[1] Haynes BF, Pantaleo G, Fauci AS, et al. Toward an understanding of the corr elates of protective immunity to HIV infection. Science, 1996, 271: 324-328
[2] 卢耀增， 吴小娴， 涂新明， 等. 猴免疫缺陷病毒(SIV)模型的建立. 中国实验动物学报 ， 1994， 2(2)： 94-101
, http://www.100md.com
[3] Kannagi M, Kiyotaki M, Desrosiers RC, et al. Human immune responses to T ce ll tropic retrovirus simian T lymphotropic virus type Ⅲ in monkeys with experim entally induced acquired immune deficiency-like syndrome. J Clin Invest, 1986 ， 78: 1229-1236
[4] Millerm CJ, Alexander NJ, Sutjipto S, et al. Genital mucosal transmission of simian immunodeficiency virus: animal model for heterosexual transmission of human immunodeficiency virus. J Virol, 1989, 63: 4277-4284
, 百拇医药
[5] Hirsch VM, Fuerst TR, Sutter G, et al. Patterns of viral replication correl ate with outcome in simian immunodeficiency virus (SIV)-infected macaques: eff ect of prior immunization with a trivalent SIV vaccine in modified vaccinia viru s Ankara. J Virol, 1996, 70: 3741-3752
[6] Marx PA, Spira AI, Gettie A, et al. progestone implants enhance SIV vaginal transmission and early virus load. Nature Medi, 1996, 2: 1084-1089
[7] Miller CJ, Marthas M, Torten J, et al. Intravaginal inoculation of Rhesua m acaques with cell-free simian immunodeficiency virus results in persistent or t ransient viremia. J Virol, 1994, 68: 6391-6400, http://www.100md.com
摘 要：目的 观察猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV) SIVmac 和 SIVmac251 毒株 感染猕猴快速进展型死亡的感染特征。 方法 用 SIVmac 和 SIVmac251 静脉接种，实验性感染 80 只恒河猴和 4 只食蟹猴，定期采集静 脉血浆进行病毒分离测定血浆病毒水平，间接免疫荧光法测定血浆病毒抗体水平，并取淋巴 组织进行常规病理组织学检查。 结果 84 只猕猴感染 SIVmac 和 SIVmac251 3～4 个月，快速进展型死亡 12 只，占 14.2%。 快速进展型猕猴有高而持续的病毒血症，约半数有低抗体水平的特征。10 只快速进展型猕 猴的病理组织学检查结果显示，淋巴结和脾脏呈现淋巴组织耗竭者占 80%～90%，表明快速 进展型死亡猴免疫功能已极度低下，80%有合并症发生，其中以肠炎为主，主要死因为严重 免疫衰竭或机会性感染。 结论 SIV 实验感染猕猴快速进展型死亡猴的特征为高而持续的病毒血症、约半数有低病毒抗体水 平和严重的免疫功能受损。
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关键词：免疫缺陷病毒 实验感染猕猴 艾滋病 快速进展型
人免疫缺陷病毒(HIV)感染人体后，经过一段无症状感染期后，多数发展成艾滋病(AIDS)。根据无症状感染期的长短，把 AIDS 分为三类：典型进展型，快速进展型和非进展型(又称长期活存者)[1]。这三类感染以典型进展型为多见，约占 80%，其从感染到发病约需10年；快速进展型约占 10%，约 2～3 年发病；非进展型也约占 10%，有些感染者感染 5 年以上仍无临床症状、外周血 CD4 淋巴细胞数稳定。众多学者发现这3种感染类型与病毒毒株特性、宿主的免疫反应和宿主的遗传背景等有关[2]。笔者 1991～1996 对猴免疫缺陷病毒(SIV) 感染猴模型进行研究，观察到部分猴病程进展快速，约2～3个月死亡，相当于人艾滋病快速进展型。现将有关急性进展型死亡猴的病毒学、血清学和病理学资料报告如下。
材料和方法
, 百拇医药
猕猴 恒河猴 80 只和食蟹猴 4 只，体重 3.5～7.0 kg，雌雄兼用，感染前体检无异常，经检 测猴免疫缺陷病毒(SIV)、猴逆转录 D 型病毒(SRV)和猴 T 淋巴细胞性白血病病毒抗体均阴 性。
感染毒株 SIVmac 和 SIVmac251 均由美国 Aaron Diamond 艾滋病研究中心 Marx 博士惠赠。静脉接 种感染。
病毒分离和抗体测定 收集动物感染各时期(14、28、60、90 d) 的血浆，试验时第一孔标本量(血浆) 200 μl， 继以 10 倍或 5 倍系列稀释，与 CEMX174 细胞共同培养，最高稀释度标本仍出现融合细 胞病变者为病毒阳性滴度，以 TCID/ml 表示。抗体测定用间接免疫荧光法，抗原片自制。
病理组织学检查 活检淋巴结或尸检各种组织，常规固定，石蜡包埋后切片，HE 染色，光镜检查。
, 百拇医药
结 果
用不同感染剂量 SIVmac 和 SIVmac251 感染成功的猕猴(即感染后均出现病毒血症)共 84 只。感染后观察 3～4 个月发现，12 只(占 14.3%) 猕猴死于感染后 50～112 d，其中以 75～90 d死亡者居多(表1)。若活存时间超过 3 个月以上，则死亡时间一般推延至 6～12 个月，本实验将 4 个月以前死亡动物称为快速死亡病例(快速进展型)。另外，快速死亡病例与 SIV 感染毒株和感染剂量有关。SIVmac 感染剂量越大，快速死亡猕猴越多； 感染同等剂量 SIVmac251 的快速死亡病例高于 SIVmac，前者为 14.3%，后者为 10.0%(表1)。
表 1 快速进展型感染猴与不同猴免疫缺陷病毒感染毒株及感染剂量的关系
Table 1 Rapid fatal cases of simian immunodeficiency virus infected monkeys
, 百拇医药
with different simian immunodeficiency virus strains and infected doses
Strain
Dose
No. of
infected
monkey
Rapid
progressive
case ( %)
No.
of Death
, 百拇医药
monkey
Survival time
post inoculation
(days)
SIVmac251
2MID100
11
2(12.5)
R36， R39
87， 92
3MID100
, 百拇医药
12
2(16.7)
R89， R81
84， 84
SIVmac
0.1～1MID100
11
0
2.5MID100
20
2(10.0)
R10， R15
, 百拇医药
50， 70
5MID100
3
0
50MID100
15
2(13.3)
R128， R064
77， 112
500MID100
3
1(33.3)
, 百拇医药
R274
75
50MID100
4*
3(75.0)
C2， C3， C4
74， 78， 80
Total
84
12(14.3)
* Cynomolus macaques; MID100： 100% monkey infection dose
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快速死亡病例感染早期无特殊临床表现，死亡前 1～3 周出现精神不振、食欲欠佳、合并腹泻者体重急剧下降，一般降低1/3。合并腹泻的猕猴经抗生素治疗无效，可呈间歇性腹泻，持续 1～3 周死亡。 SIVmac 感染 4 只食蟹猴中死亡 3 只，但临床无特殊表现。
血浆病毒水平平均值快速死亡猴高于活存猴，12只快速死亡猴血浆病毒水平检查，除C4猴在 60 d时为阴性外，余均为阳性；而活存猴 14 d后阳性率逐渐下降，表明快速死亡猴均有持续性病毒血症(表2)。抗体阳性情况则相反，活存猴高于快速死亡猴，快速死亡猴抗体阳性在 14 d后保持约 50% (表2)，而活存猴则上升至 98.6%。
表 2 快速进展型感染猴血浆病毒水平和荧光抗体水平
Table 2 Levels of plasma virus and fluorescent antibody in rapid fatal cases of SIV infe cted monkeys*
, 百拇医药
No. of
monkey
Level of plasma virus (TCID/ml)
Level of fluorecent antibody
14 d
28 d
60 d
90 d
14 d
28 d
60 d
90 d
, 百拇医药
R36
15625
125
25
died
-
1∶160
1∶320
R39
3125
125
5
25
, 百拇医药
-
1∶40
1∶2560
1∶5120
R89
5
25
125
25*
-
-
-
R81
, 百拇医药 15625
25
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5*
-
-
-
R10
125
0
died
-
-
R15
, http://www.100md.com
125
25
125
died
-
-
1∶10
R128
500
50
5
died
-
, 百拇医药 -
-
R064
5000
500
5
5
-
-
-
1∶2560
R274
5000
5
, 百拇医药
5000
died
-
1∶10
-
C2
500
500
500
died
1∶10
1∶80
1∶640
, http://www.100md.com
C3
50
50
50
died
-
1∶80
1∶640
C4
5000
500
0
died
, 百拇医药 -
1∶80
1∶80
* Sampled at 84 days just before death
10 只快速死亡猴和 48 只活存猴作了病理组织学检查。结果表明：8 只快速进展型猴淋巴结普遍萎缩，滤泡和生发中心变小或消失，副皮质变窄，髓索和髓窦结构紊乱或消失。感染至死亡时间较长或淋巴组织耗竭中度者可见结缔组织增生，并填充破坏的淋巴组织。脾脏改变与淋巴结病变基本相符，白髓脾小体也呈现萎缩、变小或消失的耗竭性变化，生发中心有较多免疫球蛋白沉着，严重时红髓组织及淋巴细胞减少，淤血明显(附图)。
附图 快速死亡猴和存活猴淋巴结和脾脏的病理改变
Fig Pathological change of lymph nodes and spleen
, 百拇医药
in rapid fatal cases and survived cases in SIV
infected monkeys
Lymph node: Ⅰ. hyperplasia of lymph follicle; Ⅱ. hyperplasia-de pletion; Ⅲ. depletion
Spleen: Ⅰ. hyperplasia of white pulp; Ⅱ. hyperplasia-depletion; Ⅲ. depletion
2只快速进展型猴快速死亡(R36和R274)，淋巴结滤泡和生发中心仍呈增生扩大，脾脏脾小体体积略缩小，套层淋巴细胞数量减少。
48只在感染后84～120d处死的活存猴中，5只(10.4%)呈现淋巴组织滤泡增生过度耗竭性病变，6只猴(14.0%)脾脏也出现过度性病变。
, 百拇医药
10只快速进展型死亡猴中2只(R81 和 R128)在现场观察未见明显临床症状。而病理尸检则见中度至重度的淋巴结和脾脏淋巴组织耗竭。其余8只有消瘦、食欲差、腹泻或反复腹泻症状。尸检见大肠炎，坏死出血性小肠炎，大叶性肺炎，心肌脓肿。此外，还发现肾上腺束状带细胞类固醇含量明显减少，轻度肾小球肾炎或间质性肾炎，雄性睾丸曲细精管精母细胞减少，轻度间质性肺炎，肝灶性坏死等改变。
讨 论
SIV 实验感染猕猴形成的猴艾滋病(SAIDS)模型酷似人类艾滋病，因而在国内外广泛应用于艾滋病的实验研究。在应用 SAIDS 模型过程中，学者观察到无论生殖道或静脉感染的实验 猴，从感染到发病过程亦如人艾滋病，可分为 3 种类型，即典型进展型，最为多见，约占80%，感染后 1～2 个月血清阳转，6个月～3年发病；非进展型，约占10%，感染 2～3年以 上仍不发病，病毒载量相对低；快速进展型，也约占10%，感染后1～6个月发病，有相对高的病毒载量和低或测不出的特异抗体[3～7]。然以上结果每批实验猴数量均不多，因而未能形成较系统的分析。
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笔者在进行 SIV 感染猴实验中，亦观察到快速死亡病例，即快速进展型猴占观察总数的14.2% (12/84)，这些动物均死于感染后 50～112 d。病毒学结果显示 12 只快速死亡猴有持 续和相对高的病毒血症，与文献记载[3～7]相同；血清学检查表明12 只猴中 5只在感染后 1～2 个月血清阳转和滴度较高，与国外学者所见猴 AIDS 快速进展型特异抗 体低或测不出的现象[3～7]有所不同。
有关猴 AIDS 快速进展型病理学特征的报道较少。本实验 10 只快速进展型猴和同期观察的 48 只进展型猴均进行了尸检和病理组织学检查，结果显示 8 只快速进展型猴的淋巴结和 脾脏淋巴组织明显耗竭，而 42 只进展型猴(87.5%)的淋巴结和脾脏仍处于淋巴滤泡增生 期。
10 只快速进展型猴中 8 只死于免疫缺陷合并机会性感染。而另 2 只淋巴结和脾脏淋巴组织有淋巴组织增生过度及淋巴组织耗竭，然淋巴组织破坏尚未达到致死阶段，而临床和尸检也未见明显足以致死的重大机会性感染病变。这不能不考虑动物体内存在某种其它重大致死的因素，这有待进一步的探讨。
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作者简介：何伏秋 Corresponding author Tel: 010-67761136, Fax:01067780683,E-mail: hefuqiu@public2.bta.net.cn.
作者单位：吴小闲(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
卢耀增(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
何伏秋(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
秦川(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
宋怀燕(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
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丛哲(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
佟巍(中国医学科学院实验动物研究所 中国协和医科大学 实验动物学部病毒 学研究室， 北京 100021)
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