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编号:10502131
高效抗艾滋病毒治疗的效果评论
http://www.100md.com 国外医学流行病学传染病学分册 2000年2月第27卷第1期
     高效抗艾滋病毒治疗的效果评论

    卫生部艾滋病预防与控制中心(100050) 曹韵贞

     摘 要 艾滋病自1981年被首例报道以来,已经在全世界许多地区流行,被人们称之为“世纪疾病”。目前,全世界约有3300多万HIV-1携带者和艾滋病患者,其中新感染者约580万,平均每天有1.6万名新感染者。由于此病的防治费用惊人,全世界每年用于预防和治疗HIV感染的资金约为140亿美元,因此,采取切实有效的治疗方法是彻底根治艾滋病的关键。本文主要对艾滋病高效治疗的几种药物及其联合用药的效果等方面进行评论。

     关键词:HIV-1 HAART 效果 评论

    分子流行病学调查提示,艾滋病毒1型(HIV-1)与黑猩猩有关,而HIV-1已存在了几个世纪,这种病毒显然没有很快在黑猩猩中引起疾病。在非洲部分亚撒哈拉地区,黑猩猩作为一种营养物质被人传统的作为食用,其传染的可能性是人在食用黑猩猩前,因屠杀黑猩猩致伤口污染了含有HIV-1的血而导致感染。与其他许多病毒一样,HIV-1染色体组上无论发生多大的变异都会使病毒从黑猩猩传给人,这也许是HIV-1在非洲的起因,期间可能间歇地进行了几个世纪,直到美国“同性恋革命”之后,传播才相对较为迅速。1981年第一例艾滋病(AIDS)报告问世后,近20年来,HIV-1不再像美国早期仅在同性恋范围内流行,因共用注射器导致的经血传播和无保护性性行为的异性传播所致的感染明显增加;而且,每年的新感染者中妇女感染率明显上升。据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)估计,目前全世界有3300多万HIV-1携带者和艾滋病(AIDS)患者,其中43%为妇女感染,HIV新感染者约有580万(平均每天有16000名新感染者),95%以上分布在发展中国家,1998年的有关资料统计全世界第4位死因是感染HIV-1后发展为AIDS,估计全世界已有230万人死于AIDS。如果HIV-1感染继续发生,当我们进入新世纪时,感染HIV-1的人数将增至4000万以上。
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    针对HIV-1的治疗研究也经历了多个阶段:1987年首先开始的核苷类药物对HIV-1的疗效不尽人意;1994年,经过4~5年的研究,蛋白酶抑制剂被逐步推向临床,它可以使HIV-1感染者体内病毒的数量快速而持续下降;1995年开始应用这两类药物的联合治疗。经过几年的实践已经证明,最行之有效的措施是增加使用有效的抗HIV-1药物,通常使用多种联合治疗,包括蛋白酶抑制剂在内的两种或多种药物,这样的联合治疗被认为是高效的抗逆转录病毒治疗(High Active Anti-Retroviral Therapy,HAART).HAART除了可应用于成人、青少年外,更重要的是还可应用于儿童和孕妇,可显著减少HIV-1母婴传播的机率,目前已有16种抗HIV-1的药物通过了美国FDA的认可。

    1.治疗HIV-1感染的几种有效药物

    1.1 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs,Nucleoside analogs)
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    HIV-1进入淋巴细胞开始复制时需要一种逆转录酶,核苷类药物就是阻断逆转录酶的活力,也即阻断HIV-1早期阶段的生命周期,以降低病毒的复制率。1987年美国FDA首先通过该类药物之首叠氮脱氧胸苷(AZT,ZDV)的临床应用,继之有报道晚期艾滋病患者用了此药后迅速死亡。以后又陆续出现了3种衍生物,分别是双脱氧肌苷ddI(Videx),双脱氧胞苷ddC(HIVID),D4T(Zerit)和拉米夫定(3TC,Epivir)。直到1993年的报道,该类药物无论是单独应用或是联合用药,对HIV-1的控制均未达到理想的效果。原因是患者对这类药物极易产生耐药,开始用药的1~2周效果显著,即是指感染HIV-1的患者体内病毒的数量明显下降,但是HIV-1的变异性十分强,用药1~2周后,体内的变异病毒不能被药物控制而使已明显下降的病毒数量反跳上升,即使换用另一种药物也无济于事,因为患者对这类药物有交叉耐药性。

    新开发的这一类药有Combivir(包含300mg AZT和150mg 3TC),其合并的目的是减少患者服药数量;还有Abacavir(Ziagen),可以用于成人和儿童,现在美国及欧洲14国已上市使用,它可以用于抗HIV-1和HIV-2的体内合成,包括对AZT、3TC、DDI和Nevirapine(NVP)耐药的病例同样有效,它与AZT或Nevirapine均具有协同作用。Ziagen与AZT、3TC合用可以使无论成人或儿童体内的病毒数量明显下降,同时CD4细胞计数有所增加。
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    1.2 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs,Non-Nucleoside analogs)

    默沙东公司生产的施多宁(Stocrin,Efavirenz,EFV)是一种强选择性的高效NNRTIs,半衰期较长且能进入脑脊液,每天只需服用一次,在美国和欧洲已普遍用于联合治疗。NVP是另一个被广泛采用的非核苷类逆转录酶抑制剂,它可以替代蛋白酶抑制剂用于联合治疗。最近在乌干达进行的一项HIV-NET012的临床试验,采用半衰期较长的NVP,给分娩期产妇和出生72小时内的婴儿单剂口服用药,并与AZT作对照研究,结果NVP治疗后4周减少了47%的感染(14~16周时婴儿HIV-1感染率为13.1%,而AZT对照组为25.1%)。不仅如此,全程费用还不到4美元。NVP的用药方法为:分娩开始时,母亲服用200mg,新生儿在72小时内以2mg/kg服药一次;AZT的用法为:分娩开始时,母亲一次服用600mg,以后每3小时服用300mg,直到分娩结束,同时婴儿一周内以4mg/kg每天给药两次。这一方案对贫穷而妇婴保健措施落后的广大发展中国家来说,无疑是一大福音,应予积极推广。Calanolide A是一种新发现的天然NNRTIs,体外实验已表明,当与其他抗逆转录病毒药物联合应用时具有抗逆转录病毒活性。I期试验已证实其具有良好的安全性,其药代动学(PK)、抗病毒效果及免疫学效应的评估正在进一步进行。
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    1.3 蛋白酶抑制剂(Protease inhibitor,PI)

    HIV-1在淋巴细胞内经逆转录酶作用后,进入细胞的染色体,形成前病毒,之后经蛋白酶作用而进一步完善病毒结构,PI就是阻断HIV在复制过程中所必需的蛋白质,从而完全阻遏了HIV的复制。PI可进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用,因而疗效深入而持久。这类药物开创于1988年,经过五六年的反复试验和改善,直到1995年才逐渐完善。由Hoffma-Laroche制药公司生产的Saquinavir经临床试用首先被肯定疗效,并通过FDA的鉴定;另外还有Abbott Laboratory,Merck以及Agouron等制药公司生产的Ritonavir,Indinavir(IDV)和Nelfinavir,目前均已用于临床,也被证实具有相当好的抗HIV作用。这类药物使用后,不仅体内病毒的数量明显下降,同时淋巴细胞中T辅助细胞-CD4细胞还有所增加。有报道一组血循环中CD4只有<100/m3(正常为400~1600/mm3)的晚期患者经用Ritonavir治疗后,死亡率降低58%。新的蛋白酶抑制剂还有Amprenavir,Tipanavir和ABT-378等等。
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    1.4 其他

    Bristol-Myers Squibb公司生产的羟基脲(Hydrea)已有临床应用的报道。研究表明,ddI、D4T合用羟基脲可能是一种适合于发展中国家应用的廉价而有效的方案。羟基脲能增强ddI的作用,使病毒数量明显下降,临床表现及免疫学指标明显改善(CD4细胞增长12%),但骨髓抑制反应明显的病例需立即停用羟基脲。

    2. 联合用药

    近年来核苷类药物和PI常用的组合用药是:

    IDV/AZT/3TC;

    Ritonavir/AZT/3TC;

    Nelfinavir/AZT/3TC;
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    Ritonavir/Saquinavir/AZT/3TC;

    AZT/Saquinavir/Amprenavir/Ziagen;

    EFV/IDV。

    PI通过进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用,其部效深入而持久。对HIV感染者淋巴结内病毒变化的研究表明,接受含PI的HAART治疗后,患者淋巴结中的病毒受到明显抑制;而在单用逆转录酶抑制剂联合治疗的患者中却未观察到这一现象。这样的组合用药可以用于急、慢性HIV感染者、晚期患者、单用AZT失效或无效的感染者。有报道对一组CD4+细胞只有120/mm3并已出现症状的HIV感染者,进行6个月的联合用药,其中90%的患者用敏感的检测方法在外周血中至少6个月不能测及病毒,而CD4细胞上升了100/mm3。联合用药可以延迟发病和延长寿命,也可以使患者延迟产生耐药性,换言之,联合用药可以治疗感染HIV-1不同病期的患者。IDV+EFV二联疗法可获得持久的疗效。应用该疗法2年后,效果可与现行的IDV+ZDV+3TC三联疗法相媲美,表明二联疗法可作为三联疗法之外的另一有效选择,而且EFV具有每天仅需服用一次的优越性,可明显改善病人的依从性。IDV+Ritonavir蛋白酶抑制剂双重疗法也显示出良好而持久的效果,目前世界范围内的正在进行广泛的临床研究。
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    3.HIV-1感染者外周血细胞动力学研究成果对临床治疗的影响

    HIV感染者经过感染初期后会进入一段临床潜伏期,大约8~10年间可能没有任何临床症状,人们会因此误以为HIV病毒处于一种“低复制的休息状态”而没有必要加以抗病毒治疗。实际上,潜伏期血中病毒量呈现的相对稳定状态,只是病毒持续性大量复制和清除过程的动态平衡而已。HIV-1感染促使病毒快速复制、清除及突变的过程往往导致CD4淋巴的快速增殖和死亡,如到CD4淋巴细胞降至一定程度之后才开始消极性治疗,结果预后当然也就非常差。近年来,由于检测及定量病毒方法的进步,我们能藉以深入研究病毒在血中的动力学及致病机制,能够得到突破性的发现。此发现就是在潜伏期间,HIV在人体内一直维持着“高度复制平衡动态”;也就是病毒每天大量地产生,其同时也被大量地清除;不断地感染和杀伤T淋巴细胞,也不断地以突变来逃避免疫系统的追击。结果在HIV-1感染者身上会整体表现出:(1)T淋巴细胞逐渐缓慢下降;(2)血中病毒量相对稳定和缓慢增加;(3)遗传基困快速突变等几方面变化。根据这些研究结果,临床治疗观念和准则将整个改变,这也将级大地影响未来的研究方向:
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    3.1 血液HIV-1定量测定结果,代表病毒不断复制与清除的动态平衡。

    血液HIV-1数量可以用多种方法测定,比较常用的有bDNA和AMPLICOR技术,以直接检测血浆的RNA为基础,比以前使用的细胞培养定量法、直接抗原测量法等更为敏感和准确。血液中HIV-1是随着病情的发展而不断变化的,在感染初期,血浆病毒量急剧上升可达105~106拷贝/ml;由于免疫系统的防卫功能作用,在短短数周内会降至103-~104拷贝/ml。其降低程度与感染者的免疫能力密切相关,免疫力越强,病毒量降低越多而预后越佳。在此后的几年甚或十几年为潜伏期,病毒量基本维持此低水平不变,为相对动态平衡状态,直到感染后期病毒量才开始再升高。然而,血中HIV-1病毒量的相对稳定,并不是一个绝对的静止状态,而是HIV-1不断产生及不断被清除所得的动态平衡,这种快节奏高速率的动态过程,在近几年的研究中已多次被证实。
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    3.2 HIV-1的高速率复制和突变可导致T淋巴细胞(CD4)的快速增殖及死亡

    HAART可以在数周之内把感染者血液中HIV的数量降低100倍左右。经数据分析及数学模式推算,得知HIV-1在血浆中的半衰期仅约6小时,而感染之活化性T淋巴细胞的半衰期也仅一天左右。换言之,每6小时血浆中有一半HIV被清除,而约一半的新HIV产生,在一天之内,有一半被感染的活化T淋巴细胞将死亡,而有相应数目的T淋巴细胞被HIV-1感染。依此推算,HIV-1每日产生和被清除的数量估计在10亿以上(10.3×109/d)。这种快速的复制及清除过程是前所未闻的,加上HIV-1的高基因突变率(3.4×10-5/bp复制周期),可以想象HIV的高复制将会产生出高数量的突变株。面对此病毒群体,单一药物治疗显然是不适用的,而及时采用HAART治疗就显得格外的重要了。

    3.3 进行HAART之后所残存的HIV-1病毒是感染者的最大隐忧。
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    血液中HIV-1病毒量的迅速降低,主要是由于血浆中HIV-1半衰期短暂,以及感染的活化性T细胞的快速死亡。血液内93%~99%的HIV-1来源于感染的活化性T细胞,1%~7%来源于存活较长的细胞,例如巨噬细胞、核静止细胞,药物治疗只能对复制中的病毒产生抑制作用,也就是说只对活化中的细胞才有效用,对于已感染的静止细胞则显得无策了。当其再度活化时又将复制大量病毒感染新的细胞,这也就是为何停止治疗之后,原本已成功抑制病毒的病患会有快速的病毒反弹。静止期细胞如果无外力干预而自然死亡,所需时间大约四五年或更长。因此,已感染的静止细胞和残存的无法攻击的病毒为感染者的最大隐忧。

    3.4 如何彻底消灭感染的静止细胞和隐藏在细胞内的HIV-1是根治的关键。

    尽早及时的积极性混合式药物治疗确实可以成功地抑制病毒,但要达到完全的清除显然尚无成功的例子。各种策略性的尝试一直在不断地进行中,其中包括:(A)不同的活化策略,使感染的细胞充分活化,同时加以积极性治疗,一则减少隐藏性病毒,二则降低再感染循环。(B)加强免疫能力重建,促其自清残余病毒。治疗性疫苗如NAKED DNA疫苗即为一例,可以增强噬杀T细胞功能,而积极的混合式药物治疗可以提升辅助性T细胞数量。总之,更进一步的免疫重建研究尚需努力推展。(C)预防性疫苗才能真正的防患于未然。短期间可以用卫生教育策略来降低流行率,但长期而言仍需预防性疫苗,目前虽然已有相当多的研制尝试,但效果仍不理想,因此尚需更努力地加强研究。, 百拇医药