氯氮平与迟发性运动障碍的相关对照研究
黄继忠 翁史文 谢斌 杨献红 施慎逊 徐一峰
摘 要：目的 探讨氯氮平长期治疗与迟发性运动障碍(TD)的关系。方法 以迟发性运动障碍评定量表(TDRS)和异常不自主运动量表(AIMS)，分别对持续单用治疗剂量氯氮平和使用典型抗精神病药达1年以上的住院精神分裂症患者进行为期12个月的随访。结果 单用氯氮平组与服用典型抗精神病药组的TD发生率分别为3.51%(n=57)和9.8%(n=51)。TD发生的临床特点以口面部运动障碍为主，合并安坦可能会增加TD发生的机会。在年龄、性别、剂量及以往是否有急性锥体外系副反应，两组间无显著性差异。结论 氯氮平在长期治疗过程中，有可能与典型抗精神病药一样导致TD的发生，但其发生率明显较低。
关键词：氯氮平 典型抗精神病药 迟发性运动障碍
迟发性运动障碍(TD)系长期使用抗精神病药所致的特殊而持久的锥体外系副反应。一般认为[1]，氯丙嗪、氟哌啶醇这类典型抗精神病药较易引起TD，而氯氮平等非典型抗精神病药，是否会导致TD发生，国内外有关报道多有争议[4，5，8]。为此，自1996年4月至1998年6月，对上海市精神卫生中心住院接受氯氮平和其他典型抗精神病药治疗的两组精神分裂症病人进行对照研究，现报道如下。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 资料 符合CCMD-2-R有关精神分裂症诊断标准；病程超过2年；至少1年以上持续单用治疗剂量氯氮平作为研究组，持续服用典型抗精神病药(除外合并氯氮平或舒必利)作为对照组，并排除各种严重躯体疾病或脑器质性损害和以往有明确TD史病例。符合入组条件并经迟发性运动障碍评定量表(TDRS)和异常不自主运动量表(AIMS)筛查符合研究要求的病例共127例，研究组64例，对照组63例，随访1年后，完成研究108例，其中研究组57例，男49例，女8例，平均年龄(41.88±9.39)岁，总病程(15.22±8.64)年，持续服药时间(2.84±1.67)年，对照组51例，男39例，女12例，平均年龄(46.04±12.01)岁，总病程(17.42±9.62)年，持续服药时间(3.14±2.53)年。脱落19例。原因是中途换药或合并用药(如氯氮平合并典型抗精神病药)、停药、转院及动迁失访。两组一般资料比较，无显著性差异。
1.2 方法 入组病例采用迟发性运动障碍量表(TDRS)[2]和异常不自主运动量表(AIMS)[2]测评，分别在入组后随访的3、6、9、12个月末由2名专职主治医师进行TDRS和AIMS评定。TD诊断标准以TDRS评定有1项或1项以上评分≥3分且持续3个月以上为阳性[2，6]；AIMS前7项累计总分>2分作为平行诊断标准[2]。
, 百拇医药
药物剂量以氯丙嗪效价为1折算[3]，研究组平均效价剂量为(455.80±155.31) mg/d，对照组为(442.28±247.30) mg/d。所有数据经SPSS for Windows 6.0统计软件处理，统计方法包括t检验、相关分析等。
2 结果
2.1 入组时与1年随访中两组间TDRS评分和TD发生率比较 入组时研究组有4例，对照组有2例1项或以上达2分，1年随访中，6例评分值无变化；而在入组时评分<2分的病例中，研究组有2例，对照组有5例符合TDRS的TD诊断标准，TD发生率分别为3.51%和9.8%。
2.2 AIMS两组间评分变化 入组时研究组有3例达2分，1年随访中，有1例连续2次以上达3分，另2例外为≤2分；在<2分的54例中，有1例连续2次以上达3分，即共有2例符合AIMS的TD标准评分。对照组在入组时有1例达2分，1年随访中未发现变化，而<2分的50例中有4例连续2次以上≥3分，此4例符合AIMS的TD标准评分。
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2.3 两组的AIMS前7项累计总分在入组时和随访1年后比较 仅对照组有非常显著性差异(t=3.21，P<0.01)。
2.4 TDRS与AIMS之间相关性比较 分别对入组时、随访3月、6月、9月和12月末2个量表评分作相关性分析，相关系数(r)分别为0.82、0.84、0.96和0.92，显示两者间有较高的一致性。
2.5 两组中发生TD的临床特点 研究组2例表现为咂嘴、含糖样嘴，以口面部运动障碍为主；对照组5例除以口面部运动障碍为主外，有1例有颈部及躯干运动障碍。
2.6 两组中合用安坦情况比较 研究组仅3例(5.26%)合用安坦，对照组有33例(64.71%)合用安坦，两组间比较有非常显著性差异(P<0.01)，但在发生TD的所有7例病人均合并安坦，与未发生TD的101例比较，有显著性差异(P<0.05)。
, http://www.100md.com 3 讨论
氯丙嗪、氟哌啶醇等典型抗精神病药的长期使用可以导致迟发性运动障碍的发生已被公认，随着氯氮平等非典型抗精神病药在临床上广泛使用，氯氮平与TD发生的关系目前观点各异，有人认为[4]，氯氮平极少产生包括TD在内的锥体外系副反应，即使发生也明显低于典型抗精神病药。近年来有人对此进行了一系列研究，结果却未能肯定[5，6]。另有报道[5，7]，氯氮平对TD，尤其是迟发性肌张力障碍(tardive dystonia)具有一定的治疗作用，但不乏意见相左者。国内有人报道[8，9]，氯氮平长期使用也会引起TD和其他锥体外系症状，但在方法学上受到质疑。本研究采用与国际上较一致的方法，结果显示，氯氮平长期治疗可以导致TD的发生，但与典型抗精神病药相比，发生率相对较低，与国内有关报道比较，结果相近或略低[8～10]。在TD症状的测评和诊断方面，本研究发现TDRS与AIMS之间具有较好的一致性，但TDRS更具体地反映出TD的临床特点而更有利于作为研究用诊断工具，研究中所发生TD的临床特点以口面部运动障碍为主，个别出现颈部及躯干运动障碍，未发现迟发性肌张力障碍病例，安坦的合并使用可能增加TD的发生率。此外，两组在入组时共有6例TDRS评分有1项或1项以上达2分，1年随访中却无1例发生TD，所发生TD的7例均为入组时TDRS评分阴性者，由此可见，TD在发生原因、方式及演变方面确较复杂。由于本研究随访时间较短、样本偏小及缺乏撤药后连续评估比较，有关结论尚需进一步评价。
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黄继忠(上海市精神卫生中心 200030)
翁史文(上海市精神卫生中心 200030)
谢斌(上海市精神卫生中心 200030)
杨献红(上海市精神卫生中心 200030)
施慎逊(上海市精神卫生中心 200030)
徐一峰(上海市精神卫生中心 200030)
参考文献
1.夏镇夷，徐韬元，张明园，等. 实用精神医学. 上海：上海科学技术出版社，1990. 383～384
2.张明园. 精神科评定量表手册. 长沙：湖南科学技术出版社，1993. 207～209
, 百拇医药
3.宋伟明，孙立中，纪力萍. 实用精神药物手册. 北京：中国华侨出版社，1997. 160～161
4.Stephens P. review of clozapine:an antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia. Comprehensive Psychiatry, 1990, 31(4):315
5.Lieberman JA, Saltz BL, Johns CA, et al. Clozapine effects on tardive dyskinesia. Psychopharmacalogy Bulletin, 1989, 25(1):57
6.Kane JM, Woerner MG, Pollack S, et al. Does Clozapine cause tardive dyskinesia? Journal Clinical Psychiatry, 1993, 54(9):327
7.谢 斌. 氯氮平与锥体外系反应. 国外医学精神病学分册. 1992， 19(2)：73
8.王定省. 氯氮平治疗过程中迟发性运动障碍的随访研究. 上海精神医学， 1996，8(4)：208
9.王定省，高哲石，宋立升. 氯氮平治疗过程中发生迟发性运动障碍的调查. 上海精神医学，1994， 6(3)：133
10.朱凤艳，费立鹏， Lieberman JA. 长期住院病人的迟发性运动障碍调查. 上海精神医学，1996， 8(3)：128, 百拇医药
摘 要：目的 探讨氯氮平长期治疗与迟发性运动障碍(TD)的关系。方法 以迟发性运动障碍评定量表(TDRS)和异常不自主运动量表(AIMS)，分别对持续单用治疗剂量氯氮平和使用典型抗精神病药达1年以上的住院精神分裂症患者进行为期12个月的随访。结果 单用氯氮平组与服用典型抗精神病药组的TD发生率分别为3.51%(n=57)和9.8%(n=51)。TD发生的临床特点以口面部运动障碍为主，合并安坦可能会增加TD发生的机会。在年龄、性别、剂量及以往是否有急性锥体外系副反应，两组间无显著性差异。结论 氯氮平在长期治疗过程中，有可能与典型抗精神病药一样导致TD的发生，但其发生率明显较低。
关键词：氯氮平 典型抗精神病药 迟发性运动障碍
迟发性运动障碍(TD)系长期使用抗精神病药所致的特殊而持久的锥体外系副反应。一般认为[1]，氯丙嗪、氟哌啶醇这类典型抗精神病药较易引起TD，而氯氮平等非典型抗精神病药，是否会导致TD发生，国内外有关报道多有争议[4，5，8]。为此，自1996年4月至1998年6月，对上海市精神卫生中心住院接受氯氮平和其他典型抗精神病药治疗的两组精神分裂症病人进行对照研究，现报道如下。
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1 资料与方法
1.1 资料 符合CCMD-2-R有关精神分裂症诊断标准；病程超过2年；至少1年以上持续单用治疗剂量氯氮平作为研究组，持续服用典型抗精神病药(除外合并氯氮平或舒必利)作为对照组，并排除各种严重躯体疾病或脑器质性损害和以往有明确TD史病例。符合入组条件并经迟发性运动障碍评定量表(TDRS)和异常不自主运动量表(AIMS)筛查符合研究要求的病例共127例，研究组64例，对照组63例，随访1年后，完成研究108例，其中研究组57例，男49例，女8例，平均年龄(41.88±9.39)岁，总病程(15.22±8.64)年，持续服药时间(2.84±1.67)年，对照组51例，男39例，女12例，平均年龄(46.04±12.01)岁，总病程(17.42±9.62)年，持续服药时间(3.14±2.53)年。脱落19例。原因是中途换药或合并用药(如氯氮平合并典型抗精神病药)、停药、转院及动迁失访。两组一般资料比较，无显著性差异。
1.2 方法 入组病例采用迟发性运动障碍量表(TDRS)[2]和异常不自主运动量表(AIMS)[2]测评，分别在入组后随访的3、6、9、12个月末由2名专职主治医师进行TDRS和AIMS评定。TD诊断标准以TDRS评定有1项或1项以上评分≥3分且持续3个月以上为阳性[2，6]；AIMS前7项累计总分>2分作为平行诊断标准[2]。
, 百拇医药
药物剂量以氯丙嗪效价为1折算[3]，研究组平均效价剂量为(455.80±155.31) mg/d，对照组为(442.28±247.30) mg/d。所有数据经SPSS for Windows 6.0统计软件处理，统计方法包括t检验、相关分析等。
2 结果
2.1 入组时与1年随访中两组间TDRS评分和TD发生率比较 入组时研究组有4例，对照组有2例1项或以上达2分，1年随访中，6例评分值无变化；而在入组时评分<2分的病例中，研究组有2例，对照组有5例符合TDRS的TD诊断标准，TD发生率分别为3.51%和9.8%。
2.2 AIMS两组间评分变化 入组时研究组有3例达2分，1年随访中，有1例连续2次以上达3分，另2例外为≤2分；在<2分的54例中，有1例连续2次以上达3分，即共有2例符合AIMS的TD标准评分。对照组在入组时有1例达2分，1年随访中未发现变化，而<2分的50例中有4例连续2次以上≥3分，此4例符合AIMS的TD标准评分。
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2.3 两组的AIMS前7项累计总分在入组时和随访1年后比较 仅对照组有非常显著性差异(t=3.21，P<0.01)。
2.4 TDRS与AIMS之间相关性比较 分别对入组时、随访3月、6月、9月和12月末2个量表评分作相关性分析，相关系数(r)分别为0.82、0.84、0.96和0.92，显示两者间有较高的一致性。
2.5 两组中发生TD的临床特点 研究组2例表现为咂嘴、含糖样嘴，以口面部运动障碍为主；对照组5例除以口面部运动障碍为主外，有1例有颈部及躯干运动障碍。
2.6 两组中合用安坦情况比较 研究组仅3例(5.26%)合用安坦，对照组有33例(64.71%)合用安坦，两组间比较有非常显著性差异(P<0.01)，但在发生TD的所有7例病人均合并安坦，与未发生TD的101例比较，有显著性差异(P<0.05)。
, http://www.100md.com 3 讨论
氯丙嗪、氟哌啶醇等典型抗精神病药的长期使用可以导致迟发性运动障碍的发生已被公认，随着氯氮平等非典型抗精神病药在临床上广泛使用，氯氮平与TD发生的关系目前观点各异，有人认为[4]，氯氮平极少产生包括TD在内的锥体外系副反应，即使发生也明显低于典型抗精神病药。近年来有人对此进行了一系列研究，结果却未能肯定[5，6]。另有报道[5，7]，氯氮平对TD，尤其是迟发性肌张力障碍(tardive dystonia)具有一定的治疗作用，但不乏意见相左者。国内有人报道[8，9]，氯氮平长期使用也会引起TD和其他锥体外系症状，但在方法学上受到质疑。本研究采用与国际上较一致的方法，结果显示，氯氮平长期治疗可以导致TD的发生，但与典型抗精神病药相比，发生率相对较低，与国内有关报道比较，结果相近或略低[8～10]。在TD症状的测评和诊断方面，本研究发现TDRS与AIMS之间具有较好的一致性，但TDRS更具体地反映出TD的临床特点而更有利于作为研究用诊断工具，研究中所发生TD的临床特点以口面部运动障碍为主，个别出现颈部及躯干运动障碍，未发现迟发性肌张力障碍病例，安坦的合并使用可能增加TD的发生率。此外，两组在入组时共有6例TDRS评分有1项或1项以上达2分，1年随访中却无1例发生TD，所发生TD的7例均为入组时TDRS评分阴性者，由此可见，TD在发生原因、方式及演变方面确较复杂。由于本研究随访时间较短、样本偏小及缺乏撤药后连续评估比较，有关结论尚需进一步评价。
, 百拇医药
黄继忠(上海市精神卫生中心 200030)
翁史文(上海市精神卫生中心 200030)
谢斌(上海市精神卫生中心 200030)
杨献红(上海市精神卫生中心 200030)
施慎逊(上海市精神卫生中心 200030)
徐一峰(上海市精神卫生中心 200030)
参考文献
1.夏镇夷，徐韬元，张明园，等. 实用精神医学. 上海：上海科学技术出版社，1990. 383～384
2.张明园. 精神科评定量表手册. 长沙：湖南科学技术出版社，1993. 207～209
, 百拇医药
3.宋伟明，孙立中，纪力萍. 实用精神药物手册. 北京：中国华侨出版社，1997. 160～161
4.Stephens P. review of clozapine:an antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia. Comprehensive Psychiatry, 1990, 31(4):315
5.Lieberman JA, Saltz BL, Johns CA, et al. Clozapine effects on tardive dyskinesia. Psychopharmacalogy Bulletin, 1989, 25(1):57
6.Kane JM, Woerner MG, Pollack S, et al. Does Clozapine cause tardive dyskinesia? Journal Clinical Psychiatry, 1993, 54(9):327
7.谢 斌. 氯氮平与锥体外系反应. 国外医学精神病学分册. 1992， 19(2)：73
8.王定省. 氯氮平治疗过程中迟发性运动障碍的随访研究. 上海精神医学， 1996，8(4)：208
9.王定省，高哲石，宋立升. 氯氮平治疗过程中发生迟发性运动障碍的调查. 上海精神医学，1994， 6(3)：133
10.朱凤艳，费立鹏， Lieberman JA. 长期住院病人的迟发性运动障碍调查. 上海精神医学，1996， 8(3)：128, 百拇医药