醋酸甲孕酮对作业工人健康影响的探讨
作者：虞孝里 李思惠 何抗美 倪骏
单位：虞孝里 李思惠 何抗美 倪骏(上海市化工职业病防治院，上海，200041)；何抗美(上海市百联制药厂，上海， 200072)
关键词：醋酸甲孕酮；血液流变；血凝固；肝脏
苏州医学院学报000803 摘要 目的 探讨醋酸甲孕酮对作业工人健康的影响。 方法 对观察组和对照组按统一要求询问职业接触史、疾病史、家属史等 ，以及较全面的体 格检查，同时进行血液流变学、凝血酶原时间、谷丙转氨酶等及B超肝脏声像图的观察。结果 观察组血液流变异常、凝血酶原时间缩短发生率与对照组比较有极显著 差异(P<0.01); 观察组B超声像显示肝脏光点增粗发生率与对照组比较有显著性差异(P<0.05)。 结论 高浓度醋酸甲孕酮对作业工人血液流变、凝血功能及肝脏有一定损伤作用。
中图法分类号 R991.01
, http://www.100md.com
Studies on Health Effecton Workers Occupationally Exposed to Medroxyprogesterone
Yu Xiaoli Li Sihui He Kangmei Ni Jun
(Shanghai Occupational Diseases Prevention and Cure Institute of Che mical Industry,Shanghai,200041)
Abstract Objective： To investigate the health effect on wo rkers occupationally exposed to medroxyprogesterone. Method: Questio nary survey and physical examination including blood rheology,prothrombin time,A LT and B type ultrasonograph of liver were conducted in both exposed and control led groups.Results: The occurrence o f abnormal blood rheology and decreaed prothrombin time was found in exposed gr oup with significant difference (P<0.01)as compared to controlled group.In exposed group ,the incidence of abnormal hepa tic ultrasonic image was more obvious than the controlled group with significan t d ifference (P<0.05).Conclusion: Some adverse effects on the blood rheology, blood c oagulation and liver are present in workers exposed to high concentration of me droxyprogesterone
, http://www.100md.com
Key words Medroxyprogesterone；Blood rheology；Blood coagulation ；Liver
为了解甲孕酮生产的职业危害，我们对甲孕酮作 业工人进行了较全面的健康监护，现将结果报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象 以某制药厂甲孕酮车间直接接触的23名作业工人作为观察组，其中男6 人，女1 7人，年龄24～49(38.97±6.39)岁；工龄2～5(2.76±1.03)年。另选同厂不接触化 学毒物的职工21人作为对照组，其中男5人，女16人，年龄24～45(40±5.77)岁。两组在年 龄、工龄、性别、工作时间等构成相近。观察组在接触甲孕酮前无心血管系统、内分泌系统 及肝胆等相关疾病史。
1.2 方法 接统一要求询问职业接触史、既往史、现病史、家属史及女职 工 月经史、生育史等。体检项目有内科、皮肤及乳房等检查；B超作肝脏及子宫、附件检查， 胸部X线摄片、心电图等检查；血、尿常规、谷丙转氨酶(ALT)、免疫球蛋白IgE、凝血酶原 时 间(PT)、促卵泡成熟素(LH)、促黄体生成素(FSH)、血浆睾丸酮(T)、嗜酸细胞绝对计数、 血液流变学及血脂等检测。上述指标异常值按参考文献[1]确定。
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2 现场劳动卫生学调查
甲孕酮生产工艺流程；投料→回流→蒸馏→过滤→转位→离心→甩水→烤干→磨细→包装。 原料有17-α羟基黄体酮、醋酸异丙烯酯、甲醇、对甲苯磺酸及溶剂二甲基甲酰胺等。
甲孕酮生产车间于1995年投产，每年生产10～12个月，每月生产甲孕酮原料150～300公斤， 工人每天工作8小时。车间共分乙酰化、次甲基、氢化转位及精制4个工段并同设置在该车 间内，各工段、岗位精品无隔离设施。生产工艺流程基本为管道化，但密闭程度较差， 投料口为敞开式人工投料，车间内虽设有吸风装置，但设置欠规范，空气中、地面上仍可见 散在的甲孕酮精品粉末。生产工人自身保护意识较差，生产时经常不戴防护口罩、手套等 个人防护用品。
3 结果
3.1 症状与体征 观察组症状与体征中头痛、皮疹及搔痒、肝光点增粗、 月经失调、乳房小叶增生异常率与对照组比较有显著性差异，见表1。其中肝光点增粗9例(3 9.13%)，全部为女性(52.94%)；月经失调主要表现为周期缩短10例次(62.50%)，其次为 经期延长和经期紊乱各3例次(18.75%)闭经1例(6.25%)。
, 百拇医药
表1 两组间症状与体征异常情况比较 N(%) 观察项目
观察组(n=23)
对照组(n=21)
X2
P
头痛
14 (60.87)
2 (9.52)
6.92
<0.01
心悸
5 (21.74)
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1 (4.76)
2.28
>0.05
腹痛
6 (26.09)
2 (9.50)
1.49
>0.05
皮疹、搔痒
6 (26.09)
0 0.00
6.12
, http://www.100md.com <0.01
性欲减退
2 (8.70)
0 0.00
1.52
>0.05
肝光点增粗
9 (39.13)
2 (9.52)
5.13
<0.05
月经失调①
, http://www.100md.com
16 (94.12)
4 (25.00)
13.72
<0.01
乳房小叶增生①
5 (29.41)
0 (0.00)
5.01
<0.05
子宫肌瘤①
3 (17.65)
1 (6.25)
, 百拇医药
0.88
>0.05
卵巢囊肿①
2 (11.76)
1 (6.25)
0.26
>0.05
①女性项目观察组N=17，对照组N＝16 )
3.2 实验室检查 观察组血液流变学受检11例异常为100%， (红细胞压积增高9例次占81.82%，纤维蛋白原增高6例次占54.55%)，凝血功能受检23例主 要 表现为PT缩短13例(56.52%)；对照组血液流变学受检20例，异常8例占40%，凝血功能受检1 4例无异常。此二项两组比较有极显著性差异。
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观察组嗜酸细胞绝对计数[参考值(50～300)×109/L]与对照组比较有 极显著性差异。免疫球蛋白IgE(参考值19～170Iu/ml)与对照组比较无显著性差异见表2。
表2 两组间变态反应指标比较(
±S) 组别
嗜酸细胞计数(109/ L)
免疫球蛋白IgE(Iu/ml)
观察组 (n=23)
252.61±243.89
101.75± 1 10.05
对照组 (n=21)
, 百拇医药
83.33±39
188.49±254.45
t值
3.14
1.49
P
<0.01
>0.05
观察组血中激素LH、FSH、T均在正常范围(对照组未作此项检查)。ALT两组 均在正常范围。
4 观察组在各工段间、各专业工龄间、各年龄段间的月经失调、B超肝光点增粗、血液流变 学、PT缩短、嗜酸细胞绝对计数增高的异常率比较均无显著性差异(P>0.05)。
, 百拇医药
5 讨论
本次调研发现，观察组临床表现以神衰综合征、皮肤搔痒、皮疹及月经失调为主，消化道症 状、性欲减退表现次之，与临床应用本品副反应一致[2～6]。
观察组血液流变学改变主要表现为红细胞压积和纤维蛋白原增高，凝血功能障碍主要表现为 PT时间缩短，与对照组比较均有极显著性差异。血浆中纤维蛋白原增多和红细胞压积增高 使血液粘稠度增高引起血流速减慢、血流量减少可使血小板在血管内聚集促使血栓形成。PT 缩短可由维生素K依赖凝血因子和纤维蛋白原增多而致，使血液呈高凝状态[5]。 以上改变提示接触甲孕酮有增加心血管疾病和血栓形成的可能，与国外文献报道相符[ 3]。
观察组中激素LH、FSH、T均在正常范围与以往文献报道相符[2]。但近年国外文献 报道长期高剂量应用甲孕酮可致以上水平降低[3]，有待进一步观察、研究。
, 百拇医药
观察组9例女性B超声像显示肝光点增粗，提示肝实质慢性炎症可能。与对照组比较有显著性 差异 。甲孕酮经胃肠道吸收，在肝内羟化灭活，可增加肝脏负担，是引起肝损原因之一。观察组 在未发现有肝功能损害的临床症状和谷丙转氨酶正常的情况下，从B超声像直接观察到肝实 质异常回声，可否视为轻型肝损的早期观察指标，将进一步关注[5，6]。另外， 氢化工段使用二甲基、甲酰胺为肝脏毒物，故亦不能排除它对肝脏的影响。
观察组皮肤搔痒及皮疹6例(26.09%)与对照组比较有极显著性差异，本次进行了二项与皮 肤变态反应有关的检测，其中嗜酸细胞绝对计数增高与对照组比较有显著性差异。由于受当 时条件限制未作皮肤斑贴试验，有待进一步监测。
本次调研对以上异常改变进行了4个工段的差异比较，与专业工龄及年龄相关性的分析， 均无显著差异。分析表明甲孕酮4个工段同设于1个车间，接触环境、有毒有害影响基本相 同 。各异常改变与年龄无关，尤其是受年龄影响较大的血粘度，这些异常改变可能为甲孕酮接 触有关。
, 百拇医药
综上所述，我们可以看到甲孕酮作业工人专业工龄虽不长，但由于作业环境、卫生习惯较差 ，增加了甲孕酮精品粉末从呼吸道、消化道侵入的机会，每天接触吸收剂量大、作用快、血 浓 度高，具明显的剂量反应关系，故对人体的不良影响较临床应用多而显著。高浓度甲孕酮对 作 业工人在凝血功能、心血管系统、肝脏等方面损伤作用引起高度重视。我们要在改进工艺设 备，加强劳动防护措施,同时对甲孕酮作业工人进行定期健康监护,并建议有心血管疾病和 肝脏病史者避免接触甲孕酮。
参考文献
1，冯仁丰，主编.实用医学检验学.上海：上海科技出版社，1996.
2，朱明辉.醋酸甲孕酮作为长效避孕针的临床应用.中国计划生育学杂志，1995， 3：187～190.
3，NLM.HSDB.Silver Platter Inteemational,2000
, 百拇医药
4，王乃英.WHO发布口服避孕药与中风危险性新资料.中国计划生育学杂志，1997 ，1：28
5，丁训杰，沈迪，林宝爵，等.主编.实用血液病学.上海：上海医科大学出版社 ，1992，185～196
6，韩莉，林吉明，刘薇薇.急性硫酸二甲酯中毒B超声像的探讨.中国工业医学杂 志，2000，13(1)：10
7，李思惠，尹信，吴良才，等.长期接触低浓度肝脏毒物对肝脏损害的研究.职业 卫生与应急救援，1998，16(4)：179～181
(2000年6月30日收稿), 百拇医药
单位：虞孝里 李思惠 何抗美 倪骏(上海市化工职业病防治院，上海，200041)；何抗美(上海市百联制药厂，上海， 200072)
关键词：醋酸甲孕酮；血液流变；血凝固；肝脏
苏州医学院学报000803 摘要 目的 探讨醋酸甲孕酮对作业工人健康的影响。 方法 对观察组和对照组按统一要求询问职业接触史、疾病史、家属史等 ，以及较全面的体 格检查，同时进行血液流变学、凝血酶原时间、谷丙转氨酶等及B超肝脏声像图的观察。结果 观察组血液流变异常、凝血酶原时间缩短发生率与对照组比较有极显著 差异(P<0.01); 观察组B超声像显示肝脏光点增粗发生率与对照组比较有显著性差异(P<0.05)。 结论 高浓度醋酸甲孕酮对作业工人血液流变、凝血功能及肝脏有一定损伤作用。
中图法分类号 R991.01
, http://www.100md.com
Studies on Health Effecton Workers Occupationally Exposed to Medroxyprogesterone
Yu Xiaoli Li Sihui He Kangmei Ni Jun
(Shanghai Occupational Diseases Prevention and Cure Institute of Che mical Industry,Shanghai,200041)
Abstract Objective： To investigate the health effect on wo rkers occupationally exposed to medroxyprogesterone. Method: Questio nary survey and physical examination including blood rheology,prothrombin time,A LT and B type ultrasonograph of liver were conducted in both exposed and control led groups.Results: The occurrence o f abnormal blood rheology and decreaed prothrombin time was found in exposed gr oup with significant difference (P<0.01)as compared to controlled group.In exposed group ,the incidence of abnormal hepa tic ultrasonic image was more obvious than the controlled group with significan t d ifference (P<0.05).Conclusion: Some adverse effects on the blood rheology, blood c oagulation and liver are present in workers exposed to high concentration of me droxyprogesterone
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Key words Medroxyprogesterone；Blood rheology；Blood coagulation ；Liver
为了解甲孕酮生产的职业危害，我们对甲孕酮作 业工人进行了较全面的健康监护，现将结果报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象 以某制药厂甲孕酮车间直接接触的23名作业工人作为观察组，其中男6 人，女1 7人，年龄24～49(38.97±6.39)岁；工龄2～5(2.76±1.03)年。另选同厂不接触化 学毒物的职工21人作为对照组，其中男5人，女16人，年龄24～45(40±5.77)岁。两组在年 龄、工龄、性别、工作时间等构成相近。观察组在接触甲孕酮前无心血管系统、内分泌系统 及肝胆等相关疾病史。
1.2 方法 接统一要求询问职业接触史、既往史、现病史、家属史及女职 工 月经史、生育史等。体检项目有内科、皮肤及乳房等检查；B超作肝脏及子宫、附件检查， 胸部X线摄片、心电图等检查；血、尿常规、谷丙转氨酶(ALT)、免疫球蛋白IgE、凝血酶原 时 间(PT)、促卵泡成熟素(LH)、促黄体生成素(FSH)、血浆睾丸酮(T)、嗜酸细胞绝对计数、 血液流变学及血脂等检测。上述指标异常值按参考文献[1]确定。
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2 现场劳动卫生学调查
甲孕酮生产工艺流程；投料→回流→蒸馏→过滤→转位→离心→甩水→烤干→磨细→包装。 原料有17-α羟基黄体酮、醋酸异丙烯酯、甲醇、对甲苯磺酸及溶剂二甲基甲酰胺等。
甲孕酮生产车间于1995年投产，每年生产10～12个月，每月生产甲孕酮原料150～300公斤， 工人每天工作8小时。车间共分乙酰化、次甲基、氢化转位及精制4个工段并同设置在该车 间内，各工段、岗位精品无隔离设施。生产工艺流程基本为管道化，但密闭程度较差， 投料口为敞开式人工投料，车间内虽设有吸风装置，但设置欠规范，空气中、地面上仍可见 散在的甲孕酮精品粉末。生产工人自身保护意识较差，生产时经常不戴防护口罩、手套等 个人防护用品。
3 结果
3.1 症状与体征 观察组症状与体征中头痛、皮疹及搔痒、肝光点增粗、 月经失调、乳房小叶增生异常率与对照组比较有显著性差异，见表1。其中肝光点增粗9例(3 9.13%)，全部为女性(52.94%)；月经失调主要表现为周期缩短10例次(62.50%)，其次为 经期延长和经期紊乱各3例次(18.75%)闭经1例(6.25%)。
, 百拇医药
表1 两组间症状与体征异常情况比较 N(%) 观察项目
观察组(n=23)
对照组(n=21)
X2
P
头痛
14 (60.87)
2 (9.52)
6.92
<0.01
心悸
5 (21.74)
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1 (4.76)
2.28
>0.05
腹痛
6 (26.09)
2 (9.50)
1.49
>0.05
皮疹、搔痒
6 (26.09)
0 0.00
6.12
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性欲减退
2 (8.70)
0 0.00
1.52
>0.05
肝光点增粗
9 (39.13)
2 (9.52)
5.13
<0.05
月经失调①
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16 (94.12)
4 (25.00)
13.72
<0.01
乳房小叶增生①
5 (29.41)
0 (0.00)
5.01
<0.05
子宫肌瘤①
3 (17.65)
1 (6.25)
, 百拇医药
0.88
>0.05
卵巢囊肿①
2 (11.76)
1 (6.25)
0.26
>0.05
①女性项目观察组N=17，对照组N＝16 )
3.2 实验室检查 观察组血液流变学受检11例异常为100%， (红细胞压积增高9例次占81.82%，纤维蛋白原增高6例次占54.55%)，凝血功能受检23例主 要 表现为PT缩短13例(56.52%)；对照组血液流变学受检20例，异常8例占40%，凝血功能受检1 4例无异常。此二项两组比较有极显著性差异。
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观察组嗜酸细胞绝对计数[参考值(50～300)×109/L]与对照组比较有 极显著性差异。免疫球蛋白IgE(参考值19～170Iu/ml)与对照组比较无显著性差异见表2。
表2 两组间变态反应指标比较(
±S) 组别嗜酸细胞计数(109/ L)
免疫球蛋白IgE(Iu/ml)
观察组 (n=23)
252.61±243.89
101.75± 1 10.05
对照组 (n=21)
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83.33±39
188.49±254.45
t值
3.14
1.49
P
<0.01
>0.05
观察组血中激素LH、FSH、T均在正常范围(对照组未作此项检查)。ALT两组 均在正常范围。
4 观察组在各工段间、各专业工龄间、各年龄段间的月经失调、B超肝光点增粗、血液流变 学、PT缩短、嗜酸细胞绝对计数增高的异常率比较均无显著性差异(P>0.05)。
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5 讨论
本次调研发现，观察组临床表现以神衰综合征、皮肤搔痒、皮疹及月经失调为主，消化道症 状、性欲减退表现次之，与临床应用本品副反应一致[2～6]。
观察组血液流变学改变主要表现为红细胞压积和纤维蛋白原增高，凝血功能障碍主要表现为 PT时间缩短，与对照组比较均有极显著性差异。血浆中纤维蛋白原增多和红细胞压积增高 使血液粘稠度增高引起血流速减慢、血流量减少可使血小板在血管内聚集促使血栓形成。PT 缩短可由维生素K依赖凝血因子和纤维蛋白原增多而致，使血液呈高凝状态[5]。 以上改变提示接触甲孕酮有增加心血管疾病和血栓形成的可能，与国外文献报道相符[ 3]。
观察组中激素LH、FSH、T均在正常范围与以往文献报道相符[2]。但近年国外文献 报道长期高剂量应用甲孕酮可致以上水平降低[3]，有待进一步观察、研究。
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观察组9例女性B超声像显示肝光点增粗，提示肝实质慢性炎症可能。与对照组比较有显著性 差异 。甲孕酮经胃肠道吸收，在肝内羟化灭活，可增加肝脏负担，是引起肝损原因之一。观察组 在未发现有肝功能损害的临床症状和谷丙转氨酶正常的情况下，从B超声像直接观察到肝实 质异常回声，可否视为轻型肝损的早期观察指标，将进一步关注[5，6]。另外， 氢化工段使用二甲基、甲酰胺为肝脏毒物，故亦不能排除它对肝脏的影响。
观察组皮肤搔痒及皮疹6例(26.09%)与对照组比较有极显著性差异，本次进行了二项与皮 肤变态反应有关的检测，其中嗜酸细胞绝对计数增高与对照组比较有显著性差异。由于受当 时条件限制未作皮肤斑贴试验，有待进一步监测。
本次调研对以上异常改变进行了4个工段的差异比较，与专业工龄及年龄相关性的分析， 均无显著差异。分析表明甲孕酮4个工段同设于1个车间，接触环境、有毒有害影响基本相 同 。各异常改变与年龄无关，尤其是受年龄影响较大的血粘度，这些异常改变可能为甲孕酮接 触有关。
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综上所述，我们可以看到甲孕酮作业工人专业工龄虽不长，但由于作业环境、卫生习惯较差 ，增加了甲孕酮精品粉末从呼吸道、消化道侵入的机会，每天接触吸收剂量大、作用快、血 浓 度高，具明显的剂量反应关系，故对人体的不良影响较临床应用多而显著。高浓度甲孕酮对 作 业工人在凝血功能、心血管系统、肝脏等方面损伤作用引起高度重视。我们要在改进工艺设 备，加强劳动防护措施,同时对甲孕酮作业工人进行定期健康监护,并建议有心血管疾病和 肝脏病史者避免接触甲孕酮。
参考文献
1，冯仁丰，主编.实用医学检验学.上海：上海科技出版社，1996.
2，朱明辉.醋酸甲孕酮作为长效避孕针的临床应用.中国计划生育学杂志，1995， 3：187～190.
3，NLM.HSDB.Silver Platter Inteemational,2000
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4，王乃英.WHO发布口服避孕药与中风危险性新资料.中国计划生育学杂志，1997 ，1：28
5，丁训杰，沈迪，林宝爵，等.主编.实用血液病学.上海：上海医科大学出版社 ，1992，185～196
6，韩莉，林吉明，刘薇薇.急性硫酸二甲酯中毒B超声像的探讨.中国工业医学杂 志，2000，13(1)：10
7，李思惠，尹信，吴良才，等.长期接触低浓度肝脏毒物对肝脏损害的研究.职业 卫生与应急救援，1998，16(4)：179～181
(2000年6月30日收稿), 百拇医药