银屑病与血管生成因子
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国外医学皮肤性病学分册 2000年第26卷第1期
银屑病与血管生成因子
浙江大学医学院附属第二医院皮肤科 陈积愫(综述) 郑 敏(审校)
摘 要 银屑病是一种炎症性疾病，血管生成是银屑病病理改变的特征之一。作为银屑病发生发展必不可少的条件，血管生成相关因子在银屑病发病机制中的研究日益受到重视。现就目前若干银屑病血管生成研究中较热点的血管生成相关因子：血管内皮生长因子，肝细胞生长因子，胸苷磷酸化酶，血小板反应蛋白等的研究进展作一综述。
关键词：银屑病 血管生成
银屑病是一种常见的复发性、炎症性皮肤病。以角质形成细胞(KC)过度增生、炎症细胞浸润、新生血管形成为其组织病理三要素。目前研究表明：银屑病皮损处的真皮乳头层微血管扩张迂曲，通透性增高，血管数量增多，并认为这种变化主要发生在毛细血管后微静脉[1]。银屑病中最先发生的病理改变是血管的分布和形成的改变[1,2]。在银屑病患者非皮损皮肤中亦常能见到异常扩张的血管[2]。银屑病的复发则与皮损内真皮乳头内皮细胞的过度表达有关。且银屑病患者皮肤血管生成只与表皮变化有关，而与真皮无关[3]。微血管是皮肤组织与循环血液进行物质交换的场所。因此对银屑病血管生成的研究有助于揭示银屑病的发病机制，并指导临床治疗。目前有关银屑病血管生成，特别是一些血管生成相关因子以及抗血管生成药物治疗银屑病的研究日益受到重视。
, 百拇医药
促血管生成物质诱导血管生成的过程大致可分解为以下几步：①内皮细胞激活；②基底膜和细胞外基质降解；③内皮细胞增生，并迁移到血管周围基质形成管腔；④新生血管网络系统形成。现就近几年在银屑病研究中的若干热点血管生成因子的研究进展综述如下[4,5]。
一、血管内皮生长因子
血管内皮生长因子(VEGF)又名血管通透性因子(VPF)，有4种不同的亚型，在人类细胞中的氨基酸残基数分别为121，165，189，206[6]，是由同一基因因mRNA剪接差异而生成的不同表达产物。VEGF在体内可以增加血管通透性，促进血管生成；在体外则作为内皮细胞选择性的有丝分裂原。VEGF是内皮细胞特异性的，它能改变内皮细胞的基因表达。VEGF与血管内皮细胞表面的两个酪氨酸激酶受体kdr与flt-1结合，使胞浆内Ca++浓度上升，刺激三磷酸肌醇(IP3)聚集，这一作用被认为与磷酸肌醇特异性的磷脂酶C有关[6,7]。Siemeister等[8]报道：人工合成的VEGF变异体能抑制VEGF介导的受体自动磷酸化和内皮细胞增生。其增加血管通透性的作用可能是通过囊泡-液泡细胞器(vesicular-vacuolar organelle VVO)起效的[6]。VEGF能上调囊泡-液泡细胞器功能，调节血管基底膜上窗孔的开放或关闭，它的促血管通透性增加的作用较组胺强50 000倍[9]。另有报道，VEGF在冠状动脉内皮细胞中可能是通过一氧化氮/鸟苷酸环化酶信号级联(guanylate cyclase signaling cascade)放大起作用的[10]。
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Detmar等[9]报道，VEGF mRNA及蛋白表达水平在银屑病患者皮损中明显增加，而在正常人皮肤中几乎没有VEGF mRNA表达。患者非皮损处VEGF mRNA及蛋白水平表达亦增加，且出现银屑病早期病理改变。研究发现VEGF 染色位于基底层上(suprabasal)的KC胞浆内，kdr与flt-1的mRNA则表达于活动期皮损的真皮乳头层微血管内皮细胞上，在正常人或皮损更深部位则无kdr与flt-1的mRNA表达。同时发现，转化生长因子/表皮生长因子(TGF-α/EGF)对培养的人KC中VEGF mRNA的表达有剂量依赖的诱导上调作用，TGF-α/EGF受体在银屑病皮损中表达也明显增高。TGF-α能刺激VEGF合成分泌。另外VEGF mRNA和TGF-α mRNA在表皮KC的相同定位也在一定程度上证实了上述观点。最近有研究表明，KC通过自分泌成纤维细胞生长因子FGF-4(bFGF)上调VEGF mRNA来表达其血管生成活性[11]。
由此可见VEGF所介导的银屑病血管生成过程是：表皮KC在受到刺激后能通过自分泌或旁分泌的形式释放细胞因子，促进VEGF表达，而VEGF则通过内皮细胞上的特异性受体kdr和flt-1使胞内发生一系列改变，促使血管通透性增加及血管内皮细胞增生、迁移，最终导致新生血管形成。
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二、肝细胞生长因子
肝细胞生长因子(HGF)又名扩散因子(SF)，是由基质细胞(stromal cell)、成纤维细胞及血管平滑肌细胞分泌的糖蛋白，受体为c-met原癌基因(c-met proto-oncogene)的产物，是一跨膜酪氨酸激酶[12]。在体外，SF具有刺激内皮细胞增生、迁移、管腔化的活性。体内试验证实鼠SF及合成HGF能诱导血管生成，这一特性可被特异抗体所阻断[12]。SF诱导内皮细胞分泌尿激酶，尿激酶与特异性受体结合，介导局灶性细胞外溶蛋白作用，SF在银屑病患者皮损的新生血管周围聚集表明SF的促血管生成活性是通过旁分泌方式起作用的[12]。研究表明SF能诱导内皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原激活物(PAs)，而PAs在血管生成的早期降解内皮细胞外基质时所必需的。
Grant等[12]发现，银屑病患者皮损的SF阳性染色出现在真皮乳头及乳头层纺锤状和单核细胞(spindle-shaped and mononuclear cell)中，SF阳性细胞排列于新生血管周围，但内皮细胞上并无SF阳性染色。而正常人及银屑病患者非皮损处皮肤几乎无SF阳性染色。c-met蛋白出现在银屑病患者的内皮细胞内，据此推断SF是通过旁分泌形式刺激受体起作用的。
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生理剂量的SF在体内试验中表现出强烈的促血管生成活性。目前看来，它至少部分是直接作用于内皮细胞的。因为：①SF在体外刺激内皮细胞增生，迁移和管腔化；②免疫组化研究表明，引起血管生成的SF剂量并不能使炎症发生；③抗SF抗体能阻断血管生成。由此可见表皮是通过各种介质或其他形式作用于真皮细胞，促使其产生SF作用于内皮的特异受体，再激发一系列溶蛋白作用。但这一机制的具体环节尚有待进一步研究。
三、胸苷磷酸化酶
胸苷磷酸化酶(TP)与血小板衍生的内皮细胞生长因子(PDECGF)同源，是参予胸苷可逆性水解为1-磷酸，2-脱氧核糖及胸腺嘧啶的酶。1-磷酸，2-脱氧核糖去磷酸后也有促血管生成作用。
Creamer等[13]发现TP mRNA及蛋白在银屑患者皮损处往往有过度表达。TP不是典型的分泌型血管生成因子。它位于胞内，血管生成活性依赖于它的酶活性。酶分解胸苷为1-磷酸，2-脱氧核糖及胸腺嘧啶，前者对内皮细胞有趋化作用。TP分布于表皮，在表皮突顶端的KG中仅显示核染色，而在基底层上的KC中核与胞浆均有阳性染色。在银屑病中，皮损处KC已被证实是炎症前细胞因子的主要来源。体内试验已证实银屑病皮损表皮的致血管生成作用，目前已从表皮中提取出可溶性因子，这些因子扩散入邻近的真皮组4织，使炎症细胞浸润，诱导内皮细胞增生。TP在银屑病中致血管生成作用的证实，以及它在表皮的定位亦与上述事实相符，进一步推测TP可能是可溶性因子的一种，通过间接作用表达血管生成活性。
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目前一般认为血管生成因子可分为直接作用和间接作用两类，直接作用的能在体外诱导内皮细胞增生、迁移、管腔化[14]。如粒细胞集落刺激因子，粒细胞/单核细胞集落刺激因子，成纤维细胞生成因子，VECF，转化生长因子α、β等。其他炎症介质如前列腺素E1、2，IL-1、6、8，一氧化氮，肿瘤坏死因子α、β等则具有直接或间接的血管生成作用。大部分的介质都能诱导炎症的某一方面，他们的血管生成活性往往与炎症细胞的浸润或毛细血管通透性增加有关联。最近有资料表明，前列腺素E2、IL-1、IL-6等炎症介质以及缺氧均能诱导VECF表达。由于银屑病本身是一个炎症性疾病，同时又有KC过度增生特性。因此这些血管生成因子与炎症介质。炎症细胞三者之间的网络关系以及炎症介质本身的促血管生成活性在银屑病的血管生成机制中的研究值得重视。在这些炎症介质中，尤以IL-8研究较为深入。银屑病KC体外生长的条件培养基中，它的促血管生成活性能被抗IL-8抗体所阻断，这一试验证明IL-8具有促血管生成活性，但通常人们认为它是一血管生成前因子[15]。Konstantiniova等[16]发现在培养的银屑病成纤维细胞中，IL-8高表达，认为以旁分泌形式在银屑病中起作用，但与内皮细胞之间是否以旁分泌形式联系尚不清楚。
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在银屑病血管生成过程中，除了血管生成因子起作用外，还有抗血管生成因子的作用。据报道，血小板反应蛋白-1(thrombospondin-1,TSP-1)能抑制碱性成纤维细胞生成因子(bFGF)诱导的角膜血管生成[15]。另外在体外培养的银屑病KC中发现有低表达的TSP-1，TSP-1在血小板α颗粒中大量存在，也可由上皮细胞分泌。它所引起的抗血管生成作用能被其抗体所阻断。TSP-1位于成熟的静止期血管旁，是一胞外基质分子，在血管出芽时缺如。据报道，TSP-1的抗血管生成活性功能主要位于分子中心的两个基团上，一为前胶原同源区，另一为类裂解素样片断[15]。它的具体作用机制尚不明了，一般认为可能是TSP-1的抗血管生成基团与内皮细胞上的受体结合，干扰了血管生成因子引起的信号传递系统所致。除TSP-1外，生理性抗血管生成因子如血管抑制素(angiostatin)，神经胶质瘤衍生的血管发生抑制因子(glioma-edrived angiogenesis inhibitory factor)以及金属蛋白酶组织抑制剂等[17]。但他们在银屑病中的研究尚未见有文献报道。
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四、总结
银屑病血管生成中VEGF、SF、TP等通过刺激内皮细胞上的受体或其他方式，使血管通透性增加、内皮细胞增生。同时，在银屑病中，由于血管生成因子与抗血管生成因子之间的平衡被破坏，这些血管生成相关因子与炎症介质，KC，炎症细胞等相互作用，最终导致了银屑病的新生血管形成以及其他病理改变。随着研究的深入，血管生成机理在银屑病发病机制中的作用将逐步得到阐明，并对抗血管生成药物在银屑病的临床应用上具有重要的理论指导意义[18、19]。
参考文献
1 Creamer JD et al.Clin Exp Dermatol,1995;20:6-9
2 Irwin M et al.J Invest Dermatol,1982;78:12-17
, 百拇医药
3 Malhotra R et al.Lab Invest,1989;61:162-165
4 Polverini PJ et al.Crit Rev Oral Biol Med,1995;6(3):230-247
5 Smith SK,Hum Reprod Update,1998;4(5):509-519
6 Dvorak HF et al.Am J Pathol,1995;146(5):1029-1039
7 Ortega N et al.Front Biosci,1999;4:D141-152
8 Siemeister G et al.Proc Natl Acad Sci USA,1998;95(8):4625-4629
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9 Detmar M et al.J Exp Med,1994;180:1141-1146
10 Morbidelli L et al.Am Physiol Soc,1996;H411-H415
11 Deroanne CF et al,J Invest Dermatol,1998;110(4):495(140)
12 Grant DS et al.Proc Natl Acad Sci USA,1993;90:1937-1941
13 Creamer D et al.Br J Dermatol,1997;137:851-855
14 Jackson JR et al.FASEB,1997;11:457-465
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15 Nickoloff BJ et al.Am J Pathol,1994;144(4):820-828
16 Konstantiniova NV et al.J Invest Dermatol,1996;107(4):615-621
17 Folkman J.Nat Med,1995;1(1):27-31
18 Norrby K et al.APMIS,1997;105(6):417-437
19 Harris AL.Recent Results Cancer Res,1998;152;341-352, 百拇医药
浙江大学医学院附属第二医院皮肤科 陈积愫(综述) 郑 敏(审校)
摘 要 银屑病是一种炎症性疾病，血管生成是银屑病病理改变的特征之一。作为银屑病发生发展必不可少的条件，血管生成相关因子在银屑病发病机制中的研究日益受到重视。现就目前若干银屑病血管生成研究中较热点的血管生成相关因子：血管内皮生长因子，肝细胞生长因子，胸苷磷酸化酶，血小板反应蛋白等的研究进展作一综述。
关键词：银屑病 血管生成
银屑病是一种常见的复发性、炎症性皮肤病。以角质形成细胞(KC)过度增生、炎症细胞浸润、新生血管形成为其组织病理三要素。目前研究表明：银屑病皮损处的真皮乳头层微血管扩张迂曲，通透性增高，血管数量增多，并认为这种变化主要发生在毛细血管后微静脉[1]。银屑病中最先发生的病理改变是血管的分布和形成的改变[1,2]。在银屑病患者非皮损皮肤中亦常能见到异常扩张的血管[2]。银屑病的复发则与皮损内真皮乳头内皮细胞的过度表达有关。且银屑病患者皮肤血管生成只与表皮变化有关，而与真皮无关[3]。微血管是皮肤组织与循环血液进行物质交换的场所。因此对银屑病血管生成的研究有助于揭示银屑病的发病机制，并指导临床治疗。目前有关银屑病血管生成，特别是一些血管生成相关因子以及抗血管生成药物治疗银屑病的研究日益受到重视。
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促血管生成物质诱导血管生成的过程大致可分解为以下几步：①内皮细胞激活；②基底膜和细胞外基质降解；③内皮细胞增生，并迁移到血管周围基质形成管腔；④新生血管网络系统形成。现就近几年在银屑病研究中的若干热点血管生成因子的研究进展综述如下[4,5]。
一、血管内皮生长因子
血管内皮生长因子(VEGF)又名血管通透性因子(VPF)，有4种不同的亚型，在人类细胞中的氨基酸残基数分别为121，165，189，206[6]，是由同一基因因mRNA剪接差异而生成的不同表达产物。VEGF在体内可以增加血管通透性，促进血管生成；在体外则作为内皮细胞选择性的有丝分裂原。VEGF是内皮细胞特异性的，它能改变内皮细胞的基因表达。VEGF与血管内皮细胞表面的两个酪氨酸激酶受体kdr与flt-1结合，使胞浆内Ca++浓度上升，刺激三磷酸肌醇(IP3)聚集，这一作用被认为与磷酸肌醇特异性的磷脂酶C有关[6,7]。Siemeister等[8]报道：人工合成的VEGF变异体能抑制VEGF介导的受体自动磷酸化和内皮细胞增生。其增加血管通透性的作用可能是通过囊泡-液泡细胞器(vesicular-vacuolar organelle VVO)起效的[6]。VEGF能上调囊泡-液泡细胞器功能，调节血管基底膜上窗孔的开放或关闭，它的促血管通透性增加的作用较组胺强50 000倍[9]。另有报道，VEGF在冠状动脉内皮细胞中可能是通过一氧化氮/鸟苷酸环化酶信号级联(guanylate cyclase signaling cascade)放大起作用的[10]。
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Detmar等[9]报道，VEGF mRNA及蛋白表达水平在银屑病患者皮损中明显增加，而在正常人皮肤中几乎没有VEGF mRNA表达。患者非皮损处VEGF mRNA及蛋白水平表达亦增加，且出现银屑病早期病理改变。研究发现VEGF 染色位于基底层上(suprabasal)的KC胞浆内，kdr与flt-1的mRNA则表达于活动期皮损的真皮乳头层微血管内皮细胞上，在正常人或皮损更深部位则无kdr与flt-1的mRNA表达。同时发现，转化生长因子/表皮生长因子(TGF-α/EGF)对培养的人KC中VEGF mRNA的表达有剂量依赖的诱导上调作用，TGF-α/EGF受体在银屑病皮损中表达也明显增高。TGF-α能刺激VEGF合成分泌。另外VEGF mRNA和TGF-α mRNA在表皮KC的相同定位也在一定程度上证实了上述观点。最近有研究表明，KC通过自分泌成纤维细胞生长因子FGF-4(bFGF)上调VEGF mRNA来表达其血管生成活性[11]。
由此可见VEGF所介导的银屑病血管生成过程是：表皮KC在受到刺激后能通过自分泌或旁分泌的形式释放细胞因子，促进VEGF表达，而VEGF则通过内皮细胞上的特异性受体kdr和flt-1使胞内发生一系列改变，促使血管通透性增加及血管内皮细胞增生、迁移，最终导致新生血管形成。
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二、肝细胞生长因子
肝细胞生长因子(HGF)又名扩散因子(SF)，是由基质细胞(stromal cell)、成纤维细胞及血管平滑肌细胞分泌的糖蛋白，受体为c-met原癌基因(c-met proto-oncogene)的产物，是一跨膜酪氨酸激酶[12]。在体外，SF具有刺激内皮细胞增生、迁移、管腔化的活性。体内试验证实鼠SF及合成HGF能诱导血管生成，这一特性可被特异抗体所阻断[12]。SF诱导内皮细胞分泌尿激酶，尿激酶与特异性受体结合，介导局灶性细胞外溶蛋白作用，SF在银屑病患者皮损的新生血管周围聚集表明SF的促血管生成活性是通过旁分泌方式起作用的[12]。研究表明SF能诱导内皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原激活物(PAs)，而PAs在血管生成的早期降解内皮细胞外基质时所必需的。
Grant等[12]发现，银屑病患者皮损的SF阳性染色出现在真皮乳头及乳头层纺锤状和单核细胞(spindle-shaped and mononuclear cell)中，SF阳性细胞排列于新生血管周围，但内皮细胞上并无SF阳性染色。而正常人及银屑病患者非皮损处皮肤几乎无SF阳性染色。c-met蛋白出现在银屑病患者的内皮细胞内，据此推断SF是通过旁分泌形式刺激受体起作用的。
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生理剂量的SF在体内试验中表现出强烈的促血管生成活性。目前看来，它至少部分是直接作用于内皮细胞的。因为：①SF在体外刺激内皮细胞增生，迁移和管腔化；②免疫组化研究表明，引起血管生成的SF剂量并不能使炎症发生；③抗SF抗体能阻断血管生成。由此可见表皮是通过各种介质或其他形式作用于真皮细胞，促使其产生SF作用于内皮的特异受体，再激发一系列溶蛋白作用。但这一机制的具体环节尚有待进一步研究。
三、胸苷磷酸化酶
胸苷磷酸化酶(TP)与血小板衍生的内皮细胞生长因子(PDECGF)同源，是参予胸苷可逆性水解为1-磷酸，2-脱氧核糖及胸腺嘧啶的酶。1-磷酸，2-脱氧核糖去磷酸后也有促血管生成作用。
Creamer等[13]发现TP mRNA及蛋白在银屑患者皮损处往往有过度表达。TP不是典型的分泌型血管生成因子。它位于胞内，血管生成活性依赖于它的酶活性。酶分解胸苷为1-磷酸，2-脱氧核糖及胸腺嘧啶，前者对内皮细胞有趋化作用。TP分布于表皮，在表皮突顶端的KG中仅显示核染色，而在基底层上的KC中核与胞浆均有阳性染色。在银屑病中，皮损处KC已被证实是炎症前细胞因子的主要来源。体内试验已证实银屑病皮损表皮的致血管生成作用，目前已从表皮中提取出可溶性因子，这些因子扩散入邻近的真皮组4织，使炎症细胞浸润，诱导内皮细胞增生。TP在银屑病中致血管生成作用的证实，以及它在表皮的定位亦与上述事实相符，进一步推测TP可能是可溶性因子的一种，通过间接作用表达血管生成活性。
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目前一般认为血管生成因子可分为直接作用和间接作用两类，直接作用的能在体外诱导内皮细胞增生、迁移、管腔化[14]。如粒细胞集落刺激因子，粒细胞/单核细胞集落刺激因子，成纤维细胞生成因子，VECF，转化生长因子α、β等。其他炎症介质如前列腺素E1、2，IL-1、6、8，一氧化氮，肿瘤坏死因子α、β等则具有直接或间接的血管生成作用。大部分的介质都能诱导炎症的某一方面，他们的血管生成活性往往与炎症细胞的浸润或毛细血管通透性增加有关联。最近有资料表明，前列腺素E2、IL-1、IL-6等炎症介质以及缺氧均能诱导VECF表达。由于银屑病本身是一个炎症性疾病，同时又有KC过度增生特性。因此这些血管生成因子与炎症介质。炎症细胞三者之间的网络关系以及炎症介质本身的促血管生成活性在银屑病的血管生成机制中的研究值得重视。在这些炎症介质中，尤以IL-8研究较为深入。银屑病KC体外生长的条件培养基中，它的促血管生成活性能被抗IL-8抗体所阻断，这一试验证明IL-8具有促血管生成活性，但通常人们认为它是一血管生成前因子[15]。Konstantiniova等[16]发现在培养的银屑病成纤维细胞中，IL-8高表达，认为以旁分泌形式在银屑病中起作用，但与内皮细胞之间是否以旁分泌形式联系尚不清楚。
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在银屑病血管生成过程中，除了血管生成因子起作用外，还有抗血管生成因子的作用。据报道，血小板反应蛋白-1(thrombospondin-1,TSP-1)能抑制碱性成纤维细胞生成因子(bFGF)诱导的角膜血管生成[15]。另外在体外培养的银屑病KC中发现有低表达的TSP-1，TSP-1在血小板α颗粒中大量存在，也可由上皮细胞分泌。它所引起的抗血管生成作用能被其抗体所阻断。TSP-1位于成熟的静止期血管旁，是一胞外基质分子，在血管出芽时缺如。据报道，TSP-1的抗血管生成活性功能主要位于分子中心的两个基团上，一为前胶原同源区，另一为类裂解素样片断[15]。它的具体作用机制尚不明了，一般认为可能是TSP-1的抗血管生成基团与内皮细胞上的受体结合，干扰了血管生成因子引起的信号传递系统所致。除TSP-1外，生理性抗血管生成因子如血管抑制素(angiostatin)，神经胶质瘤衍生的血管发生抑制因子(glioma-edrived angiogenesis inhibitory factor)以及金属蛋白酶组织抑制剂等[17]。但他们在银屑病中的研究尚未见有文献报道。
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四、总结
银屑病血管生成中VEGF、SF、TP等通过刺激内皮细胞上的受体或其他方式，使血管通透性增加、内皮细胞增生。同时，在银屑病中，由于血管生成因子与抗血管生成因子之间的平衡被破坏，这些血管生成相关因子与炎症介质，KC，炎症细胞等相互作用，最终导致了银屑病的新生血管形成以及其他病理改变。随着研究的深入，血管生成机理在银屑病发病机制中的作用将逐步得到阐明，并对抗血管生成药物在银屑病的临床应用上具有重要的理论指导意义[18、19]。
参考文献
1 Creamer JD et al.Clin Exp Dermatol,1995;20:6-9
2 Irwin M et al.J Invest Dermatol,1982;78:12-17
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3 Malhotra R et al.Lab Invest,1989;61:162-165
4 Polverini PJ et al.Crit Rev Oral Biol Med,1995;6(3):230-247
5 Smith SK,Hum Reprod Update,1998;4(5):509-519
6 Dvorak HF et al.Am J Pathol,1995;146(5):1029-1039
7 Ortega N et al.Front Biosci,1999;4:D141-152
8 Siemeister G et al.Proc Natl Acad Sci USA,1998;95(8):4625-4629
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9 Detmar M et al.J Exp Med,1994;180:1141-1146
10 Morbidelli L et al.Am Physiol Soc,1996;H411-H415
11 Deroanne CF et al,J Invest Dermatol,1998;110(4):495(140)
12 Grant DS et al.Proc Natl Acad Sci USA,1993;90:1937-1941
13 Creamer D et al.Br J Dermatol,1997;137:851-855
14 Jackson JR et al.FASEB,1997;11:457-465
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15 Nickoloff BJ et al.Am J Pathol,1994;144(4):820-828
16 Konstantiniova NV et al.J Invest Dermatol,1996;107(4):615-621
17 Folkman J.Nat Med,1995;1(1):27-31
18 Norrby K et al.APMIS,1997;105(6):417-437
19 Harris AL.Recent Results Cancer Res,1998;152;341-352, 百拇医药