乳腺癌靶向治疗：Herceptin的研究进展
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国外医学肿瘤学分册 2000年6月第27卷第3期
乳腺癌靶向治疗：Herceptin的研究进展
中国医学科学院、中国协和医科大学肿瘤医院 (北京 100021) 周爱萍 冯奉仪(审校)
摘 要 Herceptin是针对原癌基因表达产物HER2受体的人源化单克隆抗体，能特异地作用于伴HER3受体过度的乳腺癌细胞，临床研究已评价了其药动力学和治疗转移性乳腺癌的客观疗效和安全性。
关键词：乳腺癌 靶向治疗 单克隆抗体 Herceptin
编码生长因子及其受体的原癌基因在一些人恶性肿瘤的发生发展中起重要作用，抑制这些生长因子及其受体的功能是目前肿瘤综合治疗的一个新策略。HER2受体是表皮生长因子受体家族的一员，25%～30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受体基因过度表达，而研究表明，此基因的过度表达是乳腺癌的一项独立预后不良因素。HER2受体过度表达的乳腺癌特点表现为病情进展迅速，化疗缓解期短，对三苯氧胺易产生耐药，无病生存和总生存率低[1]。Herceptin是针对HER2受体的人源化单克隆抗体，于1998年被美国FDA批准用于乳腺癌的临床治疗，取得了令人鼓舞的疗效。本文就Herceptin的研究进展作一综述。
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一、Herceptin的作用机制和临床前研究
HER2受体是分子量为185kD、具酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，其编码基因定位于人染色体17q21。配体与HER2受体结合后，使HER2受体自身磷酸化并激活其酪氨酸激酶活性，最终促进细胞增殖，HER2基因过度表达可导致细胞过度增殖和表型恶性转化。Herceptin的有效成分Trastuzumab, 是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源化单克隆抗体。Herceptin不仅对HER2受体有高度亲和力，还同时解决了鼠源单克隆抗体应用于人体产生的免疫源性问题，因而能成功应用于临床。Herceptin的作用对象为HER2过度表达的肿瘤细胞，其机制为显著下调HER2受体的表达，此作用能逆转细胞的恶性表型；Herceptin与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍HER2/HER3、HER2/HER4异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。体外试验中，Herceptin能显著抑制HER2过度表达的乳腺癌细胞和卵巢癌细胞的增殖，但对无HER2过度表达的乳腺癌和肺癌细胞无此作用。
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体外和动物试验中，Herceptin与多种化疗药物有相加或协同作用。Herceptin与DDP联合，对肿瘤细胞的杀伤作用提高两个对数级，其机制为Herceptin使NER2过度表达细胞对DDP诱导的DNA损伤的修复减少35%～40%，从而增强DDP的细胞毒作用，被称为受体增强的化疗敏感性[2]，小鼠移植瘤实验中，Herceptin与紫杉醇联合应用，抑瘤率从单药的35%提高到93%，阿霉素与Herceptin联合也明显提高抑瘤率[3]。此外，Herceptin明显增强紫杉特尔、噻替泒、足叶乙甙、氨甲喋呤和长春花碱的抗肿瘤作用[4]。这些结果为临床试验设计提供了理论基础。
二、Herceptin的临床研究
Herceptin的主要临床研究均在美国进行，业已完成Ⅰ～Ⅲ期和一些相关的临床研究，评价了Herceptin单药或与化疗药物联合治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性。临床试验中所有的研究对象均为HER2过度表达的转移性乳腺癌。
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(一)药物动力学研究
对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验均进行了药代动力学研究。Ⅰ期研究中，Herceptin按不同剂量水平10、50、100、250、500mg递增，单剂或每周1次多剂用药，Trastuzumab的药代动力学呈剂量依赖性、非线性特点。大多数病人的药代动力学符合一室模型。随剂量增加，药物半衰期延长，血浆清除率下降，血谷和峰浓度增加。单药为首次负荷量4mg/kg、每周2mg/kg维持的给药方法，Trastuzumab平均半衰期5.83±4.30天,平均血清除率每天5.15ml/kg±2.45ml/kg,血清谷浓度于治疗第12周达到稳态，此时平均谷浓度70μg/ml。Herceptin与化疗联合每周1次给药时，血谷浓度于治疗第20～32周达稳态。Herceptin的药代动力学参数不受病人年龄、肾功能和DDP联合用药的影响。
(二)Ⅱ期临床研究
Ⅱ期临床研究初步观察到Herceptin单药治疗转移性耐药乳腺癌有效，与DDP联合可提高疗效[5,6]。所有试验对象均为抗拒常规化疗、转移后经1个或1个以上方案化疗的乳腺癌。其中Herceptin单药治疗46例，给药方法为：首次为250mg，入生理盐水250ml静脉滴注90分钟，继之每周100mg维持，甚至肿瘤进展。43例可评价疗效，CR1例，PR5例，有效率11.6%,另37%为MR或SD。Herceptin联合DDP方案治疗39例，Herceptin给药方法同单药，共8周，DDP75mg/m2，第1、29、57天，第70天评价疗效，有效和病情稳定者进入维持治疗阶段，方法为Herceptin100mg，每周1次，DDP 75mg/m2，4周1次，直到病情进展或出现严重不可逆的毒性。Herceptin的最大疗程数84个，39例可评价疗效，PR9例，未见CR，有效率24%，中位缓解时间5个月，中位生存时间11个月。与文献资料相比，Herceptin联合DDP方案治疗晚期耐药乳腺癌疗效优于Herceptin或DDP单药。
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Ⅱ期临床研究结果分析还表明，Herceptin剂量≥1.7mg/kg时疗效优于低剂量。因此，Ⅲ期和继后的其它临床试验中Herceptin均采用首次负荷量4mg/kg,维持量每周2mg/kg的给药方法。
(三)Ⅲ期临床研究
Ⅲ期临床试验为随机、开放、多民族、多中心参与，主要目的是进一步评价Herceptin与化疗联合治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性[7，8]。共469例乳腺癌参加该研究，其中既往无蒽环类药 物史者281例，随机分入Herceptin联合AC(阿霉素和环磷酰胺)或单独AC组；既往有蒽环类药物史者188例，随机分入Herceptin联合P(紫杉醇)或单独P组。Herceptin给药方法如上所述。AC方案：ADM 60mg/m2或EPI 75mg/m2，CTX 600mg/m2，每3周重复，6周期以上。紫杉醇给药方法：175mg/m2，静脉滴注3小时，每3周重复，6周期以上，Herceptin联合化疗组化疗结束后，继续每周Herceptin 2mg/kg给药，甚至肿瘤进展。Herceptin联合AC组、单独AC组、Herceptin联合P组和单独P组的有效率分别为56%、42%、38%和17%(P<0.05),中位缓解时间分别为9.1、6.7、10.5和4.5个月。Herceptin联合化疗、单纯化疗组的中位生存期分别为25.4和20.9个月。1年生存率分别为79%和68%(P=0.045)。结果表明,与单纯化疗相比,Herceptin与阿霉素、环鳞酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌明显提高疗效。另外，Herceptin联合化疗组在治疗第32周时生活质量评分有保持更高的趋势。
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(四)其它临床研究
一些较大规模的相关临床研究结果进一步表明，Herceptin单药治疗转移性乳腺癌有持久和客观的疗效，并分析了其疗效学特点。其中Herceptin单药治疗经1个或2个方案化疗失败后(即作为二线或三线方案)的晚期乳腺癌222例，CR8例，RP26例，总有效率15%(34/222)，中位缓解期9.1个月,中位生存期13个月[9,10]。该研究的资料分析表明，Herceptin治疗乳腺癌胸壁、远处淋巴结、骨和内脏转移均有效。对蒽环类或其它方案抗拒的转移性乳腺癌，Herceptin仍可取得疗效。有效患者从Herceptin治疗开始到获得PR或CR的时间为16～277天，大多数CR患者在首次证实PR后较长时间才获得CR，提示坚持长疗程用药对获得Herceptin的最大疗效是很重要的。单因素分析还表明，病人的基础状况包括年龄、ER和PR状态、月经状况、行为状态评分、无病生存时间和有无内分泌治疗史，均不影响Herceptin的疗效，另一研究中，Herceptin单药作为一线方案治疗不愿接受化疗的转移性乳腺癌113例，总有效率23%(26/112)，中位肿瘤进展时间9个月，似乎优于其作为二线或三线方案治疗时的疗效。
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三、Herceptin的安全性
Herceptin的常见副作用与其它单克隆抗体相似，单药耐受性和用药依从性良好，很少出现化疗药物的典型毒性反应，如脱发、粘膜炎、骨髓抑制和肝肾功能损害。
首次输注时常出现Herceptin输注相关症状，包括发热、寒战、肿瘤部位疼痛、呕吐、头痛、背痛和头晕等。这些症状常常1～2小时内消失，继续Herceptin治疗，发生率显著减少。醋氨酚，苯海拉明、静脉皮质激素或中止Herceptin输注可有效控制上述症状。不推荐预防性用药。
单药临床试验中，其它常见的不良反应包括：虚弱(47%)、胸痛(22%)、腹痛(22%)、感昌样症状(11%)、食欲不振(13%)、恶心(37%)、呕吐(28%)、便秘(13%)、腹泻(27%)、咳嗽加重(28%)、呼吸困难(23%)、咽炎(13%)、鼻炎(16%)，鼻窦炎(12%)、周围性水肿(10%)、皮肤瘙痒(11%)、皮疹(14%)、骨疼(14%)、肌肉痛(11%)、感觉异常(15%)。其中较重的常见不良反应为疼痛和呼吸困难。Ⅲ度白细胞、中性粒细胞、血小板减少和贫血的发生率各1%，未见Ⅳ度血液学毒性反应。Ⅲ或Ⅳ度SGOT、SGPT、AKP、TBI异常发生率分别为6%、2%、8%和2%，大多数与治疗中肝脏转移灶进展或基础肝功能异常有关。
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Herceptin治疗过程中最严重的不良反应是心功能不全[11]。综合多个临床试验资料，1024例接受Herceptin治疗的患者中97例发生心功能不全，其中17例心功能NYHA(New York Heart Association，纽约心脏协会)分级Ⅳ度，10例死于心功能不全。Herceptin单药治疗的心功能不全发生率4%(14/338)，与化疗联合时发生心功能不全的危险性增加。Ⅲ期临床试验中，单独AC、单独P组心功能不全发生率分别为7%(10/135)和1%(1/95)，而Herceptin联合AC组、Herceptin联合P组心功能不全发生率明显增加，分别为27%(38/143)和12%(11/19)。心功能不全的临床表现包括活动后呼吸困难、端坐呼吸、S3奔马律、心脏扩大、心动过速、周围性水肿和心脏射血分数降低。大多数患者(80%) 经相应治疗后心功能不全的症状和体征好转。鉴于正常心肌组织不表达HER2受体，目前尚不清楚Herceptin对心脏的毒性机制。以上结果提示Herceptin治疗前和疗中充分评价和监测心功能是十分必要的。
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四、小结与展望
Herceptin作为HER2受体的单克隆抗体，无论单药还是与化疗药物联合治疗HER2过度表达的乳腺癌均取得了良好的疗效，但其在乳腺癌综合治疗中的作用和地位尚应作进一步的全面评价，包括与内分泌药物、其它化疗药、放疗等治疗手段的联合应用。对其它伴HER2受体过度表达的上皮源性恶性肿瘤，如胃癌、卵巢癌、肺癌等，Herceptin是否具有与乳腺癌相似的临床疗效，是目前正在研究的问题。另外，阐明心脏毒性机制、预防和降低其心脏毒性对提高Herceptin临床应用的安全性有重要意义。
参考文献
1 Pegram MD, Pauletti G, Slamon DJ, et al. Breast Cancer Res Treat,1998,52(1-3):65～77
, http://www.100md.com
2 Pietras RJ, Fendly BM, Chazin VR, et al. Oncogene,1994;9(7):1829～1838
3 Baselga J, Norton L, Albanell J, et al, Cancer Res,1998;58(13):2825～2831
4 Pegram M, Hsu S, Lewis G, et al. Oncogene,1999;18(13):2241～2251
5 Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al.J Clin Oncol,1996;14(3):737～744
6 Pegram MD, Lipton A, Hayes DF, et al. J Clin Oncol,1998;16(8):2659～2671
, http://www.100md.com
7 Slmon D, Leyland Jones B, Shak S, et al. Program/proceedings of American Society 0f Clinical Oncology,1998;17:98a
8 Slmon D, Leyland Jones B, Shak S, et al. Program/Proceedings of American Society of Clinical Oncology, 1999;18;483a
9 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy,D, et al. Program/Proceedings of American Society of Clinical Oncology,1998;17;97a
10 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. J Clin Oncol,1999;17(9):2639～2648
11 Hudis C, Seidman A, Paton V, et al. Breast Cancer Res Treat,1998;50:232a, 百拇医药
中国医学科学院、中国协和医科大学肿瘤医院 (北京 100021) 周爱萍 冯奉仪(审校)
摘 要 Herceptin是针对原癌基因表达产物HER2受体的人源化单克隆抗体，能特异地作用于伴HER3受体过度的乳腺癌细胞，临床研究已评价了其药动力学和治疗转移性乳腺癌的客观疗效和安全性。
关键词：乳腺癌 靶向治疗 单克隆抗体 Herceptin
编码生长因子及其受体的原癌基因在一些人恶性肿瘤的发生发展中起重要作用，抑制这些生长因子及其受体的功能是目前肿瘤综合治疗的一个新策略。HER2受体是表皮生长因子受体家族的一员，25%～30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受体基因过度表达，而研究表明，此基因的过度表达是乳腺癌的一项独立预后不良因素。HER2受体过度表达的乳腺癌特点表现为病情进展迅速，化疗缓解期短，对三苯氧胺易产生耐药，无病生存和总生存率低[1]。Herceptin是针对HER2受体的人源化单克隆抗体，于1998年被美国FDA批准用于乳腺癌的临床治疗，取得了令人鼓舞的疗效。本文就Herceptin的研究进展作一综述。
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一、Herceptin的作用机制和临床前研究
HER2受体是分子量为185kD、具酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，其编码基因定位于人染色体17q21。配体与HER2受体结合后，使HER2受体自身磷酸化并激活其酪氨酸激酶活性，最终促进细胞增殖，HER2基因过度表达可导致细胞过度增殖和表型恶性转化。Herceptin的有效成分Trastuzumab, 是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源化单克隆抗体。Herceptin不仅对HER2受体有高度亲和力，还同时解决了鼠源单克隆抗体应用于人体产生的免疫源性问题，因而能成功应用于临床。Herceptin的作用对象为HER2过度表达的肿瘤细胞，其机制为显著下调HER2受体的表达，此作用能逆转细胞的恶性表型；Herceptin与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍HER2/HER3、HER2/HER4异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。体外试验中，Herceptin能显著抑制HER2过度表达的乳腺癌细胞和卵巢癌细胞的增殖，但对无HER2过度表达的乳腺癌和肺癌细胞无此作用。
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体外和动物试验中，Herceptin与多种化疗药物有相加或协同作用。Herceptin与DDP联合，对肿瘤细胞的杀伤作用提高两个对数级，其机制为Herceptin使NER2过度表达细胞对DDP诱导的DNA损伤的修复减少35%～40%，从而增强DDP的细胞毒作用，被称为受体增强的化疗敏感性[2]，小鼠移植瘤实验中，Herceptin与紫杉醇联合应用，抑瘤率从单药的35%提高到93%，阿霉素与Herceptin联合也明显提高抑瘤率[3]。此外，Herceptin明显增强紫杉特尔、噻替泒、足叶乙甙、氨甲喋呤和长春花碱的抗肿瘤作用[4]。这些结果为临床试验设计提供了理论基础。
二、Herceptin的临床研究
Herceptin的主要临床研究均在美国进行，业已完成Ⅰ～Ⅲ期和一些相关的临床研究，评价了Herceptin单药或与化疗药物联合治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性。临床试验中所有的研究对象均为HER2过度表达的转移性乳腺癌。
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(一)药物动力学研究
对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验均进行了药代动力学研究。Ⅰ期研究中，Herceptin按不同剂量水平10、50、100、250、500mg递增，单剂或每周1次多剂用药，Trastuzumab的药代动力学呈剂量依赖性、非线性特点。大多数病人的药代动力学符合一室模型。随剂量增加，药物半衰期延长，血浆清除率下降，血谷和峰浓度增加。单药为首次负荷量4mg/kg、每周2mg/kg维持的给药方法，Trastuzumab平均半衰期5.83±4.30天,平均血清除率每天5.15ml/kg±2.45ml/kg,血清谷浓度于治疗第12周达到稳态，此时平均谷浓度70μg/ml。Herceptin与化疗联合每周1次给药时，血谷浓度于治疗第20～32周达稳态。Herceptin的药代动力学参数不受病人年龄、肾功能和DDP联合用药的影响。
(二)Ⅱ期临床研究
Ⅱ期临床研究初步观察到Herceptin单药治疗转移性耐药乳腺癌有效，与DDP联合可提高疗效[5,6]。所有试验对象均为抗拒常规化疗、转移后经1个或1个以上方案化疗的乳腺癌。其中Herceptin单药治疗46例，给药方法为：首次为250mg，入生理盐水250ml静脉滴注90分钟，继之每周100mg维持，甚至肿瘤进展。43例可评价疗效，CR1例，PR5例，有效率11.6%,另37%为MR或SD。Herceptin联合DDP方案治疗39例，Herceptin给药方法同单药，共8周，DDP75mg/m2，第1、29、57天，第70天评价疗效，有效和病情稳定者进入维持治疗阶段，方法为Herceptin100mg，每周1次，DDP 75mg/m2，4周1次，直到病情进展或出现严重不可逆的毒性。Herceptin的最大疗程数84个，39例可评价疗效，PR9例，未见CR，有效率24%，中位缓解时间5个月，中位生存时间11个月。与文献资料相比，Herceptin联合DDP方案治疗晚期耐药乳腺癌疗效优于Herceptin或DDP单药。
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Ⅱ期临床研究结果分析还表明，Herceptin剂量≥1.7mg/kg时疗效优于低剂量。因此，Ⅲ期和继后的其它临床试验中Herceptin均采用首次负荷量4mg/kg,维持量每周2mg/kg的给药方法。
(三)Ⅲ期临床研究
Ⅲ期临床试验为随机、开放、多民族、多中心参与，主要目的是进一步评价Herceptin与化疗联合治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性[7，8]。共469例乳腺癌参加该研究，其中既往无蒽环类药 物史者281例，随机分入Herceptin联合AC(阿霉素和环磷酰胺)或单独AC组；既往有蒽环类药物史者188例，随机分入Herceptin联合P(紫杉醇)或单独P组。Herceptin给药方法如上所述。AC方案：ADM 60mg/m2或EPI 75mg/m2，CTX 600mg/m2，每3周重复，6周期以上。紫杉醇给药方法：175mg/m2，静脉滴注3小时，每3周重复，6周期以上，Herceptin联合化疗组化疗结束后，继续每周Herceptin 2mg/kg给药，甚至肿瘤进展。Herceptin联合AC组、单独AC组、Herceptin联合P组和单独P组的有效率分别为56%、42%、38%和17%(P<0.05),中位缓解时间分别为9.1、6.7、10.5和4.5个月。Herceptin联合化疗、单纯化疗组的中位生存期分别为25.4和20.9个月。1年生存率分别为79%和68%(P=0.045)。结果表明,与单纯化疗相比,Herceptin与阿霉素、环鳞酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌明显提高疗效。另外，Herceptin联合化疗组在治疗第32周时生活质量评分有保持更高的趋势。
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(四)其它临床研究
一些较大规模的相关临床研究结果进一步表明，Herceptin单药治疗转移性乳腺癌有持久和客观的疗效，并分析了其疗效学特点。其中Herceptin单药治疗经1个或2个方案化疗失败后(即作为二线或三线方案)的晚期乳腺癌222例，CR8例，RP26例，总有效率15%(34/222)，中位缓解期9.1个月,中位生存期13个月[9,10]。该研究的资料分析表明，Herceptin治疗乳腺癌胸壁、远处淋巴结、骨和内脏转移均有效。对蒽环类或其它方案抗拒的转移性乳腺癌，Herceptin仍可取得疗效。有效患者从Herceptin治疗开始到获得PR或CR的时间为16～277天，大多数CR患者在首次证实PR后较长时间才获得CR，提示坚持长疗程用药对获得Herceptin的最大疗效是很重要的。单因素分析还表明，病人的基础状况包括年龄、ER和PR状态、月经状况、行为状态评分、无病生存时间和有无内分泌治疗史，均不影响Herceptin的疗效，另一研究中，Herceptin单药作为一线方案治疗不愿接受化疗的转移性乳腺癌113例，总有效率23%(26/112)，中位肿瘤进展时间9个月，似乎优于其作为二线或三线方案治疗时的疗效。
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三、Herceptin的安全性
Herceptin的常见副作用与其它单克隆抗体相似，单药耐受性和用药依从性良好，很少出现化疗药物的典型毒性反应，如脱发、粘膜炎、骨髓抑制和肝肾功能损害。
首次输注时常出现Herceptin输注相关症状，包括发热、寒战、肿瘤部位疼痛、呕吐、头痛、背痛和头晕等。这些症状常常1～2小时内消失，继续Herceptin治疗，发生率显著减少。醋氨酚，苯海拉明、静脉皮质激素或中止Herceptin输注可有效控制上述症状。不推荐预防性用药。
单药临床试验中，其它常见的不良反应包括：虚弱(47%)、胸痛(22%)、腹痛(22%)、感昌样症状(11%)、食欲不振(13%)、恶心(37%)、呕吐(28%)、便秘(13%)、腹泻(27%)、咳嗽加重(28%)、呼吸困难(23%)、咽炎(13%)、鼻炎(16%)，鼻窦炎(12%)、周围性水肿(10%)、皮肤瘙痒(11%)、皮疹(14%)、骨疼(14%)、肌肉痛(11%)、感觉异常(15%)。其中较重的常见不良反应为疼痛和呼吸困难。Ⅲ度白细胞、中性粒细胞、血小板减少和贫血的发生率各1%，未见Ⅳ度血液学毒性反应。Ⅲ或Ⅳ度SGOT、SGPT、AKP、TBI异常发生率分别为6%、2%、8%和2%，大多数与治疗中肝脏转移灶进展或基础肝功能异常有关。
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Herceptin治疗过程中最严重的不良反应是心功能不全[11]。综合多个临床试验资料，1024例接受Herceptin治疗的患者中97例发生心功能不全，其中17例心功能NYHA(New York Heart Association，纽约心脏协会)分级Ⅳ度，10例死于心功能不全。Herceptin单药治疗的心功能不全发生率4%(14/338)，与化疗联合时发生心功能不全的危险性增加。Ⅲ期临床试验中，单独AC、单独P组心功能不全发生率分别为7%(10/135)和1%(1/95)，而Herceptin联合AC组、Herceptin联合P组心功能不全发生率明显增加，分别为27%(38/143)和12%(11/19)。心功能不全的临床表现包括活动后呼吸困难、端坐呼吸、S3奔马律、心脏扩大、心动过速、周围性水肿和心脏射血分数降低。大多数患者(80%) 经相应治疗后心功能不全的症状和体征好转。鉴于正常心肌组织不表达HER2受体，目前尚不清楚Herceptin对心脏的毒性机制。以上结果提示Herceptin治疗前和疗中充分评价和监测心功能是十分必要的。
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四、小结与展望
Herceptin作为HER2受体的单克隆抗体，无论单药还是与化疗药物联合治疗HER2过度表达的乳腺癌均取得了良好的疗效，但其在乳腺癌综合治疗中的作用和地位尚应作进一步的全面评价，包括与内分泌药物、其它化疗药、放疗等治疗手段的联合应用。对其它伴HER2受体过度表达的上皮源性恶性肿瘤，如胃癌、卵巢癌、肺癌等，Herceptin是否具有与乳腺癌相似的临床疗效，是目前正在研究的问题。另外，阐明心脏毒性机制、预防和降低其心脏毒性对提高Herceptin临床应用的安全性有重要意义。
参考文献
1 Pegram MD, Pauletti G, Slamon DJ, et al. Breast Cancer Res Treat,1998,52(1-3):65～77
, http://www.100md.com
2 Pietras RJ, Fendly BM, Chazin VR, et al. Oncogene,1994;9(7):1829～1838
3 Baselga J, Norton L, Albanell J, et al, Cancer Res,1998;58(13):2825～2831
4 Pegram M, Hsu S, Lewis G, et al. Oncogene,1999;18(13):2241～2251
5 Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al.J Clin Oncol,1996;14(3):737～744
6 Pegram MD, Lipton A, Hayes DF, et al. J Clin Oncol,1998;16(8):2659～2671
, http://www.100md.com
7 Slmon D, Leyland Jones B, Shak S, et al. Program/proceedings of American Society 0f Clinical Oncology,1998;17:98a
8 Slmon D, Leyland Jones B, Shak S, et al. Program/Proceedings of American Society of Clinical Oncology, 1999;18;483a
9 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy,D, et al. Program/Proceedings of American Society of Clinical Oncology,1998;17;97a
10 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. J Clin Oncol,1999;17(9):2639～2648
11 Hudis C, Seidman A, Paton V, et al. Breast Cancer Res Treat,1998;50:232a, 百拇医药