帕金森病的外科治疗进展
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国外医学神经病学神经外科学分册 2000年第27卷第1期
帕金森病的外科治疗进展
山东医科大学第二附属医院神经外科(250033) 王成伟(综述) 庞琦 张庆林(审校)
摘 要 帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病，既往以药物治疗为主，随着CT、MR的出现、微电极技术的发展及立体定向手术在临床上的应用，学者们在术式选择、靶点精确定位及脑移植等方面进行了探索，使外科手术治疗更为安全准确，逐渐成为热点。本文综述了近年来外科治疗帕金森病的新进展。
关键词：帕金森病 微电极技术 定向 手术 移植
帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中枢神经系统常见的退行性疾病，临床表现为静止性震颤、运动减少和肌强直等。近年来，随着神经影像学技术、立体定向技术、电生理技术特别是微电极技术的进步，外科治疗PD成果颇丰，外科手术的定位更加准确，并发症更为减少，疗效更为确切。
, 百拇医药
1 历史回顾
1947年立体定向技术正式应用于人脑，Cooper等人运用立体定向苍白球毁损术治疗PD，取得较好疗效。1954年丘脑毁损术被应用于PD治疗，该术式对震颤疗效显著。1968年左旋多巴成功应用于PD治疗，它不但能抑制震颤，对强直疗效也令人满意，此时很少再有人去接受外科治疗。到70年代后期，左旋多巴的缺点逐渐暴露出来，其疗效随病情发展而降低，并可引起诸如开关现象、运动障碍等严重并发症，手术治疗重新受到了人们的重视，而此时，神经影像学、立体定向技术、电生理技术特别是微电极技术均有了长足的进步，学者们对手术靶点的选择进行了新的探索，脑移植治疗PD也进入临床实验阶段，外科治疗PD应用日益广泛[1]。
2 手术依据
PD病人，由于黑质多巴胺能神经元变性，导致多巴胺(DA)的缺乏，DA的缺乏使壳核神经元受到的正常抑制减弱，引起壳核投射于苍白球外侧(Gpe)的抑制冲动过度增强，从而使Gpe对丘脑底核(STN)的抑制减弱，引起STN及其纤维投射靶点苍白球内侧(Gpi)过度兴奋，STN和Gpi的过度兴奋是PD的重要生理学特征[2]，其结果最终引起PD症状。因此，阻断上述病理环路或补充外源性DA成为治疗PD的方法。立体定向手术成功的关键是准确定位靶点，微电极技术的发展使靶点的定位由解剖定位飞跃到功能定位，手术疗效也有了质的改变[3]。微电极技术发展到今天，已能记录到单个细胞的细胞外电活动，从细胞水平辨认结构并确定毁损范围[4]。Lozano等全面报道了PD病人苍白球内不同部位的电信号特点，为临床定位提供了依据[5]。
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3 外科治疗方法
3.1 苍白球毁损术
苍白球毁损术能有效缓解强直症状，但对震颤疗效欠佳。近年来，随着对毁损位点的探索和微电极电生理记录技术的运用，苍白球毁损术疗效大为提高。传统的苍白球毁损术大都以苍白球内侧部的前背部为靶点，Leksell将靶点改为苍白球腹侧和后方，即所谓的苍白球腹后内侧部切开术(posteroventral pallidotomy，PVP)，他应用PVP治疗20例PD，95%的患者强直、震颤及运动徐缓均获良好的疗效。随着微电极技术的发展，PVP日益受到重视，Laitine等报道38例药物无效的PD，经PVP治疗后其中35例患者的强直或运动减少接近完全缓解。一般认为PVP能改善PD所有症状，但对震颤的改善不如丘脑毁损术[2]，PVP主要缓解手术对侧症状，但一些病例也观察到了同侧症状的改善[3]。对出现双侧PD症状者，Iacono认为同期双侧PVP具有优越性[6]。苍白球毁损术的并发症主要是颅内出血和靶点周围结构(如内囊，视束)损伤，有视野缺损、轻偏瘫等，但随着立体定向技术的提高，并发症已呈下降趋势。
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3.2 丘脑毁损术
Hassler等应用丘脑毁损术治疗PD，发现其对震颤的疗效优于苍白球毁损术，但由于当时技术条件限制，并发症较多。随着立体定向技术的使用，该术式疗效大为提高，并发症也明显减少，丘脑腹外侧核(VL)特别是苍白球纤维投射到的Voa区是最初定向丘脑的主要靶点，近年来，在微电极电生理定位下，医师们逐渐减少了毁损灶的范围，而且靶点越来越倾向于后方的Vop及Vim区，并取得了理想疗效[7]。Jankovic报道丘脑毁损术治疗43例PD，有效率为92%，一般来说，单侧丘脑毁损术并发症较少，常见的有感觉异常，轻偏瘫等。由于双侧丘脑毁损术有言语障碍，吞咽困难及精神障碍等并发症，所以大多数学者不主张双侧丘脑毁损术。
丘脑毁损术对震颤症状有良好疗效，但对运动减少、运动不能及异常步态等症状改善欠佳，而PVP却能很好的改善上述运动迟缓症状，两种术式的联合应用既全面改善了PD症状，同时又未增加手术危险。Iacono报道行PVP及丘脑腹外侧核联合毁损术治疗29例PD，症状改善率高达96.6%[8]。
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3.3 微电极刺激术
PVP或丘脑毁损术的结果是造成靶点毁损，随着毁损灶的瘢痕形成和胶质增生，疗效将逐渐降低，故长期疗效不如近期疗效显著。深部脑电刺激术是将高频微电极刺激装置经立体定向手术植入PD病人的手术靶点，高频电刺激所产生的电压和频率远远高于病变神经元所产生的，故其电信号不能被目标神经元所理解，从而起到抑制作用。该技术取得了理想的近期及长期疗效，目前正在许多国家开展应用。植入微电极后不久震颤可能再次出现，此时可以开动脉冲发生器以抑制震颤发生。丘脑的微电极刺激术适用于双侧震颤患者，尤其适于一侧已行丘脑手术者。Koller[9]用微电极刺激术治疗21例PD，总有效率81%，Caparros-Lefebvre[10]报道1例PD经慢性丘脑刺激术治疗后随防长达43个月，直至患者死亡，震颤控制满意，微电极刺激术的优点显而易见，它定位准确，损伤范围极小，其作用方式可调节，通过改变刺激参数可增加治疗效果，该技术并发症少，主要是感觉异常，这些并发症可随刺激参数的改变而减轻或消失，故微电极刺激技术的安全性更高[11]。应该指出，与其他术式相比较，微电极刺激术的突出优点是疗效的长期维持[12]。
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3.4 脑移植治疗PD
PD主要是由于黑质纹状体系统合成DA能力减退引起的，若能将合成DA的组织或细胞植入黑质纹状体系统，理论上讲是能起到治疗PD作用的。1979年Perlow[13]在动物实验中获得成功，1982年Backland与Olson[14]合作，行自体肾上腺髓质脑内移植治疗PD，取得理想疗效，标志着脑移植治疗PD进入临床实验阶段。近二十年来，学者们在移植物的选择，移植部位及技术等方面进行了有益的探索。
移植物的选择 目前用于移植的组织包括胎脑黑质、自体肾上腺髓质、周围神经组织、神经营养因子、基因工程细胞等。胎脑黑质移植入脑内，能长期存活，还能与宿主神经元发生突触联系，Schwarz[15]将黑质细胞培养纯化成有特殊功能的细胞系，然后再行移植，大大提高了细胞存活率。自体肾上腺髓质的移植近期疗效好，但病人需要额外进行肾上腺髓质切除术，为解决此问题，近年来，有人进行了同种异体和异种移植的实验，发现移植物存活并发挥疗效[16]。基因工程细胞就是经过遗传学修饰的细胞，目前研究的焦点是以原代细胞为靶细胞的移植，原代细胞可分非神经细胞和神经细胞，前者移植后可长期存活且不具增殖侵袭性，但不能与神经细胞发生突触联系，后者移植的优点是可以与其他神经细胞整合，完成生理学上的细胞替换，理论上是把基因带到病变脑区的最佳运载细胞，但是原代神经细胞体外培养困难，一旦神经细胞经历了分化就不可能再分裂，近年来有人在原代神经细胞的不死化(immortalization)上做了大量工作[17]，目前已建立了来自不同脑区的不死化细胞系。另外，不少研究表明，两种或两种以上移植物联合移植效果更好[18,19]。
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移植部位与技术 根据不同的病情和治疗目的，目前常用部位有：纹状体头部及尾部，中脑黑质，侧脑室等。有学者应用胶囊化技术，将移植物包裹于微囊中进行移植，能够有效地起到免疫隔离作用而不用免疫抑制剂[20]，成为解决跨种系细胞移植的一条途径。
4 展望
外科治疗PD在实验研究和临床应用上均已取得较大成功，但PD的基础理论研究及长期疗效的维持均有待完善。一段时间内，微电极刺激技术及其他立体定向手术将成为外科治疗PD的有效方法，脑组织移植特别是基因移植，跨种系移植的进步，将为临床治疗PD指出一条光明的道路。伽玛刀治疗定位准确，它没有出血、感染且无创伤，其用于靶点毁损已受到重视。总之，手术治疗必将在追求长期疗效、减少并发症上取得更大进步。
参考文献
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1 Arle JE,et al.Med Clin North Am,1999;83(2):483
2 Obeso JA.J Neurosurg Psychiatry,1997;62:2
3 Jamal M,et al.J Neurosurg,1997;86:642
4 Hutchison W,et al.Neuroreport,1994;5:1533
5 Lozano A,et al.J Neurosurg,1996;84:194
6 Iacono RP,et al.Neurosurgery,1995;36(6):11187
7 Gerschlager W,et al.Brain,1999;122(2):2365
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8 Iacono RP,et al.J Image Guid Surg,1995;1:1339
9 Koller W,et al.Ann Neurol,1997;42:292
10 Capparros-Lefebvre D,et al.J Neurosurg Psychiatry,1993;56:268
11 Limousin P,et al.N Engl J Med,1998;339(16):1105
12 Benabid AL,et al.Mov Disord,1998;13:(Suppl 3):119
13 Perlow WJ,et al.Science,1979;204:643
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14 Backlund Eo,et al.J Neurosurg,1985;62:169
15 Schwarz SC,et al.Exp Brain Res,1997;115(1):71
16 Galpern WR,et al.Exp Neurol,1996;140(1):1
17 Zlokovic BV,et al.Cellul Neurosurgery,1997;40(4):789
18 Rosenblad C,et al.Neuroscience,1996;75(4):979
19 Date I,et al.J Neurosurg,1996;84(6):1006
20 Subramanian T,et al.Cell Transplant,1997;6(5):469, http://www.100md.com
山东医科大学第二附属医院神经外科(250033) 王成伟(综述) 庞琦 张庆林(审校)
摘 要 帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病，既往以药物治疗为主，随着CT、MR的出现、微电极技术的发展及立体定向手术在临床上的应用，学者们在术式选择、靶点精确定位及脑移植等方面进行了探索，使外科手术治疗更为安全准确，逐渐成为热点。本文综述了近年来外科治疗帕金森病的新进展。
关键词：帕金森病 微电极技术 定向 手术 移植
帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中枢神经系统常见的退行性疾病，临床表现为静止性震颤、运动减少和肌强直等。近年来，随着神经影像学技术、立体定向技术、电生理技术特别是微电极技术的进步，外科治疗PD成果颇丰，外科手术的定位更加准确，并发症更为减少，疗效更为确切。
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1 历史回顾
1947年立体定向技术正式应用于人脑，Cooper等人运用立体定向苍白球毁损术治疗PD，取得较好疗效。1954年丘脑毁损术被应用于PD治疗，该术式对震颤疗效显著。1968年左旋多巴成功应用于PD治疗，它不但能抑制震颤，对强直疗效也令人满意，此时很少再有人去接受外科治疗。到70年代后期，左旋多巴的缺点逐渐暴露出来，其疗效随病情发展而降低，并可引起诸如开关现象、运动障碍等严重并发症，手术治疗重新受到了人们的重视，而此时，神经影像学、立体定向技术、电生理技术特别是微电极技术均有了长足的进步，学者们对手术靶点的选择进行了新的探索，脑移植治疗PD也进入临床实验阶段，外科治疗PD应用日益广泛[1]。
2 手术依据
PD病人，由于黑质多巴胺能神经元变性，导致多巴胺(DA)的缺乏，DA的缺乏使壳核神经元受到的正常抑制减弱，引起壳核投射于苍白球外侧(Gpe)的抑制冲动过度增强，从而使Gpe对丘脑底核(STN)的抑制减弱，引起STN及其纤维投射靶点苍白球内侧(Gpi)过度兴奋，STN和Gpi的过度兴奋是PD的重要生理学特征[2]，其结果最终引起PD症状。因此，阻断上述病理环路或补充外源性DA成为治疗PD的方法。立体定向手术成功的关键是准确定位靶点，微电极技术的发展使靶点的定位由解剖定位飞跃到功能定位，手术疗效也有了质的改变[3]。微电极技术发展到今天，已能记录到单个细胞的细胞外电活动，从细胞水平辨认结构并确定毁损范围[4]。Lozano等全面报道了PD病人苍白球内不同部位的电信号特点，为临床定位提供了依据[5]。
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3 外科治疗方法
3.1 苍白球毁损术
苍白球毁损术能有效缓解强直症状，但对震颤疗效欠佳。近年来，随着对毁损位点的探索和微电极电生理记录技术的运用，苍白球毁损术疗效大为提高。传统的苍白球毁损术大都以苍白球内侧部的前背部为靶点，Leksell将靶点改为苍白球腹侧和后方，即所谓的苍白球腹后内侧部切开术(posteroventral pallidotomy，PVP)，他应用PVP治疗20例PD，95%的患者强直、震颤及运动徐缓均获良好的疗效。随着微电极技术的发展，PVP日益受到重视，Laitine等报道38例药物无效的PD，经PVP治疗后其中35例患者的强直或运动减少接近完全缓解。一般认为PVP能改善PD所有症状，但对震颤的改善不如丘脑毁损术[2]，PVP主要缓解手术对侧症状，但一些病例也观察到了同侧症状的改善[3]。对出现双侧PD症状者，Iacono认为同期双侧PVP具有优越性[6]。苍白球毁损术的并发症主要是颅内出血和靶点周围结构(如内囊，视束)损伤，有视野缺损、轻偏瘫等，但随着立体定向技术的提高，并发症已呈下降趋势。
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3.2 丘脑毁损术
Hassler等应用丘脑毁损术治疗PD，发现其对震颤的疗效优于苍白球毁损术，但由于当时技术条件限制，并发症较多。随着立体定向技术的使用，该术式疗效大为提高，并发症也明显减少，丘脑腹外侧核(VL)特别是苍白球纤维投射到的Voa区是最初定向丘脑的主要靶点，近年来，在微电极电生理定位下，医师们逐渐减少了毁损灶的范围，而且靶点越来越倾向于后方的Vop及Vim区，并取得了理想疗效[7]。Jankovic报道丘脑毁损术治疗43例PD，有效率为92%，一般来说，单侧丘脑毁损术并发症较少，常见的有感觉异常，轻偏瘫等。由于双侧丘脑毁损术有言语障碍，吞咽困难及精神障碍等并发症，所以大多数学者不主张双侧丘脑毁损术。
丘脑毁损术对震颤症状有良好疗效，但对运动减少、运动不能及异常步态等症状改善欠佳，而PVP却能很好的改善上述运动迟缓症状，两种术式的联合应用既全面改善了PD症状，同时又未增加手术危险。Iacono报道行PVP及丘脑腹外侧核联合毁损术治疗29例PD，症状改善率高达96.6%[8]。
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3.3 微电极刺激术
PVP或丘脑毁损术的结果是造成靶点毁损，随着毁损灶的瘢痕形成和胶质增生，疗效将逐渐降低，故长期疗效不如近期疗效显著。深部脑电刺激术是将高频微电极刺激装置经立体定向手术植入PD病人的手术靶点，高频电刺激所产生的电压和频率远远高于病变神经元所产生的，故其电信号不能被目标神经元所理解，从而起到抑制作用。该技术取得了理想的近期及长期疗效，目前正在许多国家开展应用。植入微电极后不久震颤可能再次出现，此时可以开动脉冲发生器以抑制震颤发生。丘脑的微电极刺激术适用于双侧震颤患者，尤其适于一侧已行丘脑手术者。Koller[9]用微电极刺激术治疗21例PD，总有效率81%，Caparros-Lefebvre[10]报道1例PD经慢性丘脑刺激术治疗后随防长达43个月，直至患者死亡，震颤控制满意，微电极刺激术的优点显而易见，它定位准确，损伤范围极小，其作用方式可调节，通过改变刺激参数可增加治疗效果，该技术并发症少，主要是感觉异常，这些并发症可随刺激参数的改变而减轻或消失，故微电极刺激技术的安全性更高[11]。应该指出，与其他术式相比较，微电极刺激术的突出优点是疗效的长期维持[12]。
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3.4 脑移植治疗PD
PD主要是由于黑质纹状体系统合成DA能力减退引起的，若能将合成DA的组织或细胞植入黑质纹状体系统，理论上讲是能起到治疗PD作用的。1979年Perlow[13]在动物实验中获得成功，1982年Backland与Olson[14]合作，行自体肾上腺髓质脑内移植治疗PD，取得理想疗效，标志着脑移植治疗PD进入临床实验阶段。近二十年来，学者们在移植物的选择，移植部位及技术等方面进行了有益的探索。
移植物的选择 目前用于移植的组织包括胎脑黑质、自体肾上腺髓质、周围神经组织、神经营养因子、基因工程细胞等。胎脑黑质移植入脑内，能长期存活，还能与宿主神经元发生突触联系，Schwarz[15]将黑质细胞培养纯化成有特殊功能的细胞系，然后再行移植，大大提高了细胞存活率。自体肾上腺髓质的移植近期疗效好，但病人需要额外进行肾上腺髓质切除术，为解决此问题，近年来，有人进行了同种异体和异种移植的实验，发现移植物存活并发挥疗效[16]。基因工程细胞就是经过遗传学修饰的细胞，目前研究的焦点是以原代细胞为靶细胞的移植，原代细胞可分非神经细胞和神经细胞，前者移植后可长期存活且不具增殖侵袭性，但不能与神经细胞发生突触联系，后者移植的优点是可以与其他神经细胞整合，完成生理学上的细胞替换，理论上是把基因带到病变脑区的最佳运载细胞，但是原代神经细胞体外培养困难，一旦神经细胞经历了分化就不可能再分裂，近年来有人在原代神经细胞的不死化(immortalization)上做了大量工作[17]，目前已建立了来自不同脑区的不死化细胞系。另外，不少研究表明，两种或两种以上移植物联合移植效果更好[18,19]。
, 百拇医药
移植部位与技术 根据不同的病情和治疗目的，目前常用部位有：纹状体头部及尾部，中脑黑质，侧脑室等。有学者应用胶囊化技术，将移植物包裹于微囊中进行移植，能够有效地起到免疫隔离作用而不用免疫抑制剂[20]，成为解决跨种系细胞移植的一条途径。
4 展望
外科治疗PD在实验研究和临床应用上均已取得较大成功，但PD的基础理论研究及长期疗效的维持均有待完善。一段时间内，微电极刺激技术及其他立体定向手术将成为外科治疗PD的有效方法，脑组织移植特别是基因移植，跨种系移植的进步，将为临床治疗PD指出一条光明的道路。伽玛刀治疗定位准确，它没有出血、感染且无创伤，其用于靶点毁损已受到重视。总之，手术治疗必将在追求长期疗效、减少并发症上取得更大进步。
参考文献
, 百拇医药
1 Arle JE,et al.Med Clin North Am,1999;83(2):483
2 Obeso JA.J Neurosurg Psychiatry,1997;62:2
3 Jamal M,et al.J Neurosurg,1997;86:642
4 Hutchison W,et al.Neuroreport,1994;5:1533
5 Lozano A,et al.J Neurosurg,1996;84:194
6 Iacono RP,et al.Neurosurgery,1995;36(6):11187
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, 百拇医药
8 Iacono RP,et al.J Image Guid Surg,1995;1:1339
9 Koller W,et al.Ann Neurol,1997;42:292
10 Capparros-Lefebvre D,et al.J Neurosurg Psychiatry,1993;56:268
11 Limousin P,et al.N Engl J Med,1998;339(16):1105
12 Benabid AL,et al.Mov Disord,1998;13:(Suppl 3):119
13 Perlow WJ,et al.Science,1979;204:643
, 百拇医药
14 Backlund Eo,et al.J Neurosurg,1985;62:169
15 Schwarz SC,et al.Exp Brain Res,1997;115(1):71
16 Galpern WR,et al.Exp Neurol,1996;140(1):1
17 Zlokovic BV,et al.Cellul Neurosurgery,1997;40(4):789
18 Rosenblad C,et al.Neuroscience,1996;75(4):979
19 Date I,et al.J Neurosurg,1996;84(6):1006
20 Subramanian T,et al.Cell Transplant,1997;6(5):469, http://www.100md.com