水杉总黄酮抗实验性心肌肥厚作用的研究
杨晓茹 刘惟莞 石明健 王红英 敖英
摘 要 目的 研究水杉总黄酮对实验性心肌肥厚的作用及其机制。方法 采用腹腔动-静脉造瘘建立大鼠容量超负荷心肌肥厚模型，水杉总黄酮灌胃 给药，持续5 wk后，测定心室肌细胞内Ca2+浓度、血浆和心肌AngⅡ、心肌MDA及SOD 。结果 水杉总黄酮剂量依赖性地减轻大鼠心脏重量，抑制心室 RNA和蛋 白质合成，降低心室肌细胞内Ca2+浓度和心室AngⅡ、MDA含量，增加SOD活性。结论 水杉总黄酮可预防容量超负荷大鼠心肌肥厚的形成，其机制可能与拮抗心 脏局部 RAS，减轻Ca2+超负荷以及抗氧化作用有关。
关键词：容量超负荷 心肌肥厚 血管紧张素Ⅱ 钙 丙二醛 超氧化物歧化酶
水杉总黄酮(total flavones of metasequosia , TFM)是从古老的杉属植物中正丁醇提取的活性部分，其药理作用国内外少见报道。我室初步研究表明，TFM具有钙拮抗作用，可防治心律失常[1]。心肌肥厚，作为心血管疾病的独立危险因素已形成共识。近年来，防治心肌肥厚的药物研究进展迅速，但仍然不能满足临床需求。本文采用腹腔动-静脉造瘘建立大鼠容量超负荷心肌肥厚模型，研究TFM对其作用，并探讨作用机制。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 药品与试剂 TFM，中国科学院武汉植物研究所 1998年1月提取；卡托普利(captopril)，上海施贵宝公司，批号：971203；AngⅡ测定试剂盒，北京北
方免疫试剂公司；Fura-2/AM荧光试剂，上海科达生物工程公司；Ⅰ型胶原酶, Sigma公司；四乙氧基丙烷，Fluka公司。
1.2 主要仪器 UV-120-02型紫外分光光度计,日本Shimadzu公司；RF-540荧光分光光度计，日本岛津公司；5002-01型γ 计数器,美国COBRA-PACKARD。
1.3 动物 ♂ Sprague Dawley大鼠，体重180～220 g，由湖北医科大学实验动物中心提供。
1.4 大鼠容量超负荷模型的建立[2] 大鼠麻醉后开腹，分离腹主动脉和下腔静脉，血管夹阻断血流。9号针头斜向上刺穿静脉壁，继续进针刺穿静-动脉联合壁。退出针头，9/0缝线缝合静脉壁的创口。松开血管夹，下腔静脉变红证实造瘘成功。假手术(SO)组除不造瘘外，其余操作相同。
, 百拇医药
1.5 实验分组 大鼠随机分为6组：TFM高、中、低剂量组和阳性药物对照组，分别给予TFM 400、40、4 mg.kg-1.d-1和卡托普利 50 mg.kg-1.d-1, ig。肥厚对照组和SO组均给予等体积生理盐水ig。术后立即给药，持续5 wk。
1.6 心脏重量、心室RNA及蛋白质含量的测定 大鼠称体重后取心脏，称取心室重量(VW)，快速一步法提取心室组织总RNA[3]。紫外分光光度法测定蛋白质含量。
1.7 血浆及心室AngⅡ含量、心室MDA含量及SOD活性的测定 大鼠断头取血约5 ml, 离心取血浆。取心尖部组织约30 mg，煮沸法[4]提取心室 AngⅡ，放免法测定血浆和心室AngⅡ含量。硫代巴比妥酸法测定心室MDA含量，邻苯三酚法测定SOD活性。
, 百拇医药
1.8 心室肌细胞内Ca2+浓度的测定 大鼠麻醉后取心脏，主动脉插管，连接于Langendorff装置，进行心脏灌流。灌流液中加入3%Ⅰ型胶原酶分离单个心肌细胞。制成活细胞悬液后，加入 Fura-2/AM，荧光分光光度计测定荧光强度并计算心室肌细胞内Ca2+浓度[5]。
1.9 统计学分析 全部数据以X±s表示，组间差异比较采用方差分析和LSD法进行显著性检验。
2 结果
2.1 TFM对心室重量、RNA及蛋白质含量的影响 由表1可见，与假手术(SO)组相比，肥厚对照组心室重量、RNA及蛋白质含量均明显增加(P<0.01)。与肥厚对照组相比，TFM高、中、低剂量组 VW.BW-1分别降低21.80% (P<0.01)、14.79% (P<0.01)和2.51% (P>0.05)。心室RNA含量分别降低29.84% (P<0.01)、26.24%(P<0.01)和4.30% (P>0.05)，蛋白质含量分别降低23.96%(P<0.01)、14.88% (P<0.01) 和7.10% (P>0.05)。
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Tab 1 Effects of TFM on cardiac hypertrophy in rats
Group
n
VW.BW-1
/mg.g-1
RNA content
/mg.g-1
protein content
/mg.g-1
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SO
8
2.73±0.32
0.75±0.16
69.50±14.93
Hypertrophy
7
4.03±0.16**
1.26±0.20**
99.22±10.69**
TFM 400 mg.kg-1.d-1
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7
3.17±0.43△△
0.88±0.27△△
75.45±12.57△△
TFM 40 mg.kg-1.d-1
8
3.40±0.44△△
0.93±0.19△△
84.34±12.21△△
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TFM 4 mg.kg-1.d-1
7
3.89±0.15
1.20±0.36
92.18±6.38
Captopril
8
2.97±0.44△△
0.93±0.17△△
79 .83±8.17△△
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**P<0.01 vs SO group； △△P<0.01 vs hypertrophy group2.2 TFM对心室和血浆AngⅡ含量及心室肌细胞内Ca2+浓度的影响 由表2、表3可见，与肥厚对照组相比，TFM高、中、低剂量组心室肌细胞内Ca2+浓度分别下降24.51% (P<0.01)、20.63% (P<0.05) 和3.37% (P>0.05)。心室AngⅡ含量分别降低28.4 8% (P<0.01)、 13.29% (P<0.05) 和5.30% (P>0.05), 而血浆AngⅡ含量 无明显变化(P>0.05)。
Tab 2 Effects of TFM on the concentration of free
calcium in the isolated ventricular cells(n=7)
, 百拇医药
Group
calcium concentration
/nmol.L-1
SO
108.44±20.65
Hypertropy
155.29±27.49**
TFM 400 mg.kg-1.d-1
117.23±35.50△△
, http://www.100md.com
TFM 40 mg.kg-1.d-1
128.54±24.83△
TFM 4 mg.kg-1.d-1
150.06±30.48
Captopril
123.26±28.71△
**P<0.01 vs SO group； △P<0.05, △△P<0.01 vs hypertrophy groupTab 3 Effects of TFM on the concentration of
, http://www.100md.com
AngⅡ in the myocardium and plasma
Group
n
AngⅡ concentration
Myocardium/ng.g-1
plasma/ng.L-1
SO
8
54.24±16.05
127.45±29.00
, 百拇医药
Hypertrophy
7
97.90±18.79**
187.37±54.11**
TFM 400 mg.kg-1.d-1
7
70.02±15.56△△
174.36±38.87
TFM 40 mg.kg-1.d-1
, 百拇医药
8
84.89±11.14△
194.01±39.17
TFM 4 mg.kg-1.d-1
7
92.71±22.48
180.71±36.07
Captopril
8
77.73±10.18△△
, http://www.100md.com 146.68±28.24△△
**P<0.01 vs SO group；△P<0.05，△△P<0.01 vs hypertrophy group
2.3 TFM对心室MDA含量和SOD活性的影响 与肥厚对照组相比，TFM高、中、低剂量组心室MDA含量分别下降26 .34%(P<0.01)、17.63%(P<0.05)和4.78%(P>0.05)，SOD活性分别增高67 .10%(P<0.01)、53.63%(P<0.01)和15.93%(P>0.05)。
Tab 4 Effects of TFM on SOD activity and MDA
content in the myocardium
, http://www.100md.com
Group
n
MDA content
/μmol.L-1.g-1 Pro
SOD activity
/IU.ml-1 Pro
SO
8
2.19±0.67
15.42±3.64
Hypertrophy
, 百拇医药
7
4.63±1.00**
8.54±2.26**
TFM 400 mg.kg-1.d-1
7
3.41±0.95△△
14.27±5.21△△
TFM 40 mg.kg-1.d-1
8
, http://www.100md.com
3.81±0.52△△
13.12±5.45△△
TFM 4 mg.kg-1.d-1
7
4.42±1.35
9.90±3.08
Captopril
8
3.27±0.51△△
14.97±5.10△△
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**P<0.01 vs SO group；△△P<0.01 vs hypertrophy group3 讨论
心脏重量参数是衡量是否发生心肌肥厚最直观的指标之一，大鼠腹腔动-静脉造瘘后5 wk，心脏重量参数明显增高，证实容量超负荷心肌肥厚模型复制成功。TFM抑制心脏重量参数的增加，减少心肌组织RNA和蛋白质含量，并具有一定剂 量依赖关系，表明TFM可预防容量超 负荷大鼠心肌肥厚的形成。
RAS尤其是AngⅡ在机械性心肌肥厚的形成和发展中占有极重要地位。AngⅡ受体阻滞剂部分抑制牵拉心肌细胞所致的原癌基因c-fos的表达和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的激活[6]，提示AngⅡ在力学刺激转变为细胞内生化信息的过程中发挥作用。研究发现，大 鼠心室压力增高时，心脏局部肾素、血管紧张素原、ACE和AngⅡ受体的mRNA和蛋白质表达上 调[7]。切除大鼠肾脏后，心房和心室AngⅠ含量显著升高[8]。这些结果 提示心脏局部存在RAS，而且其调控可能具有相对独立性，因此，TFM在不影响血浆AngⅡ 水平的情况下，可通过减少心室组织局部AngⅡ的生成而预防容量超负荷大鼠心肌肥厚的发 生，但其详细机制有待进一步证实。
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Ca2+超负荷是心肌肥厚发生的重要环节。心脏容量超负荷时，机械牵张可导致AngⅡ、ET-1、CA等致肥厚因子的释放，也可能直接作用于心肌细胞膜上牵张激活的离子通道 [9]，从而使Ca2+内流增加， Ca2+作为细胞内第二信使，可能通过与钙 调素结合，激活MAPK，导致核内原癌基因表达[10]，心肌细胞蛋白质合成增加，蛋 白表型向“胚胎型”转化。本实验发现，TFM抑制容量超负荷大鼠心肌细胞内Ca2+ 的 增加，可能是它预防心肌肥厚的另一机制。TFM的这一作用可能是我室采用膜片钳技术证实 的TFM直接阻滞Ca2+通道所致(待发表)，也可能与它降低心室AngⅡ含量有关。本研 究证实，心肌肥厚组MDA含量升高，这可能是由于持久的容量负荷过重，心室壁张力增高， 心肌相对缺血缺氧，导致氧自由基产生。同时，因SOD减少及其清除能力减弱，使氧自由基 堆积。氧自由基可能通过损伤DNA分子而激活原癌基因[11]，也可能破坏线粒体膜 而致心肌能量缺乏[12]，从而促进心肌肥厚的发生、发展。因此TFM增加心肌SOD活 性、减少MDA含量，有助于预防心肌肥厚的形成。综上所述，TFM预防容量超负荷大鼠心肌肥 厚的发生，其机制可能与拮抗局部RAS，减轻Ca2+超负荷以及抗氧化作用有关。但不 能排除其他方面的机制，如抗交感神经活性、抑制各种生长因子等，皆有待进一步研究。
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*国家自然科学基金资助课题，No 39770088
作者简介：杨晓茹，女， 28岁，现中山医科大学99级药理学博士生
刘惟莞，女， 61岁，教授，硕士生导师，主要从事心血管药理学研究
杨晓茹(湖北医科大学药理学教研室，武汉 430071)
刘惟莞(湖北医科大学药理学教研室，武汉 430071)
石明健(湖北医科大学药理学教研室，武汉 430071)
王红英(湖北医科大学药理学教研室，武汉 430071)
敖英(湖北医科大学药理学教研室，武汉 430071)
, 百拇医药
参考文献
1，程 虹，陈 翔，刘惟莞 et al.水杉总黄酮抗实验性心律 失常的作用.湖北医科大学学报，1999； 20(1)：28 ～9
2，杨晓茹，王怀鹏，刘惟莞 et al.大鼠容量超负荷模型复制方法的改进 .中国药理学通报，1999；15(5)：430～1
3，陈铁华,凌 琦，郭兆贵. 快速一步法抽提心肌组织总RNA. 湖南医 科大学学报，1996 ；21：14～6
4，温绍君，汪家瑞，何士大 et al.大鼠老化过程中心肌血管紧张素的研 究. 中华心血管病杂志，1990；18：91～3
5，徐济良, 杨 麟，关永源.萘甲异喹对大鼠心肌细胞Ca2+内流的影响 . 中国药理学通报, 1997; 13：444～6
, 百拇医药
6，Kumuro I, Yamazaki T, Katoh Y et al.Protein kinase cascade act ivated by mechanical stress in cardimyocytes: possible invovlement of angiotensi nⅡ. Eur Heart J, 1995;16(Suppl C):8～11
7，Zhang X, Dostal DE, Reiss K et al. Identification and activati on of autocrine renin-angiotensin system in adult ventricular myocytes. Am J Physiol, 1995; 269: H1791～H1081
8，Wilhelm MJ, Lindpaintner K, Jin MW et al.Evidence for local re gulation properties of intrinsic cardiac renin-angiotensin system (abstract). Circulation, 1987;76: 340
, http://www.100md.com
9，Donghee K. Novel cation-selective mechanosensive ion channel in cell membrane. Circ Res, 1993; 72: 225～31
10，Marban E, Koretsune Y.Cell calcium， oncogene and hypertrophy. Hypertension, 1990; 15: 652～8
11，Sahu SK. Oncogenes,oncogenesis and oxygen rodicouls.Biomed Environ Sci, 1990;3:183～6
12，苏晓华，梁殿权，王孝铭.丹参素(DS-182)大鼠心肌线粒体氧自由基损伤的保护作用.中国病理生理杂志，1992；8：122～4, 百拇医药
摘 要 目的 研究水杉总黄酮对实验性心肌肥厚的作用及其机制。方法 采用腹腔动-静脉造瘘建立大鼠容量超负荷心肌肥厚模型，水杉总黄酮灌胃 给药，持续5 wk后，测定心室肌细胞内Ca2+浓度、血浆和心肌AngⅡ、心肌MDA及SOD 。结果 水杉总黄酮剂量依赖性地减轻大鼠心脏重量，抑制心室 RNA和蛋 白质合成，降低心室肌细胞内Ca2+浓度和心室AngⅡ、MDA含量，增加SOD活性。结论 水杉总黄酮可预防容量超负荷大鼠心肌肥厚的形成，其机制可能与拮抗心 脏局部 RAS，减轻Ca2+超负荷以及抗氧化作用有关。
关键词：容量超负荷 心肌肥厚 血管紧张素Ⅱ 钙 丙二醛 超氧化物歧化酶
水杉总黄酮(total flavones of metasequosia , TFM)是从古老的杉属植物中正丁醇提取的活性部分，其药理作用国内外少见报道。我室初步研究表明，TFM具有钙拮抗作用，可防治心律失常[1]。心肌肥厚，作为心血管疾病的独立危险因素已形成共识。近年来，防治心肌肥厚的药物研究进展迅速，但仍然不能满足临床需求。本文采用腹腔动-静脉造瘘建立大鼠容量超负荷心肌肥厚模型，研究TFM对其作用，并探讨作用机制。
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1 材料与方法
1.1 药品与试剂 TFM，中国科学院武汉植物研究所 1998年1月提取；卡托普利(captopril)，上海施贵宝公司，批号：971203；AngⅡ测定试剂盒，北京北
方免疫试剂公司；Fura-2/AM荧光试剂，上海科达生物工程公司；Ⅰ型胶原酶, Sigma公司；四乙氧基丙烷，Fluka公司。
1.2 主要仪器 UV-120-02型紫外分光光度计,日本Shimadzu公司；RF-540荧光分光光度计，日本岛津公司；5002-01型γ 计数器,美国COBRA-PACKARD。
1.3 动物 ♂ Sprague Dawley大鼠，体重180～220 g，由湖北医科大学实验动物中心提供。
1.4 大鼠容量超负荷模型的建立[2] 大鼠麻醉后开腹，分离腹主动脉和下腔静脉，血管夹阻断血流。9号针头斜向上刺穿静脉壁，继续进针刺穿静-动脉联合壁。退出针头，9/0缝线缝合静脉壁的创口。松开血管夹，下腔静脉变红证实造瘘成功。假手术(SO)组除不造瘘外，其余操作相同。
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1.5 实验分组 大鼠随机分为6组：TFM高、中、低剂量组和阳性药物对照组，分别给予TFM 400、40、4 mg.kg-1.d-1和卡托普利 50 mg.kg-1.d-1, ig。肥厚对照组和SO组均给予等体积生理盐水ig。术后立即给药，持续5 wk。
1.6 心脏重量、心室RNA及蛋白质含量的测定 大鼠称体重后取心脏，称取心室重量(VW)，快速一步法提取心室组织总RNA[3]。紫外分光光度法测定蛋白质含量。
1.7 血浆及心室AngⅡ含量、心室MDA含量及SOD活性的测定 大鼠断头取血约5 ml, 离心取血浆。取心尖部组织约30 mg，煮沸法[4]提取心室 AngⅡ，放免法测定血浆和心室AngⅡ含量。硫代巴比妥酸法测定心室MDA含量，邻苯三酚法测定SOD活性。
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1.8 心室肌细胞内Ca2+浓度的测定 大鼠麻醉后取心脏，主动脉插管，连接于Langendorff装置，进行心脏灌流。灌流液中加入3%Ⅰ型胶原酶分离单个心肌细胞。制成活细胞悬液后，加入 Fura-2/AM，荧光分光光度计测定荧光强度并计算心室肌细胞内Ca2+浓度[5]。
1.9 统计学分析 全部数据以X±s表示，组间差异比较采用方差分析和LSD法进行显著性检验。
2 结果
2.1 TFM对心室重量、RNA及蛋白质含量的影响 由表1可见，与假手术(SO)组相比，肥厚对照组心室重量、RNA及蛋白质含量均明显增加(P<0.01)。与肥厚对照组相比，TFM高、中、低剂量组 VW.BW-1分别降低21.80% (P<0.01)、14.79% (P<0.01)和2.51% (P>0.05)。心室RNA含量分别降低29.84% (P<0.01)、26.24%(P<0.01)和4.30% (P>0.05)，蛋白质含量分别降低23.96%(P<0.01)、14.88% (P<0.01) 和7.10% (P>0.05)。
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Tab 1 Effects of TFM on cardiac hypertrophy in rats
Group
n
VW.BW-1
/mg.g-1
RNA content
/mg.g-1
protein content
/mg.g-1
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SO
8
2.73±0.32
0.75±0.16
69.50±14.93
Hypertrophy
7
4.03±0.16**
1.26±0.20**
99.22±10.69**
TFM 400 mg.kg-1.d-1
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7
3.17±0.43△△
0.88±0.27△△
75.45±12.57△△
TFM 40 mg.kg-1.d-1
8
3.40±0.44△△
0.93±0.19△△
84.34±12.21△△
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TFM 4 mg.kg-1.d-1
7
3.89±0.15
1.20±0.36
92.18±6.38
Captopril
8
2.97±0.44△△
0.93±0.17△△
79 .83±8.17△△
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**P<0.01 vs SO group； △△P<0.01 vs hypertrophy group2.2 TFM对心室和血浆AngⅡ含量及心室肌细胞内Ca2+浓度的影响 由表2、表3可见，与肥厚对照组相比，TFM高、中、低剂量组心室肌细胞内Ca2+浓度分别下降24.51% (P<0.01)、20.63% (P<0.05) 和3.37% (P>0.05)。心室AngⅡ含量分别降低28.4 8% (P<0.01)、 13.29% (P<0.05) 和5.30% (P>0.05), 而血浆AngⅡ含量 无明显变化(P>0.05)。
Tab 2 Effects of TFM on the concentration of free
calcium in the isolated ventricular cells(n=7)
, 百拇医药
Group
calcium concentration
/nmol.L-1
SO
108.44±20.65
Hypertropy
155.29±27.49**
TFM 400 mg.kg-1.d-1
117.23±35.50△△
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TFM 40 mg.kg-1.d-1
128.54±24.83△
TFM 4 mg.kg-1.d-1
150.06±30.48
Captopril
123.26±28.71△
**P<0.01 vs SO group； △P<0.05, △△P<0.01 vs hypertrophy groupTab 3 Effects of TFM on the concentration of
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AngⅡ in the myocardium and plasma
Group
n
AngⅡ concentration
Myocardium/ng.g-1
plasma/ng.L-1
SO
8
54.24±16.05
127.45±29.00
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Hypertrophy
7
97.90±18.79**
187.37±54.11**
TFM 400 mg.kg-1.d-1
7
70.02±15.56△△
174.36±38.87
TFM 40 mg.kg-1.d-1
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8
84.89±11.14△
194.01±39.17
TFM 4 mg.kg-1.d-1
7
92.71±22.48
180.71±36.07
Captopril
8
77.73±10.18△△
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**P<0.01 vs SO group；△P<0.05，△△P<0.01 vs hypertrophy group
2.3 TFM对心室MDA含量和SOD活性的影响 与肥厚对照组相比，TFM高、中、低剂量组心室MDA含量分别下降26 .34%(P<0.01)、17.63%(P<0.05)和4.78%(P>0.05)，SOD活性分别增高67 .10%(P<0.01)、53.63%(P<0.01)和15.93%(P>0.05)。
Tab 4 Effects of TFM on SOD activity and MDA
content in the myocardium
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Group
n
MDA content
/μmol.L-1.g-1 Pro
SOD activity
/IU.ml-1 Pro
SO
8
2.19±0.67
15.42±3.64
Hypertrophy
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7
4.63±1.00**
8.54±2.26**
TFM 400 mg.kg-1.d-1
7
3.41±0.95△△
14.27±5.21△△
TFM 40 mg.kg-1.d-1
8
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3.81±0.52△△
13.12±5.45△△
TFM 4 mg.kg-1.d-1
7
4.42±1.35
9.90±3.08
Captopril
8
3.27±0.51△△
14.97±5.10△△
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**P<0.01 vs SO group；△△P<0.01 vs hypertrophy group3 讨论
心脏重量参数是衡量是否发生心肌肥厚最直观的指标之一，大鼠腹腔动-静脉造瘘后5 wk，心脏重量参数明显增高，证实容量超负荷心肌肥厚模型复制成功。TFM抑制心脏重量参数的增加，减少心肌组织RNA和蛋白质含量，并具有一定剂 量依赖关系，表明TFM可预防容量超 负荷大鼠心肌肥厚的形成。
RAS尤其是AngⅡ在机械性心肌肥厚的形成和发展中占有极重要地位。AngⅡ受体阻滞剂部分抑制牵拉心肌细胞所致的原癌基因c-fos的表达和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的激活[6]，提示AngⅡ在力学刺激转变为细胞内生化信息的过程中发挥作用。研究发现，大 鼠心室压力增高时，心脏局部肾素、血管紧张素原、ACE和AngⅡ受体的mRNA和蛋白质表达上 调[7]。切除大鼠肾脏后，心房和心室AngⅠ含量显著升高[8]。这些结果 提示心脏局部存在RAS，而且其调控可能具有相对独立性，因此，TFM在不影响血浆AngⅡ 水平的情况下，可通过减少心室组织局部AngⅡ的生成而预防容量超负荷大鼠心肌肥厚的发 生，但其详细机制有待进一步证实。
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Ca2+超负荷是心肌肥厚发生的重要环节。心脏容量超负荷时，机械牵张可导致AngⅡ、ET-1、CA等致肥厚因子的释放，也可能直接作用于心肌细胞膜上牵张激活的离子通道 [9]，从而使Ca2+内流增加， Ca2+作为细胞内第二信使，可能通过与钙 调素结合，激活MAPK，导致核内原癌基因表达[10]，心肌细胞蛋白质合成增加，蛋 白表型向“胚胎型”转化。本实验发现，TFM抑制容量超负荷大鼠心肌细胞内Ca2+ 的 增加，可能是它预防心肌肥厚的另一机制。TFM的这一作用可能是我室采用膜片钳技术证实 的TFM直接阻滞Ca2+通道所致(待发表)，也可能与它降低心室AngⅡ含量有关。本研 究证实，心肌肥厚组MDA含量升高，这可能是由于持久的容量负荷过重，心室壁张力增高， 心肌相对缺血缺氧，导致氧自由基产生。同时，因SOD减少及其清除能力减弱，使氧自由基 堆积。氧自由基可能通过损伤DNA分子而激活原癌基因[11]，也可能破坏线粒体膜 而致心肌能量缺乏[12]，从而促进心肌肥厚的发生、发展。因此TFM增加心肌SOD活 性、减少MDA含量，有助于预防心肌肥厚的形成。综上所述，TFM预防容量超负荷大鼠心肌肥 厚的发生，其机制可能与拮抗局部RAS，减轻Ca2+超负荷以及抗氧化作用有关。但不 能排除其他方面的机制，如抗交感神经活性、抑制各种生长因子等，皆有待进一步研究。
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*国家自然科学基金资助课题，No 39770088
作者简介：杨晓茹，女， 28岁，现中山医科大学99级药理学博士生
刘惟莞，女， 61岁，教授，硕士生导师，主要从事心血管药理学研究
杨晓茹(湖北医科大学药理学教研室，武汉 430071)
刘惟莞(湖北医科大学药理学教研室，武汉 430071)
石明健(湖北医科大学药理学教研室，武汉 430071)
王红英(湖北医科大学药理学教研室，武汉 430071)
敖英(湖北医科大学药理学教研室，武汉 430071)
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参考文献
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