运动性哮喘
郭岩斐 孙铁英
关键词；运动性哮喘 (EIA) 运动性哮喘 (EIA) 的发病率较高，据统计有50%～80%的哮喘患者患有不同程度的EIA[1]。另外Rupp等[2]在对美国166所高校进行的流行病学调查中发现,有64%的 EIA 患者其静息时肺功能是正常的,而且从未有过哮喘发作的病史。Linna[3]的研究也表明，在运动后最大呼气流量 (PEF) 下降超过20%的EIA患者中，有25%的患者从未有过任何不适主诉,说明EIA在正常人群中也广为存在。近年来EIA不断地引起人们的关注，我们将其发病机制、临床特点、诊断和治疗等方面的研究进展综述如下。
一、发病机制
70年代中期,有学者对EIA的发病机制进行了初步探讨，提出不同的运动类型如游泳和跑步与EIA之间发生关系是不同的。其后又有研究开始阐述运动时吸入空气的温度、湿度以及气道的渗透压、炎性介质等因素与EIA发病之间的关系。下述机制可能与EIA的发生有关。
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1.热量、水份的丢失和气道的反应性复温在EIA中的作用：Chen和Horton等学者最早阐述了过度通气能通过水份和热量的丢失而引起哮喘。之后Deal等[4]也就这一问题做了大量的工作，其研究结果表明，运动时吸入寒冷、干燥的空气比吸入温暖、干燥的气体，运动后肺功能一秒钟用力呼气容积(FEV1)下降要更显著些，并计算出运动后呼吸道的热量丢失与FEV1的下降程度呈正相关。但Hahn等[5]的试验结果则表明，若运动时吸入气体湿度不变，吸入80℃与25℃的空气比较，运动后所产生的支气管痉挛程度并无明显不同，与上述观点有所不同。Anderson等[5]认为，运动后支气管粘膜水份蒸发所导致粘膜渗透压增高是EIA形成的主要原因。McFadden等[6]则认为，运动后气道的反应性复温是EIA产生的原因。为了验证这一结论， 他们做了一个试验，即在运动停止后迅速吸入低温空气能明显减轻支气管痉挛的程度，而吸入37℃气体则能加重其病情。 他们认为运动后的热量丢失导致支气管血流下降,运动停止后支气管粘膜的反应性充血水肿导致了气道的阻塞。 但也有试验不支持上述结论，因为这种学说不能解释EIA仅仅发生在运动中。
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2.炎性介质在EIA中的作用：关于炎性介质在EIA中所起作用争议颇多，但结论不一。白三烯(LT)收缩气道平滑肌的能力比组胺强1 000倍，已有人证明在过度通气试验后，支气管肺泡灌洗液中白三烯D4浓度是增高的，但对于运动前后体液中LT的浓度，不同学者得到的结论并不相同。Meltzer等[7]和Leff等[8]都分别证明了使用拮抗LT生成的药物(zileuton)和LTD4受体拮抗剂(montelukast)对EIA有明显的保护作用。提示LT可能参与了EIA的发生。
3.神经机制在EIA中的作用：有研究表明，哮喘患者与正常人比较运动时交感神经的反应性明显降低，运动前预防性给予去甲肾上腺素治疗能明显减轻支气管痉挛的发生程度。另有学者认为，迷走神经对EIA的发生意义更大，原因为：(1)动物实验中，电刺激猫的迷走神经可导致支气管痉挛；(2)刺激迷走神经位于气道上皮连接处的受体，能导致支气管痉挛的发生。揭示了病毒感染或暴露于某些化学刺激中是通过损伤气道的上皮细胞而导致了气道的高反应性。
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4.其它机制：(1)通气反应：虽然不同的运动类型和运动时吸入气体的条件对于EIA的发生至关重要，但运动的持续时间及通气量在EIA发生中的作用也不容忽视。Deal等[9]认为，运动中的每分钟通气量与支气管的反应程度密切相关，即如果吸入气体的温度、湿度不变，则通气量越大所产生的气道梗阻越重。与此类似，有人认为即使在休息的情况下行过度通气能同运动时一样产生支气管收缩。(2)非特异的气道高反应性：EIA与过敏性哮喘一样存在着气道的高反应性。这种运动的高反应性与气道对组胺和乙酰甲胆碱的高反应性之间并无相关性[10]。但潜在的气道高反应性(如暴露于过敏原和空气污染的环境中)易诱发EIA，有研究表明，吸入过敏原后可以使EIA的程度提高2倍。
二、临床特点和诊断
EIA区别于其它类型哮喘的特征：
1.不应性：运动可引起大多数哮喘患者支气管痉挛，而痉挛常在60 min内自行缓解，约50%以上的EIA患者在4 h内重复相同强度的运动，其痉挛的程度会明显减轻，FEV1下降的程度可不及前一次运动试验的一半，这种现象称为运动不应性。其产生机制可能与：(1)肥大细胞递质的耗竭；(2)内源性儿茶酚胺的释放；(3)前列腺素E2(PGE2)的产生有关。
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2.迟发反应：关于EIA是否与过敏性哮喘一样存在着迟发反应，存在着很大的争议。有学者认为,EIA迟发反应的发生率约为10%～89%[11]。也有人认为，其发生率远低于此，甚至根本就不存在迟发反应。两种不同的结论可能是由于试验方法的不同所致，其中最重要的一点就是没有设置未行运动试验检查的哮喘对照组，因此未能明确运动3～6 h后的肺功能下降究竟是迟发反应造成还是肺功能正常的昼夜波动，或是由于停药所导致的肺功能下降。
对于运动后出现咳嗽、喘息、呼吸困难、胸痛、憋闷，甚至精神紧张、胃部不适、咽痛等症状的患者，我们应考虑EIA的存在。在心功能允许的前提下均应做运动激发试验，据统计有72%运动后胸痛的患者其心脏方面的检查是阴性的，而运动试验结果却表明该患者是一位EIA患者[12]。
诊断EIA最客观的方法就是运动试验，功率自行车和脚踏车是目前最常用的检测仪器。进行运动试验前必须停用有关的抗哮喘药物，尤其是茶碱类药物与β2受体激动剂，二者均需停用24 h以上。运动时心率要达到最大心率的90%(最大心率=220-年龄)且持续4～6 min；分别于运动停止后的2、5、10、15、20、25、30 min测定肺功能。多数患者在运动后的5～10 min FEV1下降达到高峰，但也有人要到30 min才出现FEV1的下降。测定运动前、后肺功能的变化是诊断EIA的金标准。最大呼气流速(PEFR)或FEV1下降≥15%被认为是阳性标准[13]。其它指标如用力肺活量(FVC)，用力肺活量曲线中中间段的平均用力呼气流量(FEF25%～75%)也对EIA诊断有一定的辅助意义[14]。且运动时要注意监测环境的温度与湿度，空气中的污染物以及有无吸入过敏原等，在不同的季节里重复上述的运动试验，有助于提高诊断的可靠性。
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三、药物治疗
虽然有些患者仅仅依靠改善运动方法就能避免EIA的发生，但大多数EIA患者还需要药物治疗。
1.β2受体激动剂：是目前治疗EIA的首选药物，其作用是通过环磷酸腺苷(CAMP)介导的，刺激位于平滑肌上的β2受体，使细胞内CAMP浓度增高从而导致平滑肌松弛。此外有学者认为,β2受体激动剂还具一定的抗炎作用。
2.LT受体拮抗剂：LT具促进微循环的渗漏、提高非特异的气道高反应以及强烈的收缩支气管作用，因此在哮喘发病中占有重要地位。国外已有研究表明，使用LT受体拮抗剂Montelukast能明显减轻EIA的发生程度[15]。
3.色甘酸钠：色甘酸钠用于预防EIA的确切机制尚不清楚，可能与阻止肥大细胞释放介质及钙离子内流有关。其预防EIA发生的效果不如β2受体激动剂，但对β2受体激动剂过敏的患者可考虑使用色甘酸钠治疗。色甘酸钠对于轻度的EIA和存在不应期的EIA患者治疗效果较好。
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4.糖皮质激素类药物：对使用上述药物无效的中、重度EIA患者可考虑使用糖皮质激素。它能减轻气道粘膜的水肿和充血、减少粘液分泌、拮抗炎性介质所致的支气管痉挛、增加β2受体的数目和功能、减轻气道对于多种刺激因素(组胺、运动)的反应[16]。
5.其它药物：包括抗组胺类药物药、茶碱类药物、钙离子拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂等都对EIA有一定的治疗作用。
四、非药物治疗
1.产生不应期：如前所述40%～50%的EIA患者在第一次运动结束后的4 h内重复同样强度的第二次运动会产生不应期。EIA患者可以利用这一现象采取在正式运动或比赛前先做热身运动。关于第一次运动所产生的症状和其后形成不应期之间的关系亦有不同的观点。Nowak等[17]认为，正式运动前的热身运动要达到一定的程度，最好能引起症状性的EIA发生，才能产生不应期。而Wilson 等[18]认为是运动引起PGE2的释放是不应期形成的原因。
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2.适宜的气候条件：寒冷和干燥均与运动产生的气道梗阻有关，因此EIA患者运动时就应将这两种不良刺激减少到最低程度，如养成用鼻呼吸的习惯，戴围巾与口罩取暖，室外运动时选择在潮湿的环境中进行如(游泳、滑冰)，多进行室内运动等。
3.体能训练：虽然运动是诱发哮喘发作的诱因之一，但哮喘患者如进行长期适当的运动，能提高哮喘患者的运动耐力。Cochrane等[19]曾做过一项研究，对36例哮喘患者进行为期6周的体能训练后其最大摄氧量(O2max)、氧脉搏(O2-pulse)、无氧阈(AT)值均有明显提高。
作者单位:郭岩斐(卫生部北京医院呼吸科 北京,100730)
孙铁英(卫生部北京医院呼吸科 北京,100730)
参考文献
, http://www.100md.com
1，David C,Robert F,Lemanske JR,et al.Asthma and exercise.Clincal Chest Medicine,1994,15:351-367.
2，Rupp NT,Guill MF,Brudno S.Unrecognized exercise-induced bronchospasm in adolescent athletes.Am J Dis Child,1992,146:941-944.
3，Linna O.Children′s ability to indentify bronchial obstruction.Acta Paediatr,1994,83:662-663.
4，Deal EC,McFadden ER,Ingram RH.Hyperpnea and heat flux:initial reaction sequence in exercise-induced asthma.J Appl Physical,1979,46:476-483.
, 百拇医药
5，Hahn A,Anderson SD,Morton AR,et al.A reinterpretation of the effect of temperature and water content of inspired air in exercise-induced asthma.Am Rev Respir Dis,1984,130:575-579.
6，McFadden ER.Hypothesis:EIA as a vascular phenomenon.Lancet,1990,335:880-882.
7，Melzer SS,Hasday JD,Cohn J,et al.Inhibation of exercise-induce bronchospasm by zileuton: a 5-lipoxygenase inhibitor.Am J Respir Crit Care Med,1996,153:931-935.
, 百拇医药
8，Leff JA,Busse WW,Pearlman D,et al.Montelukast,a leukotriene-receptor antagonist,for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction.New Engl J Med,1998,339:147-152.
9，Deal EC,McFadden ER,Ingram RH,et al.Hyperpnea and heat flux:initial reaction sequence in exercise induced asthma.J Appl Physiol,1979,46:476-483.
10，Clough JB,Hutchinson SA,Williams JD,et al.Airway response to exercise and methacholine in children with respiratory symptoms.Arch Dis Child,1991,66:579-583.
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11，Peroni DG,Boner AL.Exercise-induced asthma:is there space for late-space reactions? Eur Respir J,1996,9:1335-1338.
12，Wiens L,Sabath R,Ewing L,et al.Chest pain in otherwise healthy children and adolescents is frequently caused by exercise-induced asthma.Pediatrics,1992,90:350-353.
13，McFadden ER.Exercise induced airway obstruction.Clin Chest Med,1995,16:667-682.
14，Custovic A,Arifhodzic N,Robinson A,et al.Exercise testing revisited.Chest,1994,105:1127-1132.
, 百拇医药
15，James P,Robert J,Gail G,et al.Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6-to 14-year-old children with asthma.J Pediatr,1998,133:424-428.
16，Vathenen AS,Knox AJ,Wisnieuski A.Effect of inhaled budesonide on bronchial reactivity to histamine,exercise,and eucapnic dry air hyperventilation in patients with asthma.Thorax,1991,46:811-816.
17，Nowak D,Jorres R,Magnussen H.Influence of exercise induced brpnchoconstriction on refractoriness.Lung,1992,170-175.
18，Wilson BA,Bar-or O,O′Byrne PM.The effect of indomethacin on refractoriness following exercise both with and without a bronchoconstriction response.Eur Respir J,1994,7:2174-2178.
19，Cochrane LM,Clark CJ.Benefits and problems of a physical training programme for asthmatic patients.Thorax,1990,45:345-351., http://www.100md.com
关键词；运动性哮喘 (EIA) 运动性哮喘 (EIA) 的发病率较高，据统计有50%～80%的哮喘患者患有不同程度的EIA[1]。另外Rupp等[2]在对美国166所高校进行的流行病学调查中发现,有64%的 EIA 患者其静息时肺功能是正常的,而且从未有过哮喘发作的病史。Linna[3]的研究也表明，在运动后最大呼气流量 (PEF) 下降超过20%的EIA患者中，有25%的患者从未有过任何不适主诉,说明EIA在正常人群中也广为存在。近年来EIA不断地引起人们的关注，我们将其发病机制、临床特点、诊断和治疗等方面的研究进展综述如下。
一、发病机制
70年代中期,有学者对EIA的发病机制进行了初步探讨，提出不同的运动类型如游泳和跑步与EIA之间发生关系是不同的。其后又有研究开始阐述运动时吸入空气的温度、湿度以及气道的渗透压、炎性介质等因素与EIA发病之间的关系。下述机制可能与EIA的发生有关。
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1.热量、水份的丢失和气道的反应性复温在EIA中的作用：Chen和Horton等学者最早阐述了过度通气能通过水份和热量的丢失而引起哮喘。之后Deal等[4]也就这一问题做了大量的工作，其研究结果表明，运动时吸入寒冷、干燥的空气比吸入温暖、干燥的气体，运动后肺功能一秒钟用力呼气容积(FEV1)下降要更显著些，并计算出运动后呼吸道的热量丢失与FEV1的下降程度呈正相关。但Hahn等[5]的试验结果则表明，若运动时吸入气体湿度不变，吸入80℃与25℃的空气比较，运动后所产生的支气管痉挛程度并无明显不同，与上述观点有所不同。Anderson等[5]认为，运动后支气管粘膜水份蒸发所导致粘膜渗透压增高是EIA形成的主要原因。McFadden等[6]则认为，运动后气道的反应性复温是EIA产生的原因。为了验证这一结论， 他们做了一个试验，即在运动停止后迅速吸入低温空气能明显减轻支气管痉挛的程度，而吸入37℃气体则能加重其病情。 他们认为运动后的热量丢失导致支气管血流下降,运动停止后支气管粘膜的反应性充血水肿导致了气道的阻塞。 但也有试验不支持上述结论，因为这种学说不能解释EIA仅仅发生在运动中。
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2.炎性介质在EIA中的作用：关于炎性介质在EIA中所起作用争议颇多，但结论不一。白三烯(LT)收缩气道平滑肌的能力比组胺强1 000倍，已有人证明在过度通气试验后，支气管肺泡灌洗液中白三烯D4浓度是增高的，但对于运动前后体液中LT的浓度，不同学者得到的结论并不相同。Meltzer等[7]和Leff等[8]都分别证明了使用拮抗LT生成的药物(zileuton)和LTD4受体拮抗剂(montelukast)对EIA有明显的保护作用。提示LT可能参与了EIA的发生。
3.神经机制在EIA中的作用：有研究表明，哮喘患者与正常人比较运动时交感神经的反应性明显降低，运动前预防性给予去甲肾上腺素治疗能明显减轻支气管痉挛的发生程度。另有学者认为，迷走神经对EIA的发生意义更大，原因为：(1)动物实验中，电刺激猫的迷走神经可导致支气管痉挛；(2)刺激迷走神经位于气道上皮连接处的受体，能导致支气管痉挛的发生。揭示了病毒感染或暴露于某些化学刺激中是通过损伤气道的上皮细胞而导致了气道的高反应性。
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4.其它机制：(1)通气反应：虽然不同的运动类型和运动时吸入气体的条件对于EIA的发生至关重要，但运动的持续时间及通气量在EIA发生中的作用也不容忽视。Deal等[9]认为，运动中的每分钟通气量与支气管的反应程度密切相关，即如果吸入气体的温度、湿度不变，则通气量越大所产生的气道梗阻越重。与此类似，有人认为即使在休息的情况下行过度通气能同运动时一样产生支气管收缩。(2)非特异的气道高反应性：EIA与过敏性哮喘一样存在着气道的高反应性。这种运动的高反应性与气道对组胺和乙酰甲胆碱的高反应性之间并无相关性[10]。但潜在的气道高反应性(如暴露于过敏原和空气污染的环境中)易诱发EIA，有研究表明，吸入过敏原后可以使EIA的程度提高2倍。
二、临床特点和诊断
EIA区别于其它类型哮喘的特征：
1.不应性：运动可引起大多数哮喘患者支气管痉挛，而痉挛常在60 min内自行缓解，约50%以上的EIA患者在4 h内重复相同强度的运动，其痉挛的程度会明显减轻，FEV1下降的程度可不及前一次运动试验的一半，这种现象称为运动不应性。其产生机制可能与：(1)肥大细胞递质的耗竭；(2)内源性儿茶酚胺的释放；(3)前列腺素E2(PGE2)的产生有关。
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2.迟发反应：关于EIA是否与过敏性哮喘一样存在着迟发反应，存在着很大的争议。有学者认为,EIA迟发反应的发生率约为10%～89%[11]。也有人认为，其发生率远低于此，甚至根本就不存在迟发反应。两种不同的结论可能是由于试验方法的不同所致，其中最重要的一点就是没有设置未行运动试验检查的哮喘对照组，因此未能明确运动3～6 h后的肺功能下降究竟是迟发反应造成还是肺功能正常的昼夜波动，或是由于停药所导致的肺功能下降。
对于运动后出现咳嗽、喘息、呼吸困难、胸痛、憋闷，甚至精神紧张、胃部不适、咽痛等症状的患者，我们应考虑EIA的存在。在心功能允许的前提下均应做运动激发试验，据统计有72%运动后胸痛的患者其心脏方面的检查是阴性的，而运动试验结果却表明该患者是一位EIA患者[12]。
诊断EIA最客观的方法就是运动试验，功率自行车和脚踏车是目前最常用的检测仪器。进行运动试验前必须停用有关的抗哮喘药物，尤其是茶碱类药物与β2受体激动剂，二者均需停用24 h以上。运动时心率要达到最大心率的90%(最大心率=220-年龄)且持续4～6 min；分别于运动停止后的2、5、10、15、20、25、30 min测定肺功能。多数患者在运动后的5～10 min FEV1下降达到高峰，但也有人要到30 min才出现FEV1的下降。测定运动前、后肺功能的变化是诊断EIA的金标准。最大呼气流速(PEFR)或FEV1下降≥15%被认为是阳性标准[13]。其它指标如用力肺活量(FVC)，用力肺活量曲线中中间段的平均用力呼气流量(FEF25%～75%)也对EIA诊断有一定的辅助意义[14]。且运动时要注意监测环境的温度与湿度，空气中的污染物以及有无吸入过敏原等，在不同的季节里重复上述的运动试验，有助于提高诊断的可靠性。
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三、药物治疗
虽然有些患者仅仅依靠改善运动方法就能避免EIA的发生，但大多数EIA患者还需要药物治疗。
1.β2受体激动剂：是目前治疗EIA的首选药物，其作用是通过环磷酸腺苷(CAMP)介导的，刺激位于平滑肌上的β2受体，使细胞内CAMP浓度增高从而导致平滑肌松弛。此外有学者认为,β2受体激动剂还具一定的抗炎作用。
2.LT受体拮抗剂：LT具促进微循环的渗漏、提高非特异的气道高反应以及强烈的收缩支气管作用，因此在哮喘发病中占有重要地位。国外已有研究表明，使用LT受体拮抗剂Montelukast能明显减轻EIA的发生程度[15]。
3.色甘酸钠：色甘酸钠用于预防EIA的确切机制尚不清楚，可能与阻止肥大细胞释放介质及钙离子内流有关。其预防EIA发生的效果不如β2受体激动剂，但对β2受体激动剂过敏的患者可考虑使用色甘酸钠治疗。色甘酸钠对于轻度的EIA和存在不应期的EIA患者治疗效果较好。
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4.糖皮质激素类药物：对使用上述药物无效的中、重度EIA患者可考虑使用糖皮质激素。它能减轻气道粘膜的水肿和充血、减少粘液分泌、拮抗炎性介质所致的支气管痉挛、增加β2受体的数目和功能、减轻气道对于多种刺激因素(组胺、运动)的反应[16]。
5.其它药物：包括抗组胺类药物药、茶碱类药物、钙离子拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂等都对EIA有一定的治疗作用。
四、非药物治疗
1.产生不应期：如前所述40%～50%的EIA患者在第一次运动结束后的4 h内重复同样强度的第二次运动会产生不应期。EIA患者可以利用这一现象采取在正式运动或比赛前先做热身运动。关于第一次运动所产生的症状和其后形成不应期之间的关系亦有不同的观点。Nowak等[17]认为，正式运动前的热身运动要达到一定的程度，最好能引起症状性的EIA发生，才能产生不应期。而Wilson 等[18]认为是运动引起PGE2的释放是不应期形成的原因。
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2.适宜的气候条件：寒冷和干燥均与运动产生的气道梗阻有关，因此EIA患者运动时就应将这两种不良刺激减少到最低程度，如养成用鼻呼吸的习惯，戴围巾与口罩取暖，室外运动时选择在潮湿的环境中进行如(游泳、滑冰)，多进行室内运动等。
3.体能训练：虽然运动是诱发哮喘发作的诱因之一，但哮喘患者如进行长期适当的运动，能提高哮喘患者的运动耐力。Cochrane等[19]曾做过一项研究，对36例哮喘患者进行为期6周的体能训练后其最大摄氧量(O2max)、氧脉搏(O2-pulse)、无氧阈(AT)值均有明显提高。
作者单位:郭岩斐(卫生部北京医院呼吸科 北京,100730)
孙铁英(卫生部北京医院呼吸科 北京,100730)
参考文献
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1，David C,Robert F,Lemanske JR,et al.Asthma and exercise.Clincal Chest Medicine,1994,15:351-367.
2，Rupp NT,Guill MF,Brudno S.Unrecognized exercise-induced bronchospasm in adolescent athletes.Am J Dis Child,1992,146:941-944.
3，Linna O.Children′s ability to indentify bronchial obstruction.Acta Paediatr,1994,83:662-663.
4，Deal EC,McFadden ER,Ingram RH.Hyperpnea and heat flux:initial reaction sequence in exercise-induced asthma.J Appl Physical,1979,46:476-483.
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5，Hahn A,Anderson SD,Morton AR,et al.A reinterpretation of the effect of temperature and water content of inspired air in exercise-induced asthma.Am Rev Respir Dis,1984,130:575-579.
6，McFadden ER.Hypothesis:EIA as a vascular phenomenon.Lancet,1990,335:880-882.
7，Melzer SS,Hasday JD,Cohn J,et al.Inhibation of exercise-induce bronchospasm by zileuton: a 5-lipoxygenase inhibitor.Am J Respir Crit Care Med,1996,153:931-935.
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8，Leff JA,Busse WW,Pearlman D,et al.Montelukast,a leukotriene-receptor antagonist,for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction.New Engl J Med,1998,339:147-152.
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10，Clough JB,Hutchinson SA,Williams JD,et al.Airway response to exercise and methacholine in children with respiratory symptoms.Arch Dis Child,1991,66:579-583.
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12，Wiens L,Sabath R,Ewing L,et al.Chest pain in otherwise healthy children and adolescents is frequently caused by exercise-induced asthma.Pediatrics,1992,90:350-353.
13，McFadden ER.Exercise induced airway obstruction.Clin Chest Med,1995,16:667-682.
14，Custovic A,Arifhodzic N,Robinson A,et al.Exercise testing revisited.Chest,1994,105:1127-1132.
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15，James P,Robert J,Gail G,et al.Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6-to 14-year-old children with asthma.J Pediatr,1998,133:424-428.
16，Vathenen AS,Knox AJ,Wisnieuski A.Effect of inhaled budesonide on bronchial reactivity to histamine,exercise,and eucapnic dry air hyperventilation in patients with asthma.Thorax,1991,46:811-816.
17，Nowak D,Jorres R,Magnussen H.Influence of exercise induced brpnchoconstriction on refractoriness.Lung,1992,170-175.
18，Wilson BA,Bar-or O,O′Byrne PM.The effect of indomethacin on refractoriness following exercise both with and without a bronchoconstriction response.Eur Respir J,1994,7:2174-2178.
19，Cochrane LM,Clark CJ.Benefits and problems of a physical training programme for asthmatic patients.Thorax,1990,45:345-351., http://www.100md.com