急性心肌梗死患者链激酶加速溶栓疗法的多中心临床试验
链激酶加速溶栓试验协作组
摘 要 目的 观察链激酶(SK)加速溶栓疗法治疗急性心肌梗死(AMI)能否提高疗效的可能性及其安全性。方法 由全国40家医院组成协作组自1996年4月1日至1997年7月6日采用SK加速溶栓疗法(150万U，30 min内静脉滴入)治疗AMI患者共528例，观察临床疗效、不良反应及病死率。结果 5周总病死率为6.6%(35/528)；闭塞相关血管临床再灌注率为79.7%(412/528)；出血发生率为2.7%(14/528)，包括脑出血4例，占0.8%，严重出血4例，占0.8%；过敏反应发生率为3.8%(20/528)；低血压发生率4.2%(22/528)。结论 SK静脉加速溶栓治疗AMI患者似可明显提高再灌注率，降低病死率，而不增加过敏、出血、低血压等不良反应，是较安全的。
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关键词：心肌梗塞 链激酶 血栓溶解疗法
在欧美国家多项大规模、多中心、双盲、随机的试验都已证明链激酶(SK)治疗急性心肌梗死(AMI)可明显降低AMI的病死率[1-6]。1993～1994年在我国开展的第一项急性心肌梗死链激酶标准静脉溶栓疗法的多中心试验结果表明，再灌注率为66.6%(223/335)，5周总病死率为8.4%，认为SK为AMI患者溶栓治疗的安全有效药物[7]。根据链激酶溶栓的基本原理，我们设想采用加速静脉疗法，可否提高再灌注率，降低病死率。于1994～1995年进行了小规模的多中心研究[8]，三家医院共入选急性心肌梗死患者104例，比较了SK加速溶栓(47例)与SK常规溶栓(57例)的再灌注率和安全性，发现SK加速溶栓可明显增加再灌注率(76.6%比61.4%)，而不增加不良反应的发生，因而组织全国性SK加速溶栓疗法的多中心试验，目的旨在评价加速SK静脉溶栓疗法对病死率及安全性的影响。
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资料与方法
一、患者选择
1.入选标准：(1)胸痛持续≥30 min，含服硝酸甘油无效；(2)心电图(ECG)至少两个相邻胸前导联或Ⅱ、Ⅲ、aVF导联中两个导联升高0.1 mV；(3)入院距起病≤12 h；(4)年龄>18岁。
2.除外标准：(1)妊娠，近期有流产或分娩史；(2)5天前至12个月内有链激酶溶栓史；(3)有活动性内出血；(4)近期内有脑血管意外、颅内或脊柱内手术史，有已知的颅内肿瘤；(5)严重的控制不满意的高血压；(6)难以控制的凝血功能紊乱；(7)已知对链激酶有严重过敏反应史；(8)近期(10天内)有手术史，做过大动脉或其他不能压迫止血的大血管穿刺；(9)严重的肝肾功能不全。
二、研究设计
本研究为开放式、前瞻性的全国多中心(40家医院)病例收集试验。在1年内每一中心至少收治5例，最多不超过40例患者。
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三、治疗方案
凡符合入选条件、无除外标准的患者入院后立即口服阿司匹林150～160 mg，30 min内静脉滴注SK 150万U(streptokinase-streptase，HMR，Germany)，之后每日口服阿司匹林150～160 mg，服用5周。
加速滴注SK前可用或不用地塞米松5 mg静脉滴注，静脉滴注后不强调使用肝素治疗。
四、终点评价
(一)主要终点
1.计算5周病死率，包括总病死率和心血管性病死率。
2.安全性评价，即评价住院期间SK的不良反应：(1)出血：①脑出血；②严重出血：需要输血的大量出血；③轻度出血：不需输血的皮肤、粘膜、牙龈、注射部位少量出血或镜下血尿。(2)过敏反应：包括发热、寒战、皮疹、呼吸困难等。(3)低血压：收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。(4)胃肠道反应：心、呕吐。
, 百拇医药
(二)次要终点
根据临床指标判断开通率：(1)观察评价胸痛缓解情况；(2)使用SK前和开始用药后0.5、1、2、4、6、24 h、5天的心电图，测定ST抬高的峰值；(3)常规测定血清肌酸激酶(CK)或肌酸激酶同工酶(CK-MB)，多数单位能测定CK及CK-MB，少数单位只能测定CK(个别单位未测)；(4)观察静脉滴注SK后2～4 h内出现的心律失常情况，但不作为血管开通指标。
以CK峰值提前至距起病16 h以内，CK-MB峰值提前至距起病14 h以内判断为血管开通。凡滴注SK后2 h内胸痛缓解和ST段升高的峰值下降50%或ST段降至基线上不足0.1 mV；或(和)血清CK或CK-MB峰值分别提前至16 h或14 h者判断为相关血管开通。若滴注SK后2 h内胸痛缓解，ST段升高峰值下降50%出现在2～4 h，并有血清CK或CK-MB峰值提前者亦判为开通。
结果
, 百拇医药
全国40家医院组成协作中心，自1996年4月1日至1997年7月6日共入选符合标准、无除外标准、资料完整的AMI患者528例。其中1家医院只收治1例，该病例因脑出血死亡亦列入分析。
一、一般资料，见表1
表1 入选患者的基本特点(n=528)
临床特点
病例数(所占百分率)
年龄(岁)(X±s)
61.7±10.2(30～90)
≤55
134(25.4)
55～65
, 百拇医药
217(41.1)
65～75
147(27.8)
>75
30 (5.7)
性别 男性
404(76.5)
女性
124(23.5)
陈旧心梗
39 (7.4)
伴随疾病 高血压
, 百拇医药
87(16.5)
心绞痛
88(16.7)
糖尿病
37 (7.0)
心肌梗死部位下壁
90(17.0)
前壁
207(39.2)
后壁
2 (0.4)
其他*
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229(43.4)
症状发生距 ≤3
204(38.6)
治疗时间(h) 3～6
211(40.0)
6～9
63(11.9)
9～12
50 (9.5)
注：* 包括其他部位及2个以上部位的梗死
二、SK滴注情况
, 百拇医药 有524例(99.2%)患者接受了预定的150万U的SK，其余4例中有2例滴注了50万单位，1例滴注了60万单位，1例滴注了80万单位，其中断原因有3例是由于不良反应，1例是由于有即刻再灌注表现。在滴注时间上有520例(98.5%)患者是在(30±10) min内滴注完的，<20 min的有1例(0.2%)，>40 min的有7例(1.3%)。
三、终点评价
1.加速溶栓后5周病死率：528例中，5周共死亡35例，总病死率为6.6%。其中心脏血管性死亡34例，占6.4%；非心脏血管性死亡1例，为食物进入呼吸道窒息致死。34例血管性死亡中包括心脏性死亡30例，卒中3例(包括脑出血2例和缺血性卒中1例)，多器官功能衰竭1例。
2.不良反应：共有91例出现不良反应，占17.2%。(1)过敏反应20例，占3.8%，表现为皮疹、发热、寒颤、呼吸困难等，无过敏性休克发生。(2)出血14例，占2.7%，包括脑出血4例，占0.8%(其中2例死亡)；严重出血4例，占0.8%；其他6例为轻度出血，不需输血。(3)低血压22例，占4.2%，与SK滴注相关的(即在滴注过程中出现的、需要中断治疗)低血压仅有6例，占1.1%。(4)缺血性卒中1例，占0.2%。
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3.再灌注率：528例中，421例判断为相关血管开通，再灌注率为79.7%。因治疗过程中许多患者应用了杜冷丁、吗啡等止痛剂，故胸痛缓解未作为临床判断开通的指标。ST段4 h内降至原50%以下388例，占73.5%；ST段2 h内降至原50%以下337例，占63.8%；CK-MB峰值提前267例(共有435例患者有酶学资料)，占61.4%；2 h内出现再灌注心律失常211例，占40.0%。
4.开始加速滴注SK距症状起始时间的分布，与再灌注率、病死率关系如表2。
表2 开始加速滴注SK距症状起始时间的分布
与开通率及病死率关系(n=528)
时间
(h)
例数
, 百拇医药
占总例数
百分率
开通率
(%)
病死率
(%)
≤1
17
3.2
100
5.0
>1～≤2
71
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13.4
91.5
7.1
>2～≤4
221
41.9
92.3
6.8
>4～≤6
106
20.1
91.5
2.8
, 百拇医药
>6～≤8
46
8.7
73.9
10.4
>8～≤10
33
6.3
71.9
6.7
>10～≤12
34
6.4
, 百拇医药
44.1
11.4
≤3
204
38.6
93.1
7.8
>3～≤6
211
40.0
91.5
3.8
>6～≤9
, 百拇医药
63
11.9
71.4
7.9
>9～≤12
50
9.5
56.0
12.0
讨论
链激酶溶栓治疗，在欧美国家为应用最早最广的溶栓剂，积累了10余万例的经验，多采用标准治疗方案(即SK 150万U，60 min内静脉输入)。本研究为第一个用于评价SK加速溶栓治疗对急性心肌梗死患者的有效性和安全性的大规模多中心临床试验。
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1.研究结果表明，SK加速溶栓疗法对非选择性AMI患者是安全有效的：在本试验中将常规应用的150万U的SK，于30 min内静脉点滴输入，5周总病死率为6.6%，再灌注率为79.7%，出血、过敏、低血压的发生率分别为2.7%、3.8%、4.2%。在出血并发症中，脑出血4例(其中2例死亡)，严重出血4例，似比常规SK溶栓疗法的严重出血并发症要高，可能本试验的病例数较多，与国际大规模SK溶栓试验中严重出血发生率相似(见表6)，而且总的出血并发症并未增加，故我们认为此疗法仍是安全的。本试验与国内第一个用于评价常规SK溶栓疗法的多中心试验[7]的结果比较开通率较高，见表3(由于两个试验并非同期进行，故统计学比较仅供参考)。
表3 国内两次SK溶栓疗法多中心临床试验疗效
与副作用的比较
项 目
SK加速溶栓
, 百拇医药
(n=528)
SK常速溶栓
(n=335)
P值
5周病死率(%)
6.6
8.4
>0.05
再灌注率(%)
79.7
66.6
<0.001
出血发生率(%)
, 百拇医药
2.7
9.8
<0.001
脑出血(例数)
4
0
-
严重出血(例数)
4
1
-
低血压(%)
4.2
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14.3
<0.001
过敏反应(%)
3.8
5.1
>0.05
此外，SK加速溶栓疗法患者耐受性良好，试验中有97.9%的患者在(30±10) min内接受了常规SK 150万U；与SK滴注相关的低血压(滴注过程中出现的、需要中断治疗的低血压)的发生率很低，仅为1.1%。
2.本试验再次证明溶栓治疗越早相关血管开通率越高：在本试验中从发生症状起始到溶栓时间≤1 h开通率为100%，病死率为5.0%；1～2 h的开通率为91.5%，病死率为7.1%；2～4 h的开通率为92.3%，病死率为6.8%；4～6 h的开通率为91.5%，病死率为2.8%；6～8 h的开通率为73.9%，病死率为10.4%；8～10 h的开通率为71.9%，病死率为6.7%；10～12 h的开通率为44.1%，死亡率为11.4%，再次证明溶栓治疗越早开通率越高。需要指出的是，在本试验入选的患者中，从症状发生到溶栓时间≤3 h的一些病情较重，故病死率偏高。
, 百拇医药
3.本试验与国际上其他大规模试验的比较：病死率，本试验结果是在非选择性AMI患者(无年龄上限、时间窗延长到12 h、包括了有陈旧性心梗的患者)与其他试验[2-6]的比较见表4。
如果本试验在病例的选择上加以限制，则病死率可能进一步下降(表5)。
表4 本试验与一些国际大规模SK溶栓试验
5周病死率的比较
相关文献
病例数
时间窗
(h)
年龄上限
, http://www.100md.com (岁)
5周病死率
(%)
White HD (1987)
79
<4
70
2.5
White HD (1989)
135
<3
70
7.4
, 百拇医药
GISSI-I
5 860
<12
无
10.7
ISIS-2
4 292
<24
无
8.0
GISSI-2
10 396
<6
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无
8.5
ISIS-3
13 780
<24
无
10.6
GUSTO
20 173
<6
无
7.3
本试验
, 百拇医药
528
<12
无
6.6
表5 本试验在不同限定条件下的病死率
病例限定条件
病例数
死亡例数
病死率(%)
无
528
35
6.6
, 百拇医药
≤75岁
497
31
6.2
≤6 h
414
24
5.8
初发心肌梗死
488
28
5.7
同时具备以上后三个条件
, 百拇医药
367
17
4.6
安全性：从一些国际大规模SK溶栓试验不良反应发生率[2-6]的比较，详见表6。可见本试验的总出血发生率、严重出血发生率、低血压发生率及过敏反应发生率均与文献报道相似。
表6 本试验与一些国际大规模SK溶栓试验不良反应
发生率(%)的比较
相关文献
总出血
发生率
严重出血
, 百拇医药
发生率
低血压
发生率
过敏反应
发生率
White HD (1987)
0.0
-
9.3*
-
White HD (1989)
11.9
, 百拇医药 0.7
25.2*
-
GISSI-I
3.5
0.3
3.0**
2.4
ISIS-2
4.5
0.6
7.9***
, 百拇医药
4.4
GISSI-2
7.9
0.9
-
2.0
ISIS-3
4.5
0.9
-
3.6
GUSTO
6.1
, 百拇医药
0.4
-
5.8
本试验
2.7
0.8
4.2
3.8
注：*收缩压(SBP)<80 mm Hg；**与SK相关的低血压；***与安慰剂组相比SK组超出的比率 再灌注率：本试验中再灌注率为间接判断，非冠状动脉造影判断，但SK加速溶栓疗法的结果与GUSTO试验[6]中t-PA加速溶栓治疗的再灌注率81%相接近，仍有一些参考价值。
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4.链激酶加速溶栓疗法可提高闭塞相关冠脉的开通率，而不增加出血并发症的机制，很可能由于链激酶溶栓的特点有关：SK为一非选择性纤溶酶原激活剂，通过激活纤溶系统使血栓中纤维蛋白溶解。SK通过与纤溶酶原结合成链激酶-纤溶酶原激活剂复合物，间接激活纤溶系统使纤溶酶原转化成纤溶酶。如果SK在单位时间内浓度较低，150万U于1 h内输入，形成SK-纤溶酶原激活剂复合物相对较少，只能溶解表面的血栓，进入冠状动脉血栓内部的相对较少，故开通率相对较低；而且此时，因形成的SK-纤溶酶原激活剂复合物相对较少，故游离的纤溶酶原相对较多，转化成游离的纤溶酶亦较多，导致纤维蛋白原和其他一些凝血蛋白质的过度降解，从而出血的危险性亦较高。若SK 150万U于30 min内输入，单位时间内SK血浓度提高近1倍，则SK与血中纤溶酶原结合越多越快，形成的SK-纤溶酶原激活剂复合物越多，血浓度越高，则进入冠状动脉血栓内部的SK-纤溶酶原激活剂的浓度亦越高，因而溶解血栓的强度较大，阻塞血管开通率亦较高；而此时，形成的游离的纤溶酶较少，浓度较低，故出血的发生率低。本研究结果再灌注率较常规疗法再灌注率明显提高而并不增加出血并发症，似符合SK溶栓的机理。
, 百拇医药
5.本试验中值得提出的有23例，为既往有脑卒中或TIA(短暂性脑缺血)病史者，占4.4%，溶栓后再灌注率87.0%，病死率为4.3%。本组1例90.5岁高龄患者溶栓成功。本试验结果显示，AMI溶栓治疗的禁忌证属相对的，但对老年人及有脑卒中或TIA病史的患者是否溶栓、选择哪种溶栓剂必须反复权衡利弊，慎重考虑。
6.本试验不足之处在于未同期进行常规方案(150万U，60 min)的随机对照试验，亦未进行冠状动脉造影判断再灌注率，有待今后进一步研究。
结论：SK加速静脉溶栓治疗AMI患者可明显降低病死率，提高再灌注率，而不增加出血、过敏、低血压等副作用。我们认为，从本试验提示SK加速溶栓疗法值得更广泛地进行多国多中心的大规模临床研究。
(徐成斌、张彤 整理)
协作组成员：北京医科大学人民医院(徐成斌、张彤)；北京天坛医院(刘宣重、宋柯、张龙友)；北京急救中心(张柱国、张丽坤、陈辉)；北京宣武医院(师树英、秦俭)；北京红十字朝阳医院(胡大一、崔亮、王建旗)；北京医科大学第一医院(张钧华、刘梅林、张宝娓)；北京积水潭医院(高秉新、范立文、康建)；北京中日友好医院(柯元南、秦艳丽、钱端)；北京友谊医院(沈潞华、梁金锐、谢苗荣)；北京安贞医院(吴学思、康俊萍、卢燕玲)；北京同仁医院(李清朗、秦明照)；中国医科大学第二附属医院(吴可光、臧彬)；中国医科大学第一附属医院(黄建群、赵虹)；山东省立医院(杨国钧、朱兴雷)；青岛纺织医院(陈伟)；青岛市立医院(张放)；上海医科大学中山医院(童步高)；上海长宁区中心医院(金朝俊、何忠海)；上海仁济医院(章龙泉、刘建平)；上海第一人民医院(刘忠豫、樊萌)；上海徐汇区中心医院(任建英、黄德文)；第二军医大学长海医院(秦永文、曹江)；上海第二纺织(周明成)；上海甘泉医院(张代富)；湖北医科大学附第一属医院(哈黛文)；浙江省人民医院(金凡、吴立宣)；华西医科大学第一附属医院(黄德嘉、傅华)；广州市第一人民医院(邢植斐、杜利平)；广州医学院第二附属医院(李艳萍、刘世明、陈小辉)；中山医科大学第一附属医院(黄吁钢、廖晓星)；广东省心血管病研究所(陈纪言、李俞辉)；中山医科大学第二附属医院(伍卫、周淑娴)；广州红十字会医院(韦建瑞)；广州医学院第一附属医院(苏雪娥、梁已敬)；江门人民医院(陈林祥、谭文铎)；深圳红十字会医院(吴晔良)；深圳人民医院(吴胜楠)；中山市人民医院(马昭义、张励庭)；佛山第二人民医院(张耿新、辜和平)；汕头中心医院(陈家铎、陈平)；肇庆人民医院(陆愚、邓斌)
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通信作者：徐成斌，北京医科大学人民医院心内科，100044
参考文献
1，Yusuf S. Intravenous fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: overview of results on mortality, reinfarction and side effects from 33 radomised controlled trials. Eur Heart J, 1985, 6: 556-559.
2，Gruppo Italiano per Io studio della streptochinasi nell infarto miocardioco (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet, 1986, 1: 397-401.
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3，ISIS - 2 (Second international study of infarct survival) collaborative group. Randomized trial of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet, 1988, 2: 349-360.
4，GISSI-2. A factorial randomized trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12490 patients with AMI. Lancet, 1990, 336: 65-71.
5，The ISIS-3 (Third international study of infarct survival) collaborative group. ISIS-3: a randomized comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs antistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet, 1992, 339: 753-770.
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6，The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med, 1993, 329: 673-682.
7，链激酶多中心临床试验协作组.急性心肌梗塞链激酶静脉溶栓疗法的多中心试验.中华心血管病杂志，1994，22：403-405.
8，XU CB, LU MY, Ding WH, et al. A comparative study of intravenous accelerated streptokinase dose regimen with conventional dose regimen for coronary thrombolysis. Chin Med Sci J, 1996, 11:236-238.
[编后] 链激酶(SK)为国际上应用最早、积累经验最多的溶栓剂，其常规用法为150万U在60 min内静脉输注。本文作者进行了有意义的探索，采用加速给药方案，150万U于30 min内输入，经多中心528例的临床观察，以临床指标评定的再通率达79.7%，副作用的发生率与文献报道相似。但正如本文作者指出的，本研究未以常规给药方案作为对照，另外，未进行冠状动脉造影确定通畅率或再通率(至少在部分病例)；因此，该研究有待深入，以进一步确定该给药方案的优越性。, http://www.100md.com
摘 要 目的 观察链激酶(SK)加速溶栓疗法治疗急性心肌梗死(AMI)能否提高疗效的可能性及其安全性。方法 由全国40家医院组成协作组自1996年4月1日至1997年7月6日采用SK加速溶栓疗法(150万U，30 min内静脉滴入)治疗AMI患者共528例，观察临床疗效、不良反应及病死率。结果 5周总病死率为6.6%(35/528)；闭塞相关血管临床再灌注率为79.7%(412/528)；出血发生率为2.7%(14/528)，包括脑出血4例，占0.8%，严重出血4例，占0.8%；过敏反应发生率为3.8%(20/528)；低血压发生率4.2%(22/528)。结论 SK静脉加速溶栓治疗AMI患者似可明显提高再灌注率，降低病死率，而不增加过敏、出血、低血压等不良反应，是较安全的。
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关键词：心肌梗塞 链激酶 血栓溶解疗法
在欧美国家多项大规模、多中心、双盲、随机的试验都已证明链激酶(SK)治疗急性心肌梗死(AMI)可明显降低AMI的病死率[1-6]。1993～1994年在我国开展的第一项急性心肌梗死链激酶标准静脉溶栓疗法的多中心试验结果表明，再灌注率为66.6%(223/335)，5周总病死率为8.4%，认为SK为AMI患者溶栓治疗的安全有效药物[7]。根据链激酶溶栓的基本原理，我们设想采用加速静脉疗法，可否提高再灌注率，降低病死率。于1994～1995年进行了小规模的多中心研究[8]，三家医院共入选急性心肌梗死患者104例，比较了SK加速溶栓(47例)与SK常规溶栓(57例)的再灌注率和安全性，发现SK加速溶栓可明显增加再灌注率(76.6%比61.4%)，而不增加不良反应的发生，因而组织全国性SK加速溶栓疗法的多中心试验，目的旨在评价加速SK静脉溶栓疗法对病死率及安全性的影响。
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资料与方法
一、患者选择
1.入选标准：(1)胸痛持续≥30 min，含服硝酸甘油无效；(2)心电图(ECG)至少两个相邻胸前导联或Ⅱ、Ⅲ、aVF导联中两个导联升高0.1 mV；(3)入院距起病≤12 h；(4)年龄>18岁。
2.除外标准：(1)妊娠，近期有流产或分娩史；(2)5天前至12个月内有链激酶溶栓史；(3)有活动性内出血；(4)近期内有脑血管意外、颅内或脊柱内手术史，有已知的颅内肿瘤；(5)严重的控制不满意的高血压；(6)难以控制的凝血功能紊乱；(7)已知对链激酶有严重过敏反应史；(8)近期(10天内)有手术史，做过大动脉或其他不能压迫止血的大血管穿刺；(9)严重的肝肾功能不全。
二、研究设计
本研究为开放式、前瞻性的全国多中心(40家医院)病例收集试验。在1年内每一中心至少收治5例，最多不超过40例患者。
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三、治疗方案
凡符合入选条件、无除外标准的患者入院后立即口服阿司匹林150～160 mg，30 min内静脉滴注SK 150万U(streptokinase-streptase，HMR，Germany)，之后每日口服阿司匹林150～160 mg，服用5周。
加速滴注SK前可用或不用地塞米松5 mg静脉滴注，静脉滴注后不强调使用肝素治疗。
四、终点评价
(一)主要终点
1.计算5周病死率，包括总病死率和心血管性病死率。
2.安全性评价，即评价住院期间SK的不良反应：(1)出血：①脑出血；②严重出血：需要输血的大量出血；③轻度出血：不需输血的皮肤、粘膜、牙龈、注射部位少量出血或镜下血尿。(2)过敏反应：包括发热、寒战、皮疹、呼吸困难等。(3)低血压：收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。(4)胃肠道反应：心、呕吐。
, 百拇医药
(二)次要终点
根据临床指标判断开通率：(1)观察评价胸痛缓解情况；(2)使用SK前和开始用药后0.5、1、2、4、6、24 h、5天的心电图，测定ST抬高的峰值；(3)常规测定血清肌酸激酶(CK)或肌酸激酶同工酶(CK-MB)，多数单位能测定CK及CK-MB，少数单位只能测定CK(个别单位未测)；(4)观察静脉滴注SK后2～4 h内出现的心律失常情况，但不作为血管开通指标。
以CK峰值提前至距起病16 h以内，CK-MB峰值提前至距起病14 h以内判断为血管开通。凡滴注SK后2 h内胸痛缓解和ST段升高的峰值下降50%或ST段降至基线上不足0.1 mV；或(和)血清CK或CK-MB峰值分别提前至16 h或14 h者判断为相关血管开通。若滴注SK后2 h内胸痛缓解，ST段升高峰值下降50%出现在2～4 h，并有血清CK或CK-MB峰值提前者亦判为开通。
结果
, 百拇医药
全国40家医院组成协作中心，自1996年4月1日至1997年7月6日共入选符合标准、无除外标准、资料完整的AMI患者528例。其中1家医院只收治1例，该病例因脑出血死亡亦列入分析。
一、一般资料，见表1
表1 入选患者的基本特点(n=528)
临床特点
病例数(所占百分率)
年龄(岁)(X±s)
61.7±10.2(30～90)
≤55
134(25.4)
55～65
, 百拇医药
217(41.1)
65～75
147(27.8)
>75
30 (5.7)
性别 男性
404(76.5)
女性
124(23.5)
陈旧心梗
39 (7.4)
伴随疾病 高血压
, 百拇医药
87(16.5)
心绞痛
88(16.7)
糖尿病
37 (7.0)
心肌梗死部位下壁
90(17.0)
前壁
207(39.2)
后壁
2 (0.4)
其他*
, http://www.100md.com
229(43.4)
症状发生距 ≤3
204(38.6)
治疗时间(h) 3～6
211(40.0)
6～9
63(11.9)
9～12
50 (9.5)
注：* 包括其他部位及2个以上部位的梗死
二、SK滴注情况
, 百拇医药 有524例(99.2%)患者接受了预定的150万U的SK，其余4例中有2例滴注了50万单位，1例滴注了60万单位，1例滴注了80万单位，其中断原因有3例是由于不良反应，1例是由于有即刻再灌注表现。在滴注时间上有520例(98.5%)患者是在(30±10) min内滴注完的，<20 min的有1例(0.2%)，>40 min的有7例(1.3%)。
三、终点评价
1.加速溶栓后5周病死率：528例中，5周共死亡35例，总病死率为6.6%。其中心脏血管性死亡34例，占6.4%；非心脏血管性死亡1例，为食物进入呼吸道窒息致死。34例血管性死亡中包括心脏性死亡30例，卒中3例(包括脑出血2例和缺血性卒中1例)，多器官功能衰竭1例。
2.不良反应：共有91例出现不良反应，占17.2%。(1)过敏反应20例，占3.8%，表现为皮疹、发热、寒颤、呼吸困难等，无过敏性休克发生。(2)出血14例，占2.7%，包括脑出血4例，占0.8%(其中2例死亡)；严重出血4例，占0.8%；其他6例为轻度出血，不需输血。(3)低血压22例，占4.2%，与SK滴注相关的(即在滴注过程中出现的、需要中断治疗)低血压仅有6例，占1.1%。(4)缺血性卒中1例，占0.2%。
, http://www.100md.com
3.再灌注率：528例中，421例判断为相关血管开通，再灌注率为79.7%。因治疗过程中许多患者应用了杜冷丁、吗啡等止痛剂，故胸痛缓解未作为临床判断开通的指标。ST段4 h内降至原50%以下388例，占73.5%；ST段2 h内降至原50%以下337例，占63.8%；CK-MB峰值提前267例(共有435例患者有酶学资料)，占61.4%；2 h内出现再灌注心律失常211例，占40.0%。
4.开始加速滴注SK距症状起始时间的分布，与再灌注率、病死率关系如表2。
表2 开始加速滴注SK距症状起始时间的分布
与开通率及病死率关系(n=528)
时间
(h)
例数
, 百拇医药
占总例数
百分率
开通率
(%)
病死率
(%)
≤1
17
3.2
100
5.0
>1～≤2
71
, http://www.100md.com
13.4
91.5
7.1
>2～≤4
221
41.9
92.3
6.8
>4～≤6
106
20.1
91.5
2.8
, 百拇医药
>6～≤8
46
8.7
73.9
10.4
>8～≤10
33
6.3
71.9
6.7
>10～≤12
34
6.4
, 百拇医药
44.1
11.4
≤3
204
38.6
93.1
7.8
>3～≤6
211
40.0
91.5
3.8
>6～≤9
, 百拇医药
63
11.9
71.4
7.9
>9～≤12
50
9.5
56.0
12.0
讨论
链激酶溶栓治疗，在欧美国家为应用最早最广的溶栓剂，积累了10余万例的经验，多采用标准治疗方案(即SK 150万U，60 min内静脉输入)。本研究为第一个用于评价SK加速溶栓治疗对急性心肌梗死患者的有效性和安全性的大规模多中心临床试验。
, http://www.100md.com
1.研究结果表明，SK加速溶栓疗法对非选择性AMI患者是安全有效的：在本试验中将常规应用的150万U的SK，于30 min内静脉点滴输入，5周总病死率为6.6%，再灌注率为79.7%，出血、过敏、低血压的发生率分别为2.7%、3.8%、4.2%。在出血并发症中，脑出血4例(其中2例死亡)，严重出血4例，似比常规SK溶栓疗法的严重出血并发症要高，可能本试验的病例数较多，与国际大规模SK溶栓试验中严重出血发生率相似(见表6)，而且总的出血并发症并未增加，故我们认为此疗法仍是安全的。本试验与国内第一个用于评价常规SK溶栓疗法的多中心试验[7]的结果比较开通率较高，见表3(由于两个试验并非同期进行，故统计学比较仅供参考)。
表3 国内两次SK溶栓疗法多中心临床试验疗效
与副作用的比较
项 目
SK加速溶栓
, 百拇医药
(n=528)
SK常速溶栓
(n=335)
P值
5周病死率(%)
6.6
8.4
>0.05
再灌注率(%)
79.7
66.6
<0.001
出血发生率(%)
, 百拇医药
2.7
9.8
<0.001
脑出血(例数)
4
0
-
严重出血(例数)
4
1
-
低血压(%)
4.2
, http://www.100md.com
14.3
<0.001
过敏反应(%)
3.8
5.1
>0.05
此外，SK加速溶栓疗法患者耐受性良好，试验中有97.9%的患者在(30±10) min内接受了常规SK 150万U；与SK滴注相关的低血压(滴注过程中出现的、需要中断治疗的低血压)的发生率很低，仅为1.1%。
2.本试验再次证明溶栓治疗越早相关血管开通率越高：在本试验中从发生症状起始到溶栓时间≤1 h开通率为100%，病死率为5.0%；1～2 h的开通率为91.5%，病死率为7.1%；2～4 h的开通率为92.3%，病死率为6.8%；4～6 h的开通率为91.5%，病死率为2.8%；6～8 h的开通率为73.9%，病死率为10.4%；8～10 h的开通率为71.9%，病死率为6.7%；10～12 h的开通率为44.1%，死亡率为11.4%，再次证明溶栓治疗越早开通率越高。需要指出的是，在本试验入选的患者中，从症状发生到溶栓时间≤3 h的一些病情较重，故病死率偏高。
, 百拇医药
3.本试验与国际上其他大规模试验的比较：病死率，本试验结果是在非选择性AMI患者(无年龄上限、时间窗延长到12 h、包括了有陈旧性心梗的患者)与其他试验[2-6]的比较见表4。
如果本试验在病例的选择上加以限制，则病死率可能进一步下降(表5)。
表4 本试验与一些国际大规模SK溶栓试验
5周病死率的比较
相关文献
病例数
时间窗
(h)
年龄上限
, http://www.100md.com (岁)
5周病死率
(%)
White HD (1987)
79
<4
70
2.5
White HD (1989)
135
<3
70
7.4
, 百拇医药
GISSI-I
5 860
<12
无
10.7
ISIS-2
4 292
<24
无
8.0
GISSI-2
10 396
<6
, http://www.100md.com
无
8.5
ISIS-3
13 780
<24
无
10.6
GUSTO
20 173
<6
无
7.3
本试验
, 百拇医药
528
<12
无
6.6
表5 本试验在不同限定条件下的病死率
病例限定条件
病例数
死亡例数
病死率(%)
无
528
35
6.6
, 百拇医药
≤75岁
497
31
6.2
≤6 h
414
24
5.8
初发心肌梗死
488
28
5.7
同时具备以上后三个条件
, 百拇医药
367
17
4.6
安全性：从一些国际大规模SK溶栓试验不良反应发生率[2-6]的比较，详见表6。可见本试验的总出血发生率、严重出血发生率、低血压发生率及过敏反应发生率均与文献报道相似。
表6 本试验与一些国际大规模SK溶栓试验不良反应
发生率(%)的比较
相关文献
总出血
发生率
严重出血
, 百拇医药
发生率
低血压
发生率
过敏反应
发生率
White HD (1987)
0.0
-
9.3*
-
White HD (1989)
11.9
, 百拇医药 0.7
25.2*
-
GISSI-I
3.5
0.3
3.0**
2.4
ISIS-2
4.5
0.6
7.9***
, 百拇医药
4.4
GISSI-2
7.9
0.9
-
2.0
ISIS-3
4.5
0.9
-
3.6
GUSTO
6.1
, 百拇医药
0.4
-
5.8
本试验
2.7
0.8
4.2
3.8
注：*收缩压(SBP)<80 mm Hg；**与SK相关的低血压；***与安慰剂组相比SK组超出的比率 再灌注率：本试验中再灌注率为间接判断，非冠状动脉造影判断，但SK加速溶栓疗法的结果与GUSTO试验[6]中t-PA加速溶栓治疗的再灌注率81%相接近，仍有一些参考价值。
, http://www.100md.com
4.链激酶加速溶栓疗法可提高闭塞相关冠脉的开通率，而不增加出血并发症的机制，很可能由于链激酶溶栓的特点有关：SK为一非选择性纤溶酶原激活剂，通过激活纤溶系统使血栓中纤维蛋白溶解。SK通过与纤溶酶原结合成链激酶-纤溶酶原激活剂复合物，间接激活纤溶系统使纤溶酶原转化成纤溶酶。如果SK在单位时间内浓度较低，150万U于1 h内输入，形成SK-纤溶酶原激活剂复合物相对较少，只能溶解表面的血栓，进入冠状动脉血栓内部的相对较少，故开通率相对较低；而且此时，因形成的SK-纤溶酶原激活剂复合物相对较少，故游离的纤溶酶原相对较多，转化成游离的纤溶酶亦较多，导致纤维蛋白原和其他一些凝血蛋白质的过度降解，从而出血的危险性亦较高。若SK 150万U于30 min内输入，单位时间内SK血浓度提高近1倍，则SK与血中纤溶酶原结合越多越快，形成的SK-纤溶酶原激活剂复合物越多，血浓度越高，则进入冠状动脉血栓内部的SK-纤溶酶原激活剂的浓度亦越高，因而溶解血栓的强度较大，阻塞血管开通率亦较高；而此时，形成的游离的纤溶酶较少，浓度较低，故出血的发生率低。本研究结果再灌注率较常规疗法再灌注率明显提高而并不增加出血并发症，似符合SK溶栓的机理。
, 百拇医药
5.本试验中值得提出的有23例，为既往有脑卒中或TIA(短暂性脑缺血)病史者，占4.4%，溶栓后再灌注率87.0%，病死率为4.3%。本组1例90.5岁高龄患者溶栓成功。本试验结果显示，AMI溶栓治疗的禁忌证属相对的，但对老年人及有脑卒中或TIA病史的患者是否溶栓、选择哪种溶栓剂必须反复权衡利弊，慎重考虑。
6.本试验不足之处在于未同期进行常规方案(150万U，60 min)的随机对照试验，亦未进行冠状动脉造影判断再灌注率，有待今后进一步研究。
结论：SK加速静脉溶栓治疗AMI患者可明显降低病死率，提高再灌注率，而不增加出血、过敏、低血压等副作用。我们认为，从本试验提示SK加速溶栓疗法值得更广泛地进行多国多中心的大规模临床研究。
(徐成斌、张彤 整理)
协作组成员：北京医科大学人民医院(徐成斌、张彤)；北京天坛医院(刘宣重、宋柯、张龙友)；北京急救中心(张柱国、张丽坤、陈辉)；北京宣武医院(师树英、秦俭)；北京红十字朝阳医院(胡大一、崔亮、王建旗)；北京医科大学第一医院(张钧华、刘梅林、张宝娓)；北京积水潭医院(高秉新、范立文、康建)；北京中日友好医院(柯元南、秦艳丽、钱端)；北京友谊医院(沈潞华、梁金锐、谢苗荣)；北京安贞医院(吴学思、康俊萍、卢燕玲)；北京同仁医院(李清朗、秦明照)；中国医科大学第二附属医院(吴可光、臧彬)；中国医科大学第一附属医院(黄建群、赵虹)；山东省立医院(杨国钧、朱兴雷)；青岛纺织医院(陈伟)；青岛市立医院(张放)；上海医科大学中山医院(童步高)；上海长宁区中心医院(金朝俊、何忠海)；上海仁济医院(章龙泉、刘建平)；上海第一人民医院(刘忠豫、樊萌)；上海徐汇区中心医院(任建英、黄德文)；第二军医大学长海医院(秦永文、曹江)；上海第二纺织(周明成)；上海甘泉医院(张代富)；湖北医科大学附第一属医院(哈黛文)；浙江省人民医院(金凡、吴立宣)；华西医科大学第一附属医院(黄德嘉、傅华)；广州市第一人民医院(邢植斐、杜利平)；广州医学院第二附属医院(李艳萍、刘世明、陈小辉)；中山医科大学第一附属医院(黄吁钢、廖晓星)；广东省心血管病研究所(陈纪言、李俞辉)；中山医科大学第二附属医院(伍卫、周淑娴)；广州红十字会医院(韦建瑞)；广州医学院第一附属医院(苏雪娥、梁已敬)；江门人民医院(陈林祥、谭文铎)；深圳红十字会医院(吴晔良)；深圳人民医院(吴胜楠)；中山市人民医院(马昭义、张励庭)；佛山第二人民医院(张耿新、辜和平)；汕头中心医院(陈家铎、陈平)；肇庆人民医院(陆愚、邓斌)
, http://www.100md.com
通信作者：徐成斌，北京医科大学人民医院心内科，100044
参考文献
1，Yusuf S. Intravenous fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: overview of results on mortality, reinfarction and side effects from 33 radomised controlled trials. Eur Heart J, 1985, 6: 556-559.
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3，ISIS - 2 (Second international study of infarct survival) collaborative group. Randomized trial of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet, 1988, 2: 349-360.
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8，XU CB, LU MY, Ding WH, et al. A comparative study of intravenous accelerated streptokinase dose regimen with conventional dose regimen for coronary thrombolysis. Chin Med Sci J, 1996, 11:236-238.
[编后] 链激酶(SK)为国际上应用最早、积累经验最多的溶栓剂，其常规用法为150万U在60 min内静脉输注。本文作者进行了有意义的探索，采用加速给药方案，150万U于30 min内输入，经多中心528例的临床观察，以临床指标评定的再通率达79.7%，副作用的发生率与文献报道相似。但正如本文作者指出的，本研究未以常规给药方案作为对照，另外，未进行冠状动脉造影确定通畅率或再通率(至少在部分病例)；因此，该研究有待深入，以进一步确定该给药方案的优越性。, http://www.100md.com