硫酸氯吡格雷的抗血小板聚集临床研究
作者：陈凌 李志善 戚文航 范维琥 王林
单位：王林(天津医科大学第二附属医院心内科，天津 300211)；陈凌(第二军医大学长海医院心内科，上海 200433)；戚文航(上海市瑞金医院心内科，上海 200025)；范维琥 李志善(上海市中山医院心内科，上 海 200032)
关键词：硫酸氯吡格雷；盐酸噻氯匹定；血小板聚集；心脑血管 疾病
中国新药杂志001022 [摘要] 目的：验证硫酸氯吡格雷抗血小板聚集作用的临床疗 效。方法：将筛选具有血小板高聚集性的240例患者随机分入氯吡格 雷组(CPG组)与噻氯匹定组(TCP组)，分别服用CPG 50mg和TCP 250mg，或TCP片250mg和C PG安慰片50mg，总疗程4周。分别于服药前、服药后d8与4周末检测ADP诱导的血小板聚集率 ，并分别于服药前与服药后4周末检查出凝血时间、肝肾功能及血、小便常规。 结果：服药后CPG组患者ADP诱导的血小板聚集率显著降低(P<0.01)，出凝血时间 均延长。服药后d8与4周末，ADP 0.5μmol/L诱导率分别降低(28.7±22.5)与(28.8±23 .4) ；ADP 1.0μmol/L诱导率分别下降(35.4±23.8)与(34.3±25.6)。TCP组于服药后的d8与4周 末，其ADP 0.5μmol/L诱导率分别降低(28.3±23.8)与(32.8±23.1)；ADP 1.0μmol/L诱导 率分别下降(35.3±20.8)与(37.2±25.4)。两组间无显著性差别。CPG组与TCP组的不良反应 发生率分别为8.85%与12.17%。结论：CGP与TCP具有等 效的抗血小板聚集作用，但前者不良反应少，可广泛应用于具有血小板高聚集状态的心、脑 血管疾病和闭塞性外周血管疾病患者的防治。
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[中图分类号]R972 [文献标识码] B
[文章编号]1003-3734(2000)10-0715-04
Study of the clinical anti-aggregating effect of clopid ogrel on platelet
CHEN Ling
(Department of Cardiology,Changhai Hospital,Shanghai 200433,China )
LI Zhi-shan
(Department of Cardiology,Zhongshan Hospital,Shanghai Medical Universit y,Shanghai 200032,China；)
, 百拇医药
QI Wen-hang
(Department of Cardiology,Ruijin Hospital ,Shanghai 200025,China)
FAN Wei-hu
(Department of Cardiology,Huashan Hospital,Sh anghai 200040,China)
WANG Lin
(Department of Cardiology,The Second Hospital af filiated to Tianjing Medical University,Tianjing 300211,China)
[Abstract] Objective:To evaluate the clinical anti-aggregating effect of clopidogrel on platelet.Method:240 patients with high p latelet aggregating activity were randomized equally into following groups: clop idogrel group(CPG group) and ticlopidine group(TCP group).Each patient received treatment of clopidogrel 50mg qd or ticlopidine 250mg qd for four weeks and was scheduled for clinical visit and reperformed the ADP-induced platelet aggregati on on days 8 and 28 after treatment.Result: The ADP-induced plate let aggregation of CPG group was reduced significantly in comparison to pretreat ment(P<0.01).On days 8 and 28,the reduction of ADP (0.5μmol/L) induced-pla telet aggregation was (28.7±22.5) and (28.8±23.4),and the descent of ADP(1.0μ mol/L) induced aggregation was (35.4±23.8) and (34.3±25.6),respectively.These effects were non statistically different from those of TCP group. In TCP group, the reduction of ADP (0.5μmol/L) induced-platelet aggregation was (28.3±23.8 ) and(32.8±23.1), and the descent of ADP(1.0μmol/L) induced aggregation was (3 5.3±20.8) and (37.2±25.4) on days 8 and 28,individually.The rate of adverse ev ents in CPG group was 8.85 percent.TCP group was of 12.17 percent adverse event rate and higher bleeding rate in bulbar conjunctiva and skin.Conclusion:The clinical anti-aggregating effect of clopidogrel on platelet is similar to theeffect of ticlopidine.Clopidogrel is of less adverse events than ticlopidine and can be used in the prevent and treatment of cardiocerebrovascular diseases.
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【Key words】 clopidogrel;ticlopidine;platelet aggregation;cardiocere brovascular diseases
硫酸氯吡格雷(CPG)是一种新型的抗血小板聚集药物，能选择性地阻断血小板ADP受体[ 1]，抑制纤维蛋白原与其血小板受体糖蛋白GPⅡb-Ⅲa结合而发挥对血小板聚集的抑制 作用[2]。国外已于1998年上市，广泛应用于防治与血小板高聚集状态相关的心脑 血管疾病和闭塞性血管疾患。现将其抗血小板聚集性的临床结果报告如下。
资料与方法
1 病例选择
入选条件：①慢性心、脑血管疾病患者，病程>1月；②ADP诱导的血小板聚集率明显增 高者(0.5μmol/L>30%或1.0μmol/L>60%)。
, 百拇医药
除外条件：①1月内有急性心肌梗死或脑中风者；②服用阿司匹林或其他抗血小板聚集 的药品(包括被证实有抗血小板聚集作用的中药)者；③严重肝、肾疾患或有消化道或其他 脏器出血史者；④粒细胞或血小板减少者。
入选的240例患者随机分为CPG组和噻氯匹定(TCP)组，每组各120例。两组患者一般资料见表 1。
表1 两组患者一般资料 项目
CPG组
TCP组
n(%)
n (%)
年龄(岁)
60.1±9.8
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59.1±9.5
男
61(50.8)
62(51.7)
女
59(49.2)
58(48.3)
冠心病
22(18.3)
28(23.3)
高血压
79(65.8)
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高脂血症
7(5.8)
10(8.3)
脑血栓
5(4.2)
2(1.7)
糖尿病
2(1.7)
1(0.8)
其 他
16(13.3)
11(9.2)
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2 药品
CPG片(天津药物研究院和深圳信立泰药业有限公司，批号 991109，每片含氯吡格雷25mg)；TCP片(天津新新药厂，批号 990301，每片含噻氯匹定250mg)；模拟片(天津药物研究院和天 津新新药厂特配)。
3 方法
CPG组：(CPG 50mg+TCP 250mg)/d，与早餐同服；TCP组：(TCP 250mg+CPG 50mg)/d，与早 餐同服。疗程均为4周。
观察期间患者用于治疗其心、脑血管疾病的基础药物维持其剂量与用法不变，但禁服阿司匹 林、潘生丁或保泰松、丹参片等抗凝药物。于4周末停药并复查其观察指 标的变化。
4 观察指标
4.1 血小板聚集性 做ADP2种浓度(0.5和1.0μmol/L)的诱导试 验。于疗程的d8和4周末复查。
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4.2 出、凝血时间 分别以Duke法与试管法测定，同病 例用相同方法测定，作前后对照，计算变化值。
5 统计学分析
凡计量资料，正态检验符合后，两组的平行比较用成组t检验，服药前后比较用配对t 检验；数据不符合正态分布，应用非参数统计方法。计数资料，用校正的χ2检验。病 例数少至不足以应用校正χ2检验时，用精确概率法。不良反应，计算发生频率及统计检 验两组的差异性。所有显著检验均采用双侧检验，α＝0.05。
结 果
1 血小板聚集性变化
服药d8实际参加血小板聚集性测定者CPG组109例，TCP组105例；4周末随访时实测CPG组10 3例，TCP组94例。结果见表2及图1。从图1，2中可以看出，两组病例于服药的d8与4周末 ADP诱导的血小板聚集率无显著差别，提示药物抗ADP诱导的血小板聚集率于服药后d8即已达 最大的稳态效果。两组间无显著性差异,提示50mg/d CPG与250mg/d TCP抗血小 板聚集的临床效果相同。
, 百拇医药
表2 两组服药后血小板聚集率变化比较 (±s) 组 别
d 8
4周
0.5
1.0
0.5
1.0
CPG组
28.7±22.5
35.4±23.4
28.8±23.4
34.3 ±25.6
, http://www.100md.com
TCP组
28.3±23.8
35.3±20.8
32.8±23.1
37.2±25.4
表中0.5与1.0分别代表ADP 0.5μmol/L诱导率及ADP 1.0μmol/L诱导率
图1 服药前后血小板聚集率的改变
2 出、凝血时间的改变
两组病例于服药后出、凝血时间均有不同程度的延长。CPG组出、凝血时间分别由服药前的 (1.72±1.20)，(7.17±2.59)min延长至(1.89±1.11),(7.83±2.55)min；TCP组的 出、凝血 时间亦分别由服药前的(1.73±1.35),(6.99±2.44)min延长到服药后的(2.29±1.40)，(8.1 2±2.30)min,两组间无明显差别(P>0.05)。
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3 实验室检查指标变化
所有两组入选病例服药前及服药4周末的肝功能、血常规与小便常规均无明显的变化，均在 正常范围之内。服药4周末，CPG组有12例、TCP组有18例患者的尿素氮大于6.5μmol/L。其 中除3例(CPG组1例，TCP组2例)肌酐增高外，其他病例肌酐均无明显改变。这3例患者均为高 血压病人，服药前肌酐都大于110μmol/L。
4 不良反应
CPG组与TCP组不良反应的发生率分别为8.85%与12.17%，后者略高于前者，主要表现为 头昏 、头胀、恶心、眼结膜出血与皮肤出血点。停药后这些不良反应可自动缓解消失。两组不良 反应虽无统计差别，但眼结膜出血、紫癜与皮肤出血点仅见于TCP组(发生率3.45%)。TCP组 尚有1例患者于服药后d20出现全身皮疹、声嘶并轻度吞咽困难，停药并抗过敏治疗后缓解。
, 百拇医药 讨 论
CPG与TCP同属口服新型抗凝药物，二者具有相似的化学结构，相同的抗血小板聚集作用机制 ，都是通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合，抑制纤维蛋白原和其 血小板受体GPⅡb-Ⅲa的结合从而发挥抗血小板聚集的药效[2]。在国内，TCP 已广泛用于缺血性心脑血管疾病的治疗，但CPG则尚未进入临床。两年前，CPG即已在国外上 市，并开始应用于心脑血管疾病和外周血管疾病，尤其是缺血性脑卒中与冠心病的防治 [3，4]。现有临床资料显示，CPG能显著降低心脑血管疾病患者发生急性事件的危险度 和外周动脉疾病患者发生缺血性事件的风险[5，6]，并且具有比TCP抗血小板聚 集药效强、不良反应少的优点[7]。
服CPG后ADP诱导的血小板聚集率明显降低。服药后d8与4周末的血小板聚集率降低幅度相近 ，且与服用TCP后ADP诱导的血小板聚集率降低情况相似。这一结果表明：①50mg CPG抗血 小板聚集的药效与国内TCP的现行常规日用量250mg相当；②服药后d8，TCP的抗血小板聚 集的药效即进入稳态并达峰值。与文献报道[1]一致。
, 百拇医药
服药后患者肌酐改变可能与其本身的基础疾病高血压病所引起的肾功能 病变相关。国外已有资料显示，CPG和TCP可导致血小板与粒细胞减少[8～10]，国 内亦有TCP引起白细胞减少的相关报道[11]。但CPG对肾功能及血小板、粒细胞的影 响尚待日后进一步临床观察。
综合本临床试验的结果表明，CPG(50mg/d)和TCP(250mg/d)对于血小板聚集性增高的 患者具有明显、相同的抗血小板聚集功效。但CPG的不良反应可能相对较少较轻，值得应用 于具有血小板高聚集状态的心脑血管疾病和闭塞性外周血管疾病患者的防治。
[作者简介] 陈凌(1964-)，男，主治医师。主要研究方向为高脂 血症及高血压病的治疗。联系电话：(021)25072065，E-mail:Chenlingcch@online.sh.cn
[参考文献]
, 百拇医药
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iplatelet and antithrombotic agent[J].Cardiovascular Drug Reviews ，1993，11(2)∶180-198.
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izing treatment and strategies[J].Am J Cardiol，1998，82(5B)∶25L- 28L.
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[6] Zusman RM,Chesebro JH,Comerota A,et al.Antiplatelet therapy i n the prevention of ischemic vascular events:literature review and evdence-base d guidelines for drug selection[J].Clin Cardiol，1999，22(9)∶559-573.
, 百拇医药
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[11] 王伟国、赵红民、熊为国，等. 噻氯吡定引起白细胞严重减少三例[J].中国循 环杂志，1999，14(5)∶274.
(收稿：2000-09-04), http://www.100md.com
单位：王林(天津医科大学第二附属医院心内科，天津 300211)；陈凌(第二军医大学长海医院心内科，上海 200433)；戚文航(上海市瑞金医院心内科，上海 200025)；范维琥 李志善(上海市中山医院心内科，上 海 200032)
关键词：硫酸氯吡格雷；盐酸噻氯匹定；血小板聚集；心脑血管 疾病
中国新药杂志001022 [摘要] 目的：验证硫酸氯吡格雷抗血小板聚集作用的临床疗 效。方法：将筛选具有血小板高聚集性的240例患者随机分入氯吡格 雷组(CPG组)与噻氯匹定组(TCP组)，分别服用CPG 50mg和TCP 250mg，或TCP片250mg和C PG安慰片50mg，总疗程4周。分别于服药前、服药后d8与4周末检测ADP诱导的血小板聚集率 ，并分别于服药前与服药后4周末检查出凝血时间、肝肾功能及血、小便常规。 结果：服药后CPG组患者ADP诱导的血小板聚集率显著降低(P<0.01)，出凝血时间 均延长。服药后d8与4周末，ADP 0.5μmol/L诱导率分别降低(28.7±22.5)与(28.8±23 .4) ；ADP 1.0μmol/L诱导率分别下降(35.4±23.8)与(34.3±25.6)。TCP组于服药后的d8与4周 末，其ADP 0.5μmol/L诱导率分别降低(28.3±23.8)与(32.8±23.1)；ADP 1.0μmol/L诱导 率分别下降(35.3±20.8)与(37.2±25.4)。两组间无显著性差别。CPG组与TCP组的不良反应 发生率分别为8.85%与12.17%。结论：CGP与TCP具有等 效的抗血小板聚集作用，但前者不良反应少，可广泛应用于具有血小板高聚集状态的心、脑 血管疾病和闭塞性外周血管疾病患者的防治。
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[中图分类号]R972 [文献标识码] B
[文章编号]1003-3734(2000)10-0715-04
Study of the clinical anti-aggregating effect of clopid ogrel on platelet
CHEN Ling
(Department of Cardiology,Changhai Hospital,Shanghai 200433,China )
LI Zhi-shan
(Department of Cardiology,Zhongshan Hospital,Shanghai Medical Universit y,Shanghai 200032,China；)
, 百拇医药
QI Wen-hang
(Department of Cardiology,Ruijin Hospital ,Shanghai 200025,China)
FAN Wei-hu
(Department of Cardiology,Huashan Hospital,Sh anghai 200040,China)
WANG Lin
(Department of Cardiology,The Second Hospital af filiated to Tianjing Medical University,Tianjing 300211,China)
[Abstract] Objective:To evaluate the clinical anti-aggregating effect of clopidogrel on platelet.Method:240 patients with high p latelet aggregating activity were randomized equally into following groups: clop idogrel group(CPG group) and ticlopidine group(TCP group).Each patient received treatment of clopidogrel 50mg qd or ticlopidine 250mg qd for four weeks and was scheduled for clinical visit and reperformed the ADP-induced platelet aggregati on on days 8 and 28 after treatment.Result: The ADP-induced plate let aggregation of CPG group was reduced significantly in comparison to pretreat ment(P<0.01).On days 8 and 28,the reduction of ADP (0.5μmol/L) induced-pla telet aggregation was (28.7±22.5) and (28.8±23.4),and the descent of ADP(1.0μ mol/L) induced aggregation was (35.4±23.8) and (34.3±25.6),respectively.These effects were non statistically different from those of TCP group. In TCP group, the reduction of ADP (0.5μmol/L) induced-platelet aggregation was (28.3±23.8 ) and(32.8±23.1), and the descent of ADP(1.0μmol/L) induced aggregation was (3 5.3±20.8) and (37.2±25.4) on days 8 and 28,individually.The rate of adverse ev ents in CPG group was 8.85 percent.TCP group was of 12.17 percent adverse event rate and higher bleeding rate in bulbar conjunctiva and skin.Conclusion:The clinical anti-aggregating effect of clopidogrel on platelet is similar to theeffect of ticlopidine.Clopidogrel is of less adverse events than ticlopidine and can be used in the prevent and treatment of cardiocerebrovascular diseases.
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【Key words】 clopidogrel;ticlopidine;platelet aggregation;cardiocere brovascular diseases
硫酸氯吡格雷(CPG)是一种新型的抗血小板聚集药物，能选择性地阻断血小板ADP受体[ 1]，抑制纤维蛋白原与其血小板受体糖蛋白GPⅡb-Ⅲa结合而发挥对血小板聚集的抑制 作用[2]。国外已于1998年上市，广泛应用于防治与血小板高聚集状态相关的心脑 血管疾病和闭塞性血管疾患。现将其抗血小板聚集性的临床结果报告如下。
资料与方法
1 病例选择
入选条件：①慢性心、脑血管疾病患者，病程>1月；②ADP诱导的血小板聚集率明显增 高者(0.5μmol/L>30%或1.0μmol/L>60%)。
, 百拇医药
除外条件：①1月内有急性心肌梗死或脑中风者；②服用阿司匹林或其他抗血小板聚集 的药品(包括被证实有抗血小板聚集作用的中药)者；③严重肝、肾疾患或有消化道或其他 脏器出血史者；④粒细胞或血小板减少者。
入选的240例患者随机分为CPG组和噻氯匹定(TCP)组，每组各120例。两组患者一般资料见表 1。
表1 两组患者一般资料 项目
CPG组
TCP组
n(%)
n (%)
年龄(岁)
60.1±9.8
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59.1±9.5
男
61(50.8)
62(51.7)
女
59(49.2)
58(48.3)
冠心病
22(18.3)
28(23.3)
高血压
79(65.8)
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高脂血症
7(5.8)
10(8.3)
脑血栓
5(4.2)
2(1.7)
糖尿病
2(1.7)
1(0.8)
其 他
16(13.3)
11(9.2)
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2 药品
CPG片(天津药物研究院和深圳信立泰药业有限公司，批号 991109，每片含氯吡格雷25mg)；TCP片(天津新新药厂，批号 990301，每片含噻氯匹定250mg)；模拟片(天津药物研究院和天 津新新药厂特配)。
3 方法
CPG组：(CPG 50mg+TCP 250mg)/d，与早餐同服；TCP组：(TCP 250mg+CPG 50mg)/d，与早 餐同服。疗程均为4周。
观察期间患者用于治疗其心、脑血管疾病的基础药物维持其剂量与用法不变，但禁服阿司匹 林、潘生丁或保泰松、丹参片等抗凝药物。于4周末停药并复查其观察指 标的变化。
4 观察指标
4.1 血小板聚集性 做ADP2种浓度(0.5和1.0μmol/L)的诱导试 验。于疗程的d8和4周末复查。
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4.2 出、凝血时间 分别以Duke法与试管法测定，同病 例用相同方法测定，作前后对照，计算变化值。
5 统计学分析
凡计量资料，正态检验符合后，两组的平行比较用成组t检验，服药前后比较用配对t 检验；数据不符合正态分布，应用非参数统计方法。计数资料，用校正的χ2检验。病 例数少至不足以应用校正χ2检验时，用精确概率法。不良反应，计算发生频率及统计检 验两组的差异性。所有显著检验均采用双侧检验，α＝0.05。
结 果
1 血小板聚集性变化
服药d8实际参加血小板聚集性测定者CPG组109例，TCP组105例；4周末随访时实测CPG组10 3例，TCP组94例。结果见表2及图1。从图1，2中可以看出，两组病例于服药的d8与4周末 ADP诱导的血小板聚集率无显著差别，提示药物抗ADP诱导的血小板聚集率于服药后d8即已达 最大的稳态效果。两组间无显著性差异,提示50mg/d CPG与250mg/d TCP抗血小 板聚集的临床效果相同。
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表2 两组服药后血小板聚集率变化比较 (±s) 组 别
d 8
4周
0.5
1.0
0.5
1.0
CPG组
28.7±22.5
35.4±23.4
28.8±23.4
34.3 ±25.6
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TCP组
28.3±23.8
35.3±20.8
32.8±23.1
37.2±25.4
表中0.5与1.0分别代表ADP 0.5μmol/L诱导率及ADP 1.0μmol/L诱导率
图1 服药前后血小板聚集率的改变
2 出、凝血时间的改变
两组病例于服药后出、凝血时间均有不同程度的延长。CPG组出、凝血时间分别由服药前的 (1.72±1.20)，(7.17±2.59)min延长至(1.89±1.11),(7.83±2.55)min；TCP组的 出、凝血 时间亦分别由服药前的(1.73±1.35),(6.99±2.44)min延长到服药后的(2.29±1.40)，(8.1 2±2.30)min,两组间无明显差别(P>0.05)。
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3 实验室检查指标变化
所有两组入选病例服药前及服药4周末的肝功能、血常规与小便常规均无明显的变化，均在 正常范围之内。服药4周末，CPG组有12例、TCP组有18例患者的尿素氮大于6.5μmol/L。其 中除3例(CPG组1例，TCP组2例)肌酐增高外，其他病例肌酐均无明显改变。这3例患者均为高 血压病人，服药前肌酐都大于110μmol/L。
4 不良反应
CPG组与TCP组不良反应的发生率分别为8.85%与12.17%，后者略高于前者，主要表现为 头昏 、头胀、恶心、眼结膜出血与皮肤出血点。停药后这些不良反应可自动缓解消失。两组不良 反应虽无统计差别，但眼结膜出血、紫癜与皮肤出血点仅见于TCP组(发生率3.45%)。TCP组 尚有1例患者于服药后d20出现全身皮疹、声嘶并轻度吞咽困难，停药并抗过敏治疗后缓解。
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CPG与TCP同属口服新型抗凝药物，二者具有相似的化学结构，相同的抗血小板聚集作用机制 ，都是通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合，抑制纤维蛋白原和其 血小板受体GPⅡb-Ⅲa的结合从而发挥抗血小板聚集的药效[2]。在国内，TCP 已广泛用于缺血性心脑血管疾病的治疗，但CPG则尚未进入临床。两年前，CPG即已在国外上 市，并开始应用于心脑血管疾病和外周血管疾病，尤其是缺血性脑卒中与冠心病的防治 [3，4]。现有临床资料显示，CPG能显著降低心脑血管疾病患者发生急性事件的危险度 和外周动脉疾病患者发生缺血性事件的风险[5，6]，并且具有比TCP抗血小板聚 集药效强、不良反应少的优点[7]。
服CPG后ADP诱导的血小板聚集率明显降低。服药后d8与4周末的血小板聚集率降低幅度相近 ，且与服用TCP后ADP诱导的血小板聚集率降低情况相似。这一结果表明：①50mg CPG抗血 小板聚集的药效与国内TCP的现行常规日用量250mg相当；②服药后d8，TCP的抗血小板聚 集的药效即进入稳态并达峰值。与文献报道[1]一致。
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服药后患者肌酐改变可能与其本身的基础疾病高血压病所引起的肾功能 病变相关。国外已有资料显示，CPG和TCP可导致血小板与粒细胞减少[8～10]，国 内亦有TCP引起白细胞减少的相关报道[11]。但CPG对肾功能及血小板、粒细胞的影 响尚待日后进一步临床观察。
综合本临床试验的结果表明，CPG(50mg/d)和TCP(250mg/d)对于血小板聚集性增高的 患者具有明显、相同的抗血小板聚集功效。但CPG的不良反应可能相对较少较轻，值得应用 于具有血小板高聚集状态的心脑血管疾病和闭塞性外周血管疾病患者的防治。
[作者简介] 陈凌(1964-)，男，主治医师。主要研究方向为高脂 血症及高血压病的治疗。联系电话：(021)25072065，E-mail:Chenlingcch@online.sh.cn
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(收稿：2000-09-04), http://www.100md.com