帕金森病的临床药物治疗近况
帕金森病的临床药物治疗近况
徐仁伵 童萼塘 孙圣刚
摘 要：帕金森病临床药物治疗研究主要致力于加强该病的症候控制，改善、减轻治疗副反应。本文综述了近几年神经元保护剂、新的多巴胺受体激动剂和儿茶酚胺邻甲基转移酶抑制剂的临床试用以及传统左旋多巴治疗观念和抗胆碱能药、金刚烷胺应用的新进展。
关键词：帕金森病；药物疗法；抗副交感神经药；治疗应用：多巴胺能药物/治疗应用
@@帕金森病(PD)是一种慢性神经元变性性疾病。本世纪60年代左旋多巴的运用，使PD的治疗取得一次突破性的进展，可是长期使用左旋多巴也引发一系列副反应，这些副反应主要包括运动症状波动(MotorFluc—tuations)、运动障碍以及神经精神并发症。此外，随着PD的进展，患者逐渐出现对左旋多巴治疗无效或不敏感的症状和体征，例如强直发作(FreezingEpisodes)、自主神经功能紊乱、易跌倒、痴呆。因此引起人们对PD的临床药物治疗进行了更加广泛的研究。本文就目前的研究近况作一概述。
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1神经元保护剂
神经元保护剂可作为一种调节剂，保护易损伤神经元，减轻或阻止疾病进展。单胺氧化酶B抑制剂丙炔苯丙胺(Selegi1ine，Se)是临床PD治疗中常用的神经元保护剂。大量动物实验研究表明Se可阻止l-甲基-4-苯基-1、2，3，6-四氢吡啶(MPTP)症候的发展，具有肯定的运动神经元保护作用，Se的神经元保护作用与抑制单胺氧化酶B无关。Se可阻断多巴氧化代谢中氧自由基的形成。提高谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的生物活性，增强Bcl-2、Bclxl的表达，拮抗神经元病理性凋亡的发生[1-4]。Se初始治疗可以减小PD进展期左旋多巴、多巴胺激动剂的用量。且左旋多巴与Se联合应用较单独运用左旋多巴，剂末现象发生率明显降低[5]。但对se的神经元保护效能亦有争论，有报道认为se疗效不持久，可诱发PD症候，甚至增加PD死亡率[6-8]。
Se具有很好的耐受性，临床试验用于PD的初始治疗。其初始治疗量一般为5mgqd，清晨服用，1周后可增至5mgBid，中午加服1次[5]。Se日用量以不超过10mg为宜[9]。因为大剂量Se可诱发非选择性单胺氧化酶抑制，具有发生致命性低血压的危险，且临床前期研究Se的神经元保护作用只需很低剂量，与动物实验研究不同(动物实验中，se的神经元保扩作用是剂量依赖性的)[4]。诱发神经精神障碍是其多见的副作用，尤其是老年患者和认知损伤的PD患者。
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多巴胺受体激动剂的潜在神经元保护作用也引起广泛兴趣。多巴胺受体激动剂通过刺激多巴胺自身受体而发挥抗PD作用，可减少左旋多巴的用量，降低多巴胺代谢过程中氧自由基的产生[12]。最近还有资料显示多巴胺受体激动剂具有直接的抗氧化作用，且可清除超氧化物、羟自由基和一氧化氮自由基[11]。多巴胺受体激动剂的临床评估试验正在进行。VitE具有抗氧化作用，可以阻抑线粒体功能损伤、兴奋毒性作用、钙超载以及细胞因子损害作用[12]。根据目前关于PD发病机制的理论，VitE可能具有PD神经元保护作用，但曾有报道，大剂量VitE作为神经元保护剂在PD治疗中未能延缓PD的进展。
2左旋多巴
左旋多巴是至今控制PD最有效的药物，临床常规与脱羧酶抑制剂(卡比多巴，苄丝肼)联用，目的是减少左旋多巴在颅外转化为多巴胺引发的副反应。但是，左旋多巴的长期应用也引起一些严重并发症，其中包括运动症状波动、运动障碍和神经精神障碍，此外，随着PD的进展，逐渐表现一些左旋多巴无效或不敏感的新的症候，例如易跌倒、姿势不稳、强直发作、自主神经功能紊乱以及痴呆。与PD左旋多巴治疗相关的运动并发症的发生机制尚不十分清楚，多数研究[13-14]认为与多巴胺受体的波动性刺激有关：在PD发病过程中，纹状体多巴胺能神经元末端逐渐减少，减弱了多巴胺能神经元末端对血浆多巴胺浓度波动的缓冲作用，结果血.浆中左旋多巴浓度的波动直接作用于纹状体多巴胺受体。正常情况下，纹状体多巴胺受体接受稳定的、持续的多巴胺刺激。多巴胺受体的波动性刺激可诱导突触后改变，引起运动症状波动和运动障碍。根据这一理论，持续稳定的多巴胺类药物刺激应能防止或减轻PD患者运动并发症的发生，但多数临床试验研究表明[15-16]，目前生产的左旋多巴缓释片尚不能真正提供多巴胺受体的连续稳定刺激。
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近期研究认为[17]左旋多巴治疗可通过自身氧化产生氧自由基，促进氧化增强，加速PD患者的神经元变性。在MPTP、6羟多巴胺PD动物模型研究中，发现左旋多巴增加神经元损伤[18]。但临床研究至今尚未发现左旋多巴对PD患者是有害的[19]。
3多巴胺受体激动剂
多巳胺受体激动剂是一类在分子构象上同多巴胺相似，能直接作用于多巴胺受体的药剂。溴隐停、培高利特(Pergolide)临床已运用多年，麦角已脲(Lisuride)和阿朴吗啡也有使用。多数学者对这类药发生兴趣是因为它有避免左旋多巴治疗相关的并发症的可能。最近有3种新的多巴胺受体激动剂正试用于临床，即卡麦角林(Cabergoline,Ca)、累匹利洛(Ropinile，R0)、Pramipexole(Pra)。Ca是一种长效麦角多巴胺受体激动剂，单独用于PD的治疗或作为左旋多巴治疗的辅助药物，能改善左旋多巴治疗相关的运动症状波动和运动障碍。Ca与左旋多巴合用可显著减少左旋多巴的用量，Ca单独运用1年发现具有与左旋多巴治疗同等效应[20]。Ro和Pra是非麦角多巴胺激动剂，可避免麦角相关的副反应，且可选择性刺激D2和D3，受体，Ro不刺激α和β肾上腺素能受体、GABA受体、5-HT1、5-HT2，受体。Pra刺激α1、α2肾上腺受体，但不刺激5-HT受体。与溴隐停和培高利特相比，激动受体范围相对较小，激动目的受体更加理想。
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从理论上说，多巴胺受体激动剂具有以下优点：①多巴胺受体激动剂不需经过代谢转化直接作用于纹状体多巴胺受体而发挥药理作用。因此，与多巴胺能神经元变性无关，此外，它具有潜在的直接刺激多巴胺受体亚单位的可能，可增加PD疗效，减少副作用。②与左旋多巴相比，循环血液中氨基酸不影响多巴胺受体激动剂的吸收和脑内转移[21]。③大多数多巴胺受体激动剂作月时间较左旋多巴长，单独运用可能给多巴胺受体更加稳定持久的刺激。④多巴胺受体激动剂不发生氧化代谢，因此不产生氧自由基，不诱发氧化增强。
多巴胺受体激动剂的副作用主要包括恶心、呕吐、体位性低血压和精神异常。这些症状多见于治疗初期，历时数天至数周。因此，临床以很低剂量开始，逐渐缓慢增加剂量至理想的疗效为止。年龄较大或认知障碍的患者更有可能出现精神异常反应，更应该慎用。
4儿茶酚胺邻甲基转移酶抑制剂(COMTl)
COMTI、Entacapone(En)、Tolcapone(ToD临床已试用于左旋多巴的辅助治疗。COMTl分别将左旋多巴和多胺转变为3邻甲基多巴(3-OMD)和3甲氧酪氨酸(3-MT)。En和Tol可抑制周围性儿茶酚胺邻甲基转移酶，Tol也有温和的中枢效应。在PD治疗中，COMTI主要通过抑制周围性左旋多巴转化为3-OMD发挥疗效。因此，COMTI增加左旋多巴的生物效应，减少3-OMD形成，增加左旋多巴进入脑内。药物动力学研究表明，En、Tol和左旋多巴合用较单独应用左旋多巴可提供一个更加稳定的、持久的左旋多巴血浆浓度，消除纹状体多巴胺受体的波动性刺激，这有利于改善血浆左旋多巴浓度波动所致的运动并发症，减小运动并发症的发病风险。临床上，COMTI对有运动症状波动和无运动症状波动的PD患者均具有抗PD作用。COMTI耐受性好，使用方便，最常见的副作用是运动障碍。在己发生运动障碍的患者，它可减少20%-30%左旋多巴的用量。在Tol的治疗中，少数出现严重腹泻、肝脏转氨酶升高。
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5抗胆碱能药
在正常基底节中，多巴胺神经递质和乙酰胆碱神经递质保持相对平衡。PD患者多巴胺的缺乏引起乙酰胆碱相对敏感，所以抗胆碱能药物可改善PD症状。中枢性抗胆碱药物有安坦、苯托品、安克痉(Biperiden)、地西泮和卡马特灵。传统上，抗胆碱药主要用于年龄≤70岁，认知情况尚好，震颤为主的患者。抗胆碱药主要治疗静止性震颤，疗效肯定。安坦是应用最广泛的抗胆碱能药。但是尚未筛选出何种抗胆碱能药在治疗PD上和副反应上效果最好。抗胆碱能药副反应常见并因此限制其临床使用。最主要的副反应是记忆力损害、急性精神错乱和幻觉。加速衰老和痴呆也是中枢毒性作用的危险因素。运动障碍亦有报道。但是这种运动障碍不同于左旋多巴治疗相关的运动障碍，多侵犯口、颊部，类似于PD中迟发性运动障碍。有人认为长期应用抗胆碱药可诱发左旋多巴引发的运动障碍。周围性副反应有口干、复视、便秘、尿潴留、恶心、少汗以及心动过速等。因为它的副反应，立即停药；停药亦应逐渐进行减量，避免撤药反应急性加重PD症候。
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6金刚烷胺
金刚烷胺最初作为抗病毒药物，偶然发现其具有抗PD作用。抗PD的详细机制尚不清楚，多数学者认为它可增加多巴胺释放，阻断多巴胺重摄取，刺激多巴胺受体，且可能有周围性抗胆碱能成分。在无对照组研究中，发现2/3单独接受金刚烷胺治疗的PD患者，震颤、运动不能、强直症候均得到不同程度的改善。金刚烷胺对运动不能和强直疗效优于抗胆碱能药，但抗震颤作用不如抗胆碱能药。
金刚烷胺是一种N-甲基-D-天门冬氨酸(NM-DA)受体拮抗剂[29]。离体研究表明金刚烷胺具有神经元保护作用。回顾性临床研究提议长期应用金刚烷胺可延长PD患者生存寿命[30]。临床观察可见金刚烷胺有助于治疗顽固性运动障碍，推测可能是通过阻断苍白球内部谷氨酸神经递质而起作用，应用金刚烷胺受到其引起认知损伤副反应的限制。金刚烷胺常单独用于轻、中度运动不能和强直而震颤不是主要症状的PD患者的短期治疗，进展期PD患者较少使用。它的抗运动障碍和改善PD生存率的效应还有待进一步研究证实。
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金刚烷胺最主要的副反应是精神错乱、幻觉、失眠、多梦。但其副作用一般较轻，不至于影响临床使用。它与其它抗PD药物联用有可能增加对中枢神经系统的毒性作用，与抗胆碱药合用尤其常见，临床多主张金刚烷胺单独应用较好。(全文见PDF)
作者单位：徐仁伵(武汉同济医科大学协和医院(430022))
童萼塘(武汉同济医科大学协和医院(430022))
孙圣刚(武汉同济医科大学协和医院(430022))
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摘 要：帕金森病临床药物治疗研究主要致力于加强该病的症候控制，改善、减轻治疗副反应。本文综述了近几年神经元保护剂、新的多巴胺受体激动剂和儿茶酚胺邻甲基转移酶抑制剂的临床试用以及传统左旋多巴治疗观念和抗胆碱能药、金刚烷胺应用的新进展。
关键词：帕金森病；药物疗法；抗副交感神经药；治疗应用：多巴胺能药物/治疗应用
@@帕金森病(PD)是一种慢性神经元变性性疾病。本世纪60年代左旋多巴的运用，使PD的治疗取得一次突破性的进展，可是长期使用左旋多巴也引发一系列副反应，这些副反应主要包括运动症状波动(MotorFluc—tuations)、运动障碍以及神经精神并发症。此外，随着PD的进展，患者逐渐出现对左旋多巴治疗无效或不敏感的症状和体征，例如强直发作(FreezingEpisodes)、自主神经功能紊乱、易跌倒、痴呆。因此引起人们对PD的临床药物治疗进行了更加广泛的研究。本文就目前的研究近况作一概述。
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1神经元保护剂
神经元保护剂可作为一种调节剂，保护易损伤神经元，减轻或阻止疾病进展。单胺氧化酶B抑制剂丙炔苯丙胺(Selegi1ine，Se)是临床PD治疗中常用的神经元保护剂。大量动物实验研究表明Se可阻止l-甲基-4-苯基-1、2，3，6-四氢吡啶(MPTP)症候的发展，具有肯定的运动神经元保护作用，Se的神经元保护作用与抑制单胺氧化酶B无关。Se可阻断多巴氧化代谢中氧自由基的形成。提高谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的生物活性，增强Bcl-2、Bclxl的表达，拮抗神经元病理性凋亡的发生[1-4]。Se初始治疗可以减小PD进展期左旋多巴、多巴胺激动剂的用量。且左旋多巴与Se联合应用较单独运用左旋多巴，剂末现象发生率明显降低[5]。但对se的神经元保护效能亦有争论，有报道认为se疗效不持久，可诱发PD症候，甚至增加PD死亡率[6-8]。
Se具有很好的耐受性，临床试验用于PD的初始治疗。其初始治疗量一般为5mgqd，清晨服用，1周后可增至5mgBid，中午加服1次[5]。Se日用量以不超过10mg为宜[9]。因为大剂量Se可诱发非选择性单胺氧化酶抑制，具有发生致命性低血压的危险，且临床前期研究Se的神经元保护作用只需很低剂量，与动物实验研究不同(动物实验中，se的神经元保扩作用是剂量依赖性的)[4]。诱发神经精神障碍是其多见的副作用，尤其是老年患者和认知损伤的PD患者。
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多巴胺受体激动剂的潜在神经元保护作用也引起广泛兴趣。多巴胺受体激动剂通过刺激多巴胺自身受体而发挥抗PD作用，可减少左旋多巴的用量，降低多巴胺代谢过程中氧自由基的产生[12]。最近还有资料显示多巴胺受体激动剂具有直接的抗氧化作用，且可清除超氧化物、羟自由基和一氧化氮自由基[11]。多巴胺受体激动剂的临床评估试验正在进行。VitE具有抗氧化作用，可以阻抑线粒体功能损伤、兴奋毒性作用、钙超载以及细胞因子损害作用[12]。根据目前关于PD发病机制的理论，VitE可能具有PD神经元保护作用，但曾有报道，大剂量VitE作为神经元保护剂在PD治疗中未能延缓PD的进展。
2左旋多巴
左旋多巴是至今控制PD最有效的药物，临床常规与脱羧酶抑制剂(卡比多巴，苄丝肼)联用，目的是减少左旋多巴在颅外转化为多巴胺引发的副反应。但是，左旋多巴的长期应用也引起一些严重并发症，其中包括运动症状波动、运动障碍和神经精神障碍，此外，随着PD的进展，逐渐表现一些左旋多巴无效或不敏感的新的症候，例如易跌倒、姿势不稳、强直发作、自主神经功能紊乱以及痴呆。与PD左旋多巴治疗相关的运动并发症的发生机制尚不十分清楚，多数研究[13-14]认为与多巴胺受体的波动性刺激有关：在PD发病过程中，纹状体多巴胺能神经元末端逐渐减少，减弱了多巴胺能神经元末端对血浆多巴胺浓度波动的缓冲作用，结果血.浆中左旋多巴浓度的波动直接作用于纹状体多巴胺受体。正常情况下，纹状体多巴胺受体接受稳定的、持续的多巴胺刺激。多巴胺受体的波动性刺激可诱导突触后改变，引起运动症状波动和运动障碍。根据这一理论，持续稳定的多巴胺类药物刺激应能防止或减轻PD患者运动并发症的发生，但多数临床试验研究表明[15-16]，目前生产的左旋多巴缓释片尚不能真正提供多巴胺受体的连续稳定刺激。
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近期研究认为[17]左旋多巴治疗可通过自身氧化产生氧自由基，促进氧化增强，加速PD患者的神经元变性。在MPTP、6羟多巴胺PD动物模型研究中，发现左旋多巴增加神经元损伤[18]。但临床研究至今尚未发现左旋多巴对PD患者是有害的[19]。
3多巴胺受体激动剂
多巳胺受体激动剂是一类在分子构象上同多巴胺相似，能直接作用于多巴胺受体的药剂。溴隐停、培高利特(Pergolide)临床已运用多年，麦角已脲(Lisuride)和阿朴吗啡也有使用。多数学者对这类药发生兴趣是因为它有避免左旋多巴治疗相关的并发症的可能。最近有3种新的多巴胺受体激动剂正试用于临床，即卡麦角林(Cabergoline,Ca)、累匹利洛(Ropinile，R0)、Pramipexole(Pra)。Ca是一种长效麦角多巴胺受体激动剂，单独用于PD的治疗或作为左旋多巴治疗的辅助药物，能改善左旋多巴治疗相关的运动症状波动和运动障碍。Ca与左旋多巴合用可显著减少左旋多巴的用量，Ca单独运用1年发现具有与左旋多巴治疗同等效应[20]。Ro和Pra是非麦角多巴胺激动剂，可避免麦角相关的副反应，且可选择性刺激D2和D3，受体，Ro不刺激α和β肾上腺素能受体、GABA受体、5-HT1、5-HT2，受体。Pra刺激α1、α2肾上腺受体，但不刺激5-HT受体。与溴隐停和培高利特相比，激动受体范围相对较小，激动目的受体更加理想。
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从理论上说，多巴胺受体激动剂具有以下优点：①多巴胺受体激动剂不需经过代谢转化直接作用于纹状体多巴胺受体而发挥药理作用。因此，与多巴胺能神经元变性无关，此外，它具有潜在的直接刺激多巴胺受体亚单位的可能，可增加PD疗效，减少副作用。②与左旋多巴相比，循环血液中氨基酸不影响多巴胺受体激动剂的吸收和脑内转移[21]。③大多数多巴胺受体激动剂作月时间较左旋多巴长，单独运用可能给多巴胺受体更加稳定持久的刺激。④多巴胺受体激动剂不发生氧化代谢，因此不产生氧自由基，不诱发氧化增强。
多巴胺受体激动剂的副作用主要包括恶心、呕吐、体位性低血压和精神异常。这些症状多见于治疗初期，历时数天至数周。因此，临床以很低剂量开始，逐渐缓慢增加剂量至理想的疗效为止。年龄较大或认知障碍的患者更有可能出现精神异常反应，更应该慎用。
4儿茶酚胺邻甲基转移酶抑制剂(COMTl)
COMTI、Entacapone(En)、Tolcapone(ToD临床已试用于左旋多巴的辅助治疗。COMTl分别将左旋多巴和多胺转变为3邻甲基多巴(3-OMD)和3甲氧酪氨酸(3-MT)。En和Tol可抑制周围性儿茶酚胺邻甲基转移酶，Tol也有温和的中枢效应。在PD治疗中，COMTI主要通过抑制周围性左旋多巴转化为3-OMD发挥疗效。因此，COMTI增加左旋多巴的生物效应，减少3-OMD形成，增加左旋多巴进入脑内。药物动力学研究表明，En、Tol和左旋多巴合用较单独应用左旋多巴可提供一个更加稳定的、持久的左旋多巴血浆浓度，消除纹状体多巴胺受体的波动性刺激，这有利于改善血浆左旋多巴浓度波动所致的运动并发症，减小运动并发症的发病风险。临床上，COMTI对有运动症状波动和无运动症状波动的PD患者均具有抗PD作用。COMTI耐受性好，使用方便，最常见的副作用是运动障碍。在己发生运动障碍的患者，它可减少20%-30%左旋多巴的用量。在Tol的治疗中，少数出现严重腹泻、肝脏转氨酶升高。
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5抗胆碱能药
在正常基底节中，多巴胺神经递质和乙酰胆碱神经递质保持相对平衡。PD患者多巴胺的缺乏引起乙酰胆碱相对敏感，所以抗胆碱能药物可改善PD症状。中枢性抗胆碱药物有安坦、苯托品、安克痉(Biperiden)、地西泮和卡马特灵。传统上，抗胆碱药主要用于年龄≤70岁，认知情况尚好，震颤为主的患者。抗胆碱药主要治疗静止性震颤，疗效肯定。安坦是应用最广泛的抗胆碱能药。但是尚未筛选出何种抗胆碱能药在治疗PD上和副反应上效果最好。抗胆碱能药副反应常见并因此限制其临床使用。最主要的副反应是记忆力损害、急性精神错乱和幻觉。加速衰老和痴呆也是中枢毒性作用的危险因素。运动障碍亦有报道。但是这种运动障碍不同于左旋多巴治疗相关的运动障碍，多侵犯口、颊部，类似于PD中迟发性运动障碍。有人认为长期应用抗胆碱药可诱发左旋多巴引发的运动障碍。周围性副反应有口干、复视、便秘、尿潴留、恶心、少汗以及心动过速等。因为它的副反应，立即停药；停药亦应逐渐进行减量，避免撤药反应急性加重PD症候。
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6金刚烷胺
金刚烷胺最初作为抗病毒药物，偶然发现其具有抗PD作用。抗PD的详细机制尚不清楚，多数学者认为它可增加多巴胺释放，阻断多巴胺重摄取，刺激多巴胺受体，且可能有周围性抗胆碱能成分。在无对照组研究中，发现2/3单独接受金刚烷胺治疗的PD患者，震颤、运动不能、强直症候均得到不同程度的改善。金刚烷胺对运动不能和强直疗效优于抗胆碱能药，但抗震颤作用不如抗胆碱能药。
金刚烷胺是一种N-甲基-D-天门冬氨酸(NM-DA)受体拮抗剂[29]。离体研究表明金刚烷胺具有神经元保护作用。回顾性临床研究提议长期应用金刚烷胺可延长PD患者生存寿命[30]。临床观察可见金刚烷胺有助于治疗顽固性运动障碍，推测可能是通过阻断苍白球内部谷氨酸神经递质而起作用，应用金刚烷胺受到其引起认知损伤副反应的限制。金刚烷胺常单独用于轻、中度运动不能和强直而震颤不是主要症状的PD患者的短期治疗，进展期PD患者较少使用。它的抗运动障碍和改善PD生存率的效应还有待进一步研究证实。
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金刚烷胺最主要的副反应是精神错乱、幻觉、失眠、多梦。但其副作用一般较轻，不至于影响临床使用。它与其它抗PD药物联用有可能增加对中枢神经系统的毒性作用，与抗胆碱药合用尤其常见，临床多主张金刚烷胺单独应用较好。(全文见PDF)
作者单位：徐仁伵(武汉同济医科大学协和医院(430022))
童萼塘(武汉同济医科大学协和医院(430022))
孙圣刚(武汉同济医科大学协和医院(430022))
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