正常血管和肿瘤血管生成的调节机制研究进展
正常血管和肿瘤血管生成的调节机制研究进展
孙慧勤 邹仲敏 卞修武 陈意生 史景泉
关键词：肿瘤血管生成(angiogenesis) 近30年来在肿瘤领域研究的重大进展之一是确立了肿瘤血管生成(angiogenesis)在肿瘤发展中的重要地位与抗血管生成治疗肿瘤(antiangiogenetic therapy)的意义[1-3]。肿瘤的生长可分为无血管期(avascular stage)和血管期(vascular stage)，在无血管期由于肿瘤主要依靠周围组织的弥散来获取营养物质和排泄代谢产物，所以明显限制了其持续性的生长，肿瘤直径不超过1～2 mm；而至血管期，肿瘤内出现新生毛细血管并获得进一步生长的能力，肿瘤从而迅速生长并可发生转移。Folkman[1]进而假设通过抑制血管生成便可抑制肿瘤的生长，这种设想得到了极好的验证。抗血管生成(antiangiogenesis)治疗肿瘤的理论与实践从此得以确立、发展。
, 百拇医药
对血管生成调控机制的研究与认识，是抗血管生成治疗的重要基础，近年来对此已有较全面的认识。血管生成是指从已存在的微血管上芽生出新的毛细血管的过程，此过程区别于胚胎时期由早期内皮细胞分化形成新血管的血管形成过程(vasculogenesis)。生理条件下发生的血管生成是一严格受控的过程，只见于发育、再生和创伤修复等情况下；而病理性的血管生成如类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病以及肿瘤条件下的则是一持续、无控性的过程，这种持续无规则的新血管生成推动了疾病的发展。
一、血管生成的调控机制
对血管生成中涉及的相应分子和基因的了解是把握血管生成过程的重要基础。目前的研究已对此有较全面的认识，分述如下。
1.内皮细胞分化和早期血管发生的调控基因：早期血管的形成需要碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的调节[4，5]，它们与间质细胞、内皮细胞上相应的酪氨酸激酶受体FGFR、VEGFR-1(flt-1)、VEGFR-2(flk-1/KDR)和VEGFR-3(flt-4)结合，引起新的内皮细胞分化、形成、增生并形成管腔样结构。缺乏VEGF的基因可引起胚体的死亡；而由新形成的内皮组装成管腔样结构则需要VEGFR-1的表达和激活[6]，VEGFR-3的表达与内皮细胞形成静脉或淋巴管有关。后期血管树的膨大，血管生成、发展和血管壁的形成除与前述因子有关外，还需要另外两种蛋白激酶(PTKs) 家族成员tie-1和 tie-2(tek)及其与相应配体的结合来调控[7，8]。angiopoietin-1、angiopoietin-2 是由生长中的血管周围细胞产生的、tie-2的特异性结合配体，它们的结合不引起细胞增生和形成管腔样结构，angiopoietin-2的功能与angiopoietin-1相拮抗，它可阻止angiopoietin-1与tie-2的结合。tie-2或angiopoietin-1基因的突变都可导致胚胎心脏的异常和血管缺乏管壁，提示angiopoietin-1与其受体可能刺激生长因子的产生，继而又刺激周围间质分化形成周细胞或平滑肌细胞共同构成血管壁，从而维持血管的稳定[9]。从上述可知早期血管的分化和成型，至少需要两套PTKs及其相应配体表达的信息来调控。
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2.细胞外基质(extracellular matrix, ECM)和基质粘附受体在血管发生和发展中的作用：内皮细胞表面存在介导细胞-细胞外基质的蛋白聚糖和蛋白，其中研究最多的是整合素家族，它具有粘附和信息传递功能。整合素与其配体的结合使细胞骨架在细胞膜表面的特殊位点聚合，以便细胞运动或维持组织稳定；同时也激活调控细胞复制或编程性死亡的胞内通道[10]。胚胎发育中细胞表达不止一种整合素，而不同时期表达的整合素也不同；早期血管生成需要的受体也不同于肿瘤血管生成的受体，如某些ECM组分的基因灭活，大鼠胚胎仍可继续正常发育；而某些基因如纤维连接蛋白的失活则可引起胚胎的死亡。同样，敲除纤维连接蛋白受体亚单位α5β1基因,可引起心血管系统的异常发育或早期胚胎的死亡[11]。
3.内皮细胞之间的共同作用与血管形成：不同的细胞表面受体介导细胞之间的连接，包括内皮细胞粘附分子(PECAM-1)和血管内皮钙粘素(VE-cadherin)[12]。当血管成熟后，依赖不同血管床而形成更多的连接复合体如紧密连接、缝隙连接。因而在血管发展中，初期主要是细胞间的识别、粘附，然后才形成连接复合体，但具体的调节尚未阐明。
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4.蛋白酶与血管形成：内皮细胞在ECM上的运动严格受控，它先需要整合素介导的细胞-基质间的粘附复合体的形成，继而再解聚此复合体，此涉及可复性的整合素-基质的结合、解聚；细胞骨架组分的复位与基质的降解过程的循环，除整合素及配体外，金属蛋白酶和纤溶酶原激活物与它们的底物、抑制因子参与该过程的调节。当内皮细胞接受血管生成因子的刺激，其产生的蛋白酶、胶原酶等使局部基底膜降解，为细胞的移出开辟了通道[13]。
5.血管的成熟：血管成熟的最后阶段也叫做“塑型”，主要涉及如血管壁细胞(周细胞或平滑肌细胞)对血管的包围、基底膜的产生、血管退化或血管床特化的诱发。创伤愈合过程中，可见壁细胞对毛细血管的包围与血管生长的停止有暂时相关，提示周细胞进入增殖中的毛细血管的基底膜可能是血管增殖抑制的机理。临床观察也支持壁细胞在稳定血管中的作用,如糖尿病视网膜病增生的血管缺乏周细胞，而给此未成熟血管引来周细胞则可使血管转向成熟。所以，血管腔和血管壁细胞之间的物理连接表现传递血管稳定的信息。早期血管依赖于外源性的生存因子如VEGF的作用，VEGF可使内皮形成并维持管腔样结构；缺乏周细胞或平滑肌细胞的管腔样结构不稳定易解聚。最近Benjamin等[14]指出：血管与血管壁细胞之间联系的形成标志着生长因子依赖性的结束。肿瘤血管则陷入一种高水平的生长因子引起和维持的、缺乏壁细胞包围的未成熟血管系统的循环，所以有人将其称之为“不可修复的创伤”，去除生长因子不仅停止了新血管的生长，同时也使未成熟的肿瘤血管解聚。除需要壁细胞包围新形成的管腔样结构和基底膜产生外，局部TGF-β1的活化是稳定新生血管结构的重要因素，TGF-β1可抑制内皮细胞的增生、迁移同时刺激周细胞、血管平滑肌细胞的增生和分化，这样才能使血管样结构成为稳定的、成熟的血管床[15]。总之，血管的稳定是由微环境内刺激因子与抑制因子的平衡来决定的，异种细胞之间的作用、局部控制生长因子的表达、基底膜通道的信息传递等都发挥了重要作用[16]。
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二、肿瘤血管新生的过程
肿瘤血管生成与生理条件下的血管生成有很多相似之处，但也有很大的差异，主要表现为其无控性和未成熟性。肿瘤血管新生的过程在很大程度上受血管生成因子和血管生成抑制因子的调节。肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧、系统刺激等使局部微环境发生变化的因素作用而合成和释放上述因子，当二者之间的平衡被打破，即发生血管生成过程[12]，通常包括以下几个步骤：(1)内皮细胞激活、血管生成表型的形成，即内皮细胞血管生成的遗传信息进行表达的过程；(2)血管局部细胞外基质、基底膜降解后，内皮细胞芽生、增殖和迁移直至管腔形成；(3)新生血管腔的形成及连通，即肿瘤微血管的分化和成型。目前已知管腔的形成和适时的基底膜沉积机制主要有：(1)非极性的内皮细胞内小泡融合或细胞体弯曲而形成腔，继而基底膜沉积；(2)移出的有极性的内皮细胞立即形成的裂隙状腔，以及伴随细胞移行的基底膜沉积；(3)在大血管形成跨腔的桥又称为套叠式生长(intussusceptive growth)过程分隔血管。
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三、血管生成的调节因子在肿瘤血管生成中的作用
肿瘤血管是处于一种高水平的生长因子引起和维持的、缺乏壁细胞包围的未成熟状态，所以血管生成的调节因子在肿瘤血管生成中具有重要的意义。肿瘤的血管生成是由一系列的刺激因子与抑制因子之间的相互作用来调节的，随着研究的扩展，许多的相关因子被发现[8，9，17-20]，如表1所示。
血管内皮生长因子/血管通透因子(VEGF/VPF)是目前发现的最重要的血管生长因子，它可促内皮细胞生长、增殖，是内皮细胞特异的强效有丝分裂原；同时促内皮细胞产生并调节纤维蛋白溶酶原的激活因子和抑制因子，后者在血管生成中对基底膜细胞基质的降解具有重要作用；此外还可增加血管通透性，使内皮细胞接受刺激因子的作用增加；同时血浆蛋白外渗，形成血管生成的临时基质，有利于血管生成。此被认为是血管生成的先决条件。最新还发现其能维持内皮细胞的存活，并与诱导bcl-2基因表达有关[21，22]。大量资料表明VEGF在肿瘤血管的形成中发挥中心作用, 如(1)多数肿瘤中VEGF的表达与血管密度、恶性度呈正相关；(2)动物模型肿瘤生长受VEGF的影响很大；(3)用VEGF抗体或可溶性受体抑制VEGF的作用可减低血管生成、肿瘤生长和转移。在已发现的3种VEGF受体中，由于单独阻止flk-1/KDR即可控制VEGF介导的肿瘤的血管生成和生长，所以认为flk-1/KDR在肿瘤血管生成中具有重要作用[23]。
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表1 某些血管生成因子与抑制因子
血管生成因子
血管生成的抑制因子
碱性成纤维细胞生长因子
转化生长因子β(TGF-β)*
血管内皮生长因子
血小板因子4(PF-4 fragment)
转化生长因子α(TGF-α)
鲨鱼软骨提取物
Angiopoietin-1
5，7，4-三羟基异黄酮
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表皮生长因子(EGF)
Angiopoietin-2
白细胞介素8(IL8)
血管稳定因子(angiostatin)
血管生成素(angiogenin)
内皮稳定因子(endostatin)
B61
干扰素γ诱导蛋白10
肝细胞生长因子
2-甲氧雌二醇
血小板源内皮细胞生长因子
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(PD-ECGF)
淋巴毒素
血小板反应蛋白
相对分子质量为16 000的
催乳激素片段
注：*在体实验促血管生成
血小板源内皮细胞生长因子( platelet-derived endothelial cell growth factor, PD-ECGF)是一种神经元的存活因子和胸腺嘧啶核苷的磷酸化酶，近来发现它能促内皮细胞增殖、趋化；在体促血管生成而在血管生成领域受到重视。PD-ECGF主要由巨噬细胞系统表达，并且主要见于病理情况下的血管生成过程，在多种肿瘤组织中，其表达与肿瘤血管化程度相关，与侵袭、转移也有关系。
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在已知的血管生成抑制因子中血管稳定因子(angiostatin)是相对分子质量为 38 000的蛋白，98%同源于纤溶酶的一个内部片段。最先是发现存在于Lewis肺癌鼠的血液和尿中，当去除原发肿瘤后即消失。血管稳定因子在鸡胚尿囊膜血管生成实验中具有明显的抑制血管生成效应，对远处转移也具有显著抑制作用。离体条件下，患肿瘤大鼠的尿液对内皮细胞增生具有抑制作用，而去除血管稳定因子的尿则无此作用。内皮稳定因子是另一种内源性的抑制因子，其作用较血管稳定因子更强，它是胶原蛋白ⅩⅧC末端片段。系统应用重组的该物，对抑制几种原发肿瘤的血管生成和阻止生长均具有显著作用，同时，实验动物均未显示对该药的抗性，这是对长期治疗所必须的重要因素。血小板反应蛋白也是一种内源性血管生成抑制因子，它是一种存在于细胞外基质中的肝素结合蛋白，可能受p53基因的调节，在纤维母细胞，p53基因的等位缺失可下调血小板反应蛋白的产生。
血管生成过程依赖于诱导因子和抑制因子的平衡，诱导因子VEGF在血循环中的半衰期只有3 min左右，而抑制因子如血管稳定因子的半衰期则长达2.5 d。因此，诱导因子只能立即作用于其周围的微环境，而抑制因子则具有系统全身作用，这也就是为什么原发肿瘤表现出具有抑制血管生成和肿瘤生长、转移的一个解释。进一步提示血管生成受诱发因子和抑制因子网的严格调控。
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总之，对于血管生成过程及其调控的深入研究与认识，可进一步使抗血管生成治疗肿瘤更具有针对性和有效性。
作者单位：孙慧勤(400038 重庆，第三军医大学西南医院病理学研究所)
邹仲敏(复合伤研究所)
参考文献
1 Folkman J. Fighting cancer by attacking its blood supply. Sci Am, 1996,275:150-154.
2 Barinaga M. Desiging therapies that target tumor blood vessels. Science,1997,275:482-484.
, http://www.100md.com
3 Augustin HG. Antiangiogenic tumour therapy: will it work? Trends Pharmacol Sci, 1998, 19:216-222.
4 Beck L Jr, D'Amore DP. Vascular development: cellular and molecular regulation. FASEB J, 1997,11:365-373.
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23 Millauer B，Longhi MP，Plate KH，et al. Dominant-negative inhibition of Flk-1 suppresses the growth of many tumor types in vivo. Cancer Res, 1996,56：1615-1620., http://www.100md.com
孙慧勤 邹仲敏 卞修武 陈意生 史景泉
关键词：肿瘤血管生成(angiogenesis) 近30年来在肿瘤领域研究的重大进展之一是确立了肿瘤血管生成(angiogenesis)在肿瘤发展中的重要地位与抗血管生成治疗肿瘤(antiangiogenetic therapy)的意义[1-3]。肿瘤的生长可分为无血管期(avascular stage)和血管期(vascular stage)，在无血管期由于肿瘤主要依靠周围组织的弥散来获取营养物质和排泄代谢产物，所以明显限制了其持续性的生长，肿瘤直径不超过1～2 mm；而至血管期，肿瘤内出现新生毛细血管并获得进一步生长的能力，肿瘤从而迅速生长并可发生转移。Folkman[1]进而假设通过抑制血管生成便可抑制肿瘤的生长，这种设想得到了极好的验证。抗血管生成(antiangiogenesis)治疗肿瘤的理论与实践从此得以确立、发展。
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对血管生成调控机制的研究与认识，是抗血管生成治疗的重要基础，近年来对此已有较全面的认识。血管生成是指从已存在的微血管上芽生出新的毛细血管的过程，此过程区别于胚胎时期由早期内皮细胞分化形成新血管的血管形成过程(vasculogenesis)。生理条件下发生的血管生成是一严格受控的过程，只见于发育、再生和创伤修复等情况下；而病理性的血管生成如类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病以及肿瘤条件下的则是一持续、无控性的过程，这种持续无规则的新血管生成推动了疾病的发展。
一、血管生成的调控机制
对血管生成中涉及的相应分子和基因的了解是把握血管生成过程的重要基础。目前的研究已对此有较全面的认识，分述如下。
1.内皮细胞分化和早期血管发生的调控基因：早期血管的形成需要碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的调节[4，5]，它们与间质细胞、内皮细胞上相应的酪氨酸激酶受体FGFR、VEGFR-1(flt-1)、VEGFR-2(flk-1/KDR)和VEGFR-3(flt-4)结合，引起新的内皮细胞分化、形成、增生并形成管腔样结构。缺乏VEGF的基因可引起胚体的死亡；而由新形成的内皮组装成管腔样结构则需要VEGFR-1的表达和激活[6]，VEGFR-3的表达与内皮细胞形成静脉或淋巴管有关。后期血管树的膨大，血管生成、发展和血管壁的形成除与前述因子有关外，还需要另外两种蛋白激酶(PTKs) 家族成员tie-1和 tie-2(tek)及其与相应配体的结合来调控[7，8]。angiopoietin-1、angiopoietin-2 是由生长中的血管周围细胞产生的、tie-2的特异性结合配体，它们的结合不引起细胞增生和形成管腔样结构，angiopoietin-2的功能与angiopoietin-1相拮抗，它可阻止angiopoietin-1与tie-2的结合。tie-2或angiopoietin-1基因的突变都可导致胚胎心脏的异常和血管缺乏管壁，提示angiopoietin-1与其受体可能刺激生长因子的产生，继而又刺激周围间质分化形成周细胞或平滑肌细胞共同构成血管壁，从而维持血管的稳定[9]。从上述可知早期血管的分化和成型，至少需要两套PTKs及其相应配体表达的信息来调控。
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2.细胞外基质(extracellular matrix, ECM)和基质粘附受体在血管发生和发展中的作用：内皮细胞表面存在介导细胞-细胞外基质的蛋白聚糖和蛋白，其中研究最多的是整合素家族，它具有粘附和信息传递功能。整合素与其配体的结合使细胞骨架在细胞膜表面的特殊位点聚合，以便细胞运动或维持组织稳定；同时也激活调控细胞复制或编程性死亡的胞内通道[10]。胚胎发育中细胞表达不止一种整合素，而不同时期表达的整合素也不同；早期血管生成需要的受体也不同于肿瘤血管生成的受体，如某些ECM组分的基因灭活，大鼠胚胎仍可继续正常发育；而某些基因如纤维连接蛋白的失活则可引起胚胎的死亡。同样，敲除纤维连接蛋白受体亚单位α5β1基因,可引起心血管系统的异常发育或早期胚胎的死亡[11]。
3.内皮细胞之间的共同作用与血管形成：不同的细胞表面受体介导细胞之间的连接，包括内皮细胞粘附分子(PECAM-1)和血管内皮钙粘素(VE-cadherin)[12]。当血管成熟后，依赖不同血管床而形成更多的连接复合体如紧密连接、缝隙连接。因而在血管发展中，初期主要是细胞间的识别、粘附，然后才形成连接复合体，但具体的调节尚未阐明。
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4.蛋白酶与血管形成：内皮细胞在ECM上的运动严格受控，它先需要整合素介导的细胞-基质间的粘附复合体的形成，继而再解聚此复合体，此涉及可复性的整合素-基质的结合、解聚；细胞骨架组分的复位与基质的降解过程的循环，除整合素及配体外，金属蛋白酶和纤溶酶原激活物与它们的底物、抑制因子参与该过程的调节。当内皮细胞接受血管生成因子的刺激，其产生的蛋白酶、胶原酶等使局部基底膜降解，为细胞的移出开辟了通道[13]。
5.血管的成熟：血管成熟的最后阶段也叫做“塑型”，主要涉及如血管壁细胞(周细胞或平滑肌细胞)对血管的包围、基底膜的产生、血管退化或血管床特化的诱发。创伤愈合过程中，可见壁细胞对毛细血管的包围与血管生长的停止有暂时相关，提示周细胞进入增殖中的毛细血管的基底膜可能是血管增殖抑制的机理。临床观察也支持壁细胞在稳定血管中的作用,如糖尿病视网膜病增生的血管缺乏周细胞，而给此未成熟血管引来周细胞则可使血管转向成熟。所以，血管腔和血管壁细胞之间的物理连接表现传递血管稳定的信息。早期血管依赖于外源性的生存因子如VEGF的作用，VEGF可使内皮形成并维持管腔样结构；缺乏周细胞或平滑肌细胞的管腔样结构不稳定易解聚。最近Benjamin等[14]指出：血管与血管壁细胞之间联系的形成标志着生长因子依赖性的结束。肿瘤血管则陷入一种高水平的生长因子引起和维持的、缺乏壁细胞包围的未成熟血管系统的循环，所以有人将其称之为“不可修复的创伤”，去除生长因子不仅停止了新血管的生长，同时也使未成熟的肿瘤血管解聚。除需要壁细胞包围新形成的管腔样结构和基底膜产生外，局部TGF-β1的活化是稳定新生血管结构的重要因素，TGF-β1可抑制内皮细胞的增生、迁移同时刺激周细胞、血管平滑肌细胞的增生和分化，这样才能使血管样结构成为稳定的、成熟的血管床[15]。总之，血管的稳定是由微环境内刺激因子与抑制因子的平衡来决定的，异种细胞之间的作用、局部控制生长因子的表达、基底膜通道的信息传递等都发挥了重要作用[16]。
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二、肿瘤血管新生的过程
肿瘤血管生成与生理条件下的血管生成有很多相似之处，但也有很大的差异，主要表现为其无控性和未成熟性。肿瘤血管新生的过程在很大程度上受血管生成因子和血管生成抑制因子的调节。肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧、系统刺激等使局部微环境发生变化的因素作用而合成和释放上述因子，当二者之间的平衡被打破，即发生血管生成过程[12]，通常包括以下几个步骤：(1)内皮细胞激活、血管生成表型的形成，即内皮细胞血管生成的遗传信息进行表达的过程；(2)血管局部细胞外基质、基底膜降解后，内皮细胞芽生、增殖和迁移直至管腔形成；(3)新生血管腔的形成及连通，即肿瘤微血管的分化和成型。目前已知管腔的形成和适时的基底膜沉积机制主要有：(1)非极性的内皮细胞内小泡融合或细胞体弯曲而形成腔，继而基底膜沉积；(2)移出的有极性的内皮细胞立即形成的裂隙状腔，以及伴随细胞移行的基底膜沉积；(3)在大血管形成跨腔的桥又称为套叠式生长(intussusceptive growth)过程分隔血管。
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三、血管生成的调节因子在肿瘤血管生成中的作用
肿瘤血管是处于一种高水平的生长因子引起和维持的、缺乏壁细胞包围的未成熟状态，所以血管生成的调节因子在肿瘤血管生成中具有重要的意义。肿瘤的血管生成是由一系列的刺激因子与抑制因子之间的相互作用来调节的，随着研究的扩展，许多的相关因子被发现[8，9，17-20]，如表1所示。
血管内皮生长因子/血管通透因子(VEGF/VPF)是目前发现的最重要的血管生长因子，它可促内皮细胞生长、增殖，是内皮细胞特异的强效有丝分裂原；同时促内皮细胞产生并调节纤维蛋白溶酶原的激活因子和抑制因子，后者在血管生成中对基底膜细胞基质的降解具有重要作用；此外还可增加血管通透性，使内皮细胞接受刺激因子的作用增加；同时血浆蛋白外渗，形成血管生成的临时基质，有利于血管生成。此被认为是血管生成的先决条件。最新还发现其能维持内皮细胞的存活，并与诱导bcl-2基因表达有关[21，22]。大量资料表明VEGF在肿瘤血管的形成中发挥中心作用, 如(1)多数肿瘤中VEGF的表达与血管密度、恶性度呈正相关；(2)动物模型肿瘤生长受VEGF的影响很大；(3)用VEGF抗体或可溶性受体抑制VEGF的作用可减低血管生成、肿瘤生长和转移。在已发现的3种VEGF受体中，由于单独阻止flk-1/KDR即可控制VEGF介导的肿瘤的血管生成和生长，所以认为flk-1/KDR在肿瘤血管生成中具有重要作用[23]。
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表1 某些血管生成因子与抑制因子
血管生成因子
血管生成的抑制因子
碱性成纤维细胞生长因子
转化生长因子β(TGF-β)*
血管内皮生长因子
血小板因子4(PF-4 fragment)
转化生长因子α(TGF-α)
鲨鱼软骨提取物
Angiopoietin-1
5，7，4-三羟基异黄酮
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表皮生长因子(EGF)
Angiopoietin-2
白细胞介素8(IL8)
血管稳定因子(angiostatin)
血管生成素(angiogenin)
内皮稳定因子(endostatin)
B61
干扰素γ诱导蛋白10
肝细胞生长因子
2-甲氧雌二醇
血小板源内皮细胞生长因子
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(PD-ECGF)
淋巴毒素
血小板反应蛋白
相对分子质量为16 000的
催乳激素片段
注：*在体实验促血管生成
血小板源内皮细胞生长因子( platelet-derived endothelial cell growth factor, PD-ECGF)是一种神经元的存活因子和胸腺嘧啶核苷的磷酸化酶，近来发现它能促内皮细胞增殖、趋化；在体促血管生成而在血管生成领域受到重视。PD-ECGF主要由巨噬细胞系统表达，并且主要见于病理情况下的血管生成过程，在多种肿瘤组织中，其表达与肿瘤血管化程度相关，与侵袭、转移也有关系。
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在已知的血管生成抑制因子中血管稳定因子(angiostatin)是相对分子质量为 38 000的蛋白，98%同源于纤溶酶的一个内部片段。最先是发现存在于Lewis肺癌鼠的血液和尿中，当去除原发肿瘤后即消失。血管稳定因子在鸡胚尿囊膜血管生成实验中具有明显的抑制血管生成效应，对远处转移也具有显著抑制作用。离体条件下，患肿瘤大鼠的尿液对内皮细胞增生具有抑制作用，而去除血管稳定因子的尿则无此作用。内皮稳定因子是另一种内源性的抑制因子，其作用较血管稳定因子更强，它是胶原蛋白ⅩⅧC末端片段。系统应用重组的该物，对抑制几种原发肿瘤的血管生成和阻止生长均具有显著作用，同时，实验动物均未显示对该药的抗性，这是对长期治疗所必须的重要因素。血小板反应蛋白也是一种内源性血管生成抑制因子，它是一种存在于细胞外基质中的肝素结合蛋白，可能受p53基因的调节，在纤维母细胞，p53基因的等位缺失可下调血小板反应蛋白的产生。
血管生成过程依赖于诱导因子和抑制因子的平衡，诱导因子VEGF在血循环中的半衰期只有3 min左右，而抑制因子如血管稳定因子的半衰期则长达2.5 d。因此，诱导因子只能立即作用于其周围的微环境，而抑制因子则具有系统全身作用，这也就是为什么原发肿瘤表现出具有抑制血管生成和肿瘤生长、转移的一个解释。进一步提示血管生成受诱发因子和抑制因子网的严格调控。
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总之，对于血管生成过程及其调控的深入研究与认识，可进一步使抗血管生成治疗肿瘤更具有针对性和有效性。
作者单位：孙慧勤(400038 重庆，第三军医大学西南医院病理学研究所)
邹仲敏(复合伤研究所)
参考文献
1 Folkman J. Fighting cancer by attacking its blood supply. Sci Am, 1996,275:150-154.
2 Barinaga M. Desiging therapies that target tumor blood vessels. Science,1997,275:482-484.
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