影响不能手术切除原发性肝癌远期疗效的影响因素- 含肝动脉化疗栓塞术在内的多模式治疗
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CSCO 2000年第四届学术年会
李槐[i] 曾辉英 杨玲 刘德忠 姜文浩 李忱瑞 史仲华 周纯武
摘 要 目的 评价不能手术切除的原发性肝癌含肝动脉化疗栓塞术(TACE)在内的多模式治疗远期疗效的影响因素。方法 对曾采用TACE在内的多模式治疗89例不能手术切除的原发性肝癌，选择15个变量，行Cox回归模型分析影响远期疗效的因素。结果 单因素Cox回归模型分析结果显示肿瘤在肝内侵犯范围、肿瘤直径、组织类型及TACE次数有显著意义(P<0.05)。Kaplan-Meier法计算累积中位生存期为45个月；1-5年累积生存率分别为77.06%、63.31%、51.69%、23.19%、14.59%。单纯TACE组总的生存率长于手术+TACE组(P<0.05)。结论 多因素分析和单因素分析均包涵了肿瘤在肝内侵犯范围和肿瘤直径两项因素，说明此两项因素是影响原发性肝癌多模式治疗预后的重要因素。
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关键词：原发性肝癌；介入治疗；多模式治疗；Cox回归模型；生存率；化疗；肝动脉栓塞治疗；远期疗效
原发性肝癌80%以上合并肝硬化且具有多灶性，故手术切除率不足20%，70%的病人术后3年内复发，术后5年复发率高达71%-95%[1]。由此可见原发性肝癌目前仍然是难治性恶性肿瘤之一。近年来，包括肝动脉化疗栓塞术(TACE)在内的多模式综合治疗，在不能手术切除原发性肝癌的治疗中应用日益广泛。本文旨在探讨影响其远期疗效的因素。
1、 材料与方法
1.1 临床资料：回顾性分析1994年01月-1999年12月间我院收治的经病理或
细胞学证实、行含TACE在内的多模式综合治疗原发性肝癌患者89例。男73例，女16例。年龄26-74岁，中位年龄50.5岁，初诊时体检发现20例，有症状69例，主要症状为：食欲不振、纳差，上腹部疼痛、不适，发热，乏力，腹部肿物等。肿瘤直径3.5 cm -16.5cm，中位直径6.5cm。单发结节61例，位于右叶44例，左叶16例，尾叶1例；多发结节28例，全肝13例，右肝14例，左肝1例。Child-Pugh肝硬化分级：A级58例，B级30例，C级1例。经病理证实52例，经细胞学证实37例。肝细胞肝癌85例，胆管细胞癌4例。根据国际抗癌联盟(UICC)的TNM分类，治疗前临床分期：II期45例，III期27例，IVa期13例，IVb期4例。
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1.2 治疗方式：所有病人均接受过肝动脉化疗栓塞术(TACE)。不同时期行手术治疗49例(其中术前曾行TACE的12例，术后选择TACE的37例)；单纯TACE40例，无水乙醇瘤内注射(PEI)+TACE 2例。手术与TACE中位间隔为1.75个月。7例TACE后，获得II期手术机会。单纯TACE患者，平均治疗次数2.4次。治疗间歇时给予保肝、提高免疫力等治疗。
1.3 统计学方法：应用乘积极限法(Kaplan-Meier Method)估计中位生存期及95%可信区间。寿命表法计算生存率。先行Cox回归单因素分析，再采用逐步回归法筛选变量(进入或剔除的标准定为0.15)，根据Cox回归多因素模型的拟合结果分析影响预后的因素，并对其进行评价。根据Wald Χ2统计量，P值<0.05具有显著意义。
2、 结果
2.1 随诊结果：已死亡22例，仍存活39例，失随28例。Kaplan-Meier法计算累积中位生存期为45个月，95%可信区间为45±1.96×4.8259(22-67个月)。1-5年生存率分别为：77.06%、63.31%、51.69%、23.19%、14.59%。各种不同治疗方式与生存率的关系见表2，手术+TACE组与单纯介入组比较，单纯介入组生存率较手术+TACE组总生存率长，有统计学意义(P<0.05)，单独统计，两组之间1、4年生存率有统计学意义(表2)。
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手术+TACE组II期26例(70.27%)，III期6例，IVa期4例，IVb期1例，单纯TACE组II 期12例(30%)，III期17例，Iva期8例，IVb期3例。
2.2 Cox回归单因素模型分析：共选择变量15个，其名称、含义及分析结果见表3。结果显示以下5个变量有显著意义(P<0.05)：肿瘤在肝内侵犯范围、临床分期、多模式治疗方式中单纯TACE、肿瘤直径和淋巴结转移。
2.3 Cox回归多因素模型分析：采用逐步回归法进行变量筛选，共有4个变量进入模型(表4)：肿瘤在肝内的侵犯范围、肿瘤直径、组织类型及TACE次数，其相对危险度分别为：4.409，4.306，6.121，0.639，其中TACE次数为保护性因素。多因素模型拟合效果评价，P=0.0001，说明本模型拟合效果较好。
3、 讨论
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非手术多模式治疗方法是不能手术切除原发性肝癌的重要治疗手段[2]。非手术多模式治疗方法种类很多，包括全身化疗、免疫治疗、激素治疗、经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、局部注射治疗及物理治疗等方法。各种治疗方式的生存期报告各不相同。TACE是十分重要、有效的治疗手段之一。影响多模式治疗后患者生存期的因素是很多学者不断探讨的课题[3，4]。
3.1 Cox模型综合分析：Cox单因素模型分析与多因素模型拟合均显示肿瘤在肝内侵犯范围和肿瘤直径两因素对生存期有显著意义，是影响原发性肝癌多模式治疗预后的重要因素。另一方面，由于各变量之间的相互作用，可能使得单因素分析中有意义的变量在多因素分析时没有显著意义，反之亦然。
组织类型和TACE次数在单因素分析中未包涵，说明这两项因素与其它因素共同作用时影响多模式治疗的预后，应当重视。而淋巴结转移在多因素分析中未被涵盖，说明淋巴结转移与否，在各变量相互作用下对预后影响不大，与文献报告相仿。
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TACE次数在多因素分析中，相对危险度为0.639，表明其在多模式治疗中未影响预后的保护性因素。
本组资料显示与肝硬化分级无显著意义，这可能是由于本组C级病例数较少的缘故。也可能由于肝硬化是影响肝癌患者近期疗效的主要因素，而肝内肿瘤复发与肝外转移是影响远期疗效的主要因素[5]。
虽然多因素分析相关因素未包括临床分歧，但是肿瘤直径及其在肝内的侵犯范围均与其相关，相对而言体现了临床分期的含义在内。同时，应当提出注意的是，近来有学者提出TNM分类不能完全适应日益发展的肝脏肿瘤学知识，需要进一步的修改和完善，并已有专家对此提出修改意见[6，7，8]。
3.2生存率：本组1-5年累积生存率分别为77.06%、63.31%、51.69%、23.19%、14.59%。1，5年生存率与文献报告相仿，2，3，4年生存率较文献报告为高，可能的原因：⑴本组半数以上的病人为II期；⑵本组截尾数据多，统计学具有一定偏性，需进一步追踪研究。
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各种不同治疗方式与1-5年生存率的关系见表2。尽管手术+TACE组中70.27%的患者为II期，但比较手术+TACE与单纯TACE总的生存率，单纯TACE组生存率长于手术+TACE组(P<0.05)，这一结果与单因素分析多模式治疗方式中单纯TACE结果相吻合，说明单纯TACE在不能手术切除的原发性肝癌多模式治疗中的重要地位。1，2年生存率手术+TACE组高，1年生存率比较具有统计学意义(P<0.01)；而3-5年生存率，单纯TACE组高，4年生存率比较具有统计学意义(P<0.05)。这可能是由于本组手术+TACE组患者半数以上术后复发，复发时间距手术1-49个月，中位复发时间6个月；而单纯TACE的患者，由于介入治疗技术的不断完善，适应症的掌握、介入治疗间隔、药物、药物剂量及TACE后免疫治疗的应用等均已趋向成熟，使其生存期有较明显的提高。这一结果验证了肿瘤术后复发是影响肝癌远期疗效的重要因素。
3.3 多数学者认为非手术多模式治疗，尤其是TACE能够延长原发性肝癌患者的生存期，在不能手术切除的原发性肝癌治疗中起决定性作用，本组资料进一步印证了这一点。对于部分病例，有些治疗手段可以取代外科治疗。但由于多模式治疗方法种类较多，很多评价疗效的研究没有统一的评价标准，样本小，随机对照存在设计上的缺陷，因此尚需要根据循证医学的原则，进行更深入的临床多中心研究，以得出对临床有指导意义的治疗模式。
本组资料在研究结束时，截尾数据较多，我们将继续对病人进行跟踪随访。
作者单位：中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤医院影像诊断科，北京，100021, http://www.100md.com
摘 要 目的 评价不能手术切除的原发性肝癌含肝动脉化疗栓塞术(TACE)在内的多模式治疗远期疗效的影响因素。方法 对曾采用TACE在内的多模式治疗89例不能手术切除的原发性肝癌，选择15个变量，行Cox回归模型分析影响远期疗效的因素。结果 单因素Cox回归模型分析结果显示肿瘤在肝内侵犯范围、肿瘤直径、组织类型及TACE次数有显著意义(P<0.05)。Kaplan-Meier法计算累积中位生存期为45个月；1-5年累积生存率分别为77.06%、63.31%、51.69%、23.19%、14.59%。单纯TACE组总的生存率长于手术+TACE组(P<0.05)。结论 多因素分析和单因素分析均包涵了肿瘤在肝内侵犯范围和肿瘤直径两项因素，说明此两项因素是影响原发性肝癌多模式治疗预后的重要因素。
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关键词：原发性肝癌；介入治疗；多模式治疗；Cox回归模型；生存率；化疗；肝动脉栓塞治疗；远期疗效
原发性肝癌80%以上合并肝硬化且具有多灶性，故手术切除率不足20%，70%的病人术后3年内复发，术后5年复发率高达71%-95%[1]。由此可见原发性肝癌目前仍然是难治性恶性肿瘤之一。近年来，包括肝动脉化疗栓塞术(TACE)在内的多模式综合治疗，在不能手术切除原发性肝癌的治疗中应用日益广泛。本文旨在探讨影响其远期疗效的因素。
1、 材料与方法
1.1 临床资料：回顾性分析1994年01月-1999年12月间我院收治的经病理或
细胞学证实、行含TACE在内的多模式综合治疗原发性肝癌患者89例。男73例，女16例。年龄26-74岁，中位年龄50.5岁，初诊时体检发现20例，有症状69例，主要症状为：食欲不振、纳差，上腹部疼痛、不适，发热，乏力，腹部肿物等。肿瘤直径3.5 cm -16.5cm，中位直径6.5cm。单发结节61例，位于右叶44例，左叶16例，尾叶1例；多发结节28例，全肝13例，右肝14例，左肝1例。Child-Pugh肝硬化分级：A级58例，B级30例，C级1例。经病理证实52例，经细胞学证实37例。肝细胞肝癌85例，胆管细胞癌4例。根据国际抗癌联盟(UICC)的TNM分类，治疗前临床分期：II期45例，III期27例，IVa期13例，IVb期4例。
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1.2 治疗方式：所有病人均接受过肝动脉化疗栓塞术(TACE)。不同时期行手术治疗49例(其中术前曾行TACE的12例，术后选择TACE的37例)；单纯TACE40例，无水乙醇瘤内注射(PEI)+TACE 2例。手术与TACE中位间隔为1.75个月。7例TACE后，获得II期手术机会。单纯TACE患者，平均治疗次数2.4次。治疗间歇时给予保肝、提高免疫力等治疗。
1.3 统计学方法：应用乘积极限法(Kaplan-Meier Method)估计中位生存期及95%可信区间。寿命表法计算生存率。先行Cox回归单因素分析，再采用逐步回归法筛选变量(进入或剔除的标准定为0.15)，根据Cox回归多因素模型的拟合结果分析影响预后的因素，并对其进行评价。根据Wald Χ2统计量，P值<0.05具有显著意义。
2、 结果
2.1 随诊结果：已死亡22例，仍存活39例，失随28例。Kaplan-Meier法计算累积中位生存期为45个月，95%可信区间为45±1.96×4.8259(22-67个月)。1-5年生存率分别为：77.06%、63.31%、51.69%、23.19%、14.59%。各种不同治疗方式与生存率的关系见表2，手术+TACE组与单纯介入组比较，单纯介入组生存率较手术+TACE组总生存率长，有统计学意义(P<0.05)，单独统计，两组之间1、4年生存率有统计学意义(表2)。
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手术+TACE组II期26例(70.27%)，III期6例，IVa期4例，IVb期1例，单纯TACE组II 期12例(30%)，III期17例，Iva期8例，IVb期3例。
2.2 Cox回归单因素模型分析：共选择变量15个，其名称、含义及分析结果见表3。结果显示以下5个变量有显著意义(P<0.05)：肿瘤在肝内侵犯范围、临床分期、多模式治疗方式中单纯TACE、肿瘤直径和淋巴结转移。
2.3 Cox回归多因素模型分析：采用逐步回归法进行变量筛选，共有4个变量进入模型(表4)：肿瘤在肝内的侵犯范围、肿瘤直径、组织类型及TACE次数，其相对危险度分别为：4.409，4.306，6.121，0.639，其中TACE次数为保护性因素。多因素模型拟合效果评价，P=0.0001，说明本模型拟合效果较好。
3、 讨论
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非手术多模式治疗方法是不能手术切除原发性肝癌的重要治疗手段[2]。非手术多模式治疗方法种类很多，包括全身化疗、免疫治疗、激素治疗、经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、局部注射治疗及物理治疗等方法。各种治疗方式的生存期报告各不相同。TACE是十分重要、有效的治疗手段之一。影响多模式治疗后患者生存期的因素是很多学者不断探讨的课题[3，4]。
3.1 Cox模型综合分析：Cox单因素模型分析与多因素模型拟合均显示肿瘤在肝内侵犯范围和肿瘤直径两因素对生存期有显著意义，是影响原发性肝癌多模式治疗预后的重要因素。另一方面，由于各变量之间的相互作用，可能使得单因素分析中有意义的变量在多因素分析时没有显著意义，反之亦然。
组织类型和TACE次数在单因素分析中未包涵，说明这两项因素与其它因素共同作用时影响多模式治疗的预后，应当重视。而淋巴结转移在多因素分析中未被涵盖，说明淋巴结转移与否，在各变量相互作用下对预后影响不大，与文献报告相仿。
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TACE次数在多因素分析中，相对危险度为0.639，表明其在多模式治疗中未影响预后的保护性因素。
本组资料显示与肝硬化分级无显著意义，这可能是由于本组C级病例数较少的缘故。也可能由于肝硬化是影响肝癌患者近期疗效的主要因素，而肝内肿瘤复发与肝外转移是影响远期疗效的主要因素[5]。
虽然多因素分析相关因素未包括临床分歧，但是肿瘤直径及其在肝内的侵犯范围均与其相关，相对而言体现了临床分期的含义在内。同时，应当提出注意的是，近来有学者提出TNM分类不能完全适应日益发展的肝脏肿瘤学知识，需要进一步的修改和完善，并已有专家对此提出修改意见[6，7，8]。
3.2生存率：本组1-5年累积生存率分别为77.06%、63.31%、51.69%、23.19%、14.59%。1，5年生存率与文献报告相仿，2，3，4年生存率较文献报告为高，可能的原因：⑴本组半数以上的病人为II期；⑵本组截尾数据多，统计学具有一定偏性，需进一步追踪研究。
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各种不同治疗方式与1-5年生存率的关系见表2。尽管手术+TACE组中70.27%的患者为II期，但比较手术+TACE与单纯TACE总的生存率，单纯TACE组生存率长于手术+TACE组(P<0.05)，这一结果与单因素分析多模式治疗方式中单纯TACE结果相吻合，说明单纯TACE在不能手术切除的原发性肝癌多模式治疗中的重要地位。1，2年生存率手术+TACE组高，1年生存率比较具有统计学意义(P<0.01)；而3-5年生存率，单纯TACE组高，4年生存率比较具有统计学意义(P<0.05)。这可能是由于本组手术+TACE组患者半数以上术后复发，复发时间距手术1-49个月，中位复发时间6个月；而单纯TACE的患者，由于介入治疗技术的不断完善，适应症的掌握、介入治疗间隔、药物、药物剂量及TACE后免疫治疗的应用等均已趋向成熟，使其生存期有较明显的提高。这一结果验证了肿瘤术后复发是影响肝癌远期疗效的重要因素。
3.3 多数学者认为非手术多模式治疗，尤其是TACE能够延长原发性肝癌患者的生存期，在不能手术切除的原发性肝癌治疗中起决定性作用，本组资料进一步印证了这一点。对于部分病例，有些治疗手段可以取代外科治疗。但由于多模式治疗方法种类较多，很多评价疗效的研究没有统一的评价标准，样本小，随机对照存在设计上的缺陷，因此尚需要根据循证医学的原则，进行更深入的临床多中心研究，以得出对临床有指导意义的治疗模式。
本组资料在研究结束时，截尾数据较多，我们将继续对病人进行跟踪随访。
作者单位：中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤医院影像诊断科，北京，100021, http://www.100md.com