三氧化二砷和全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病临床分析
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CSCO 2000年第四届学术年会
三氧化二砷和全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病临床分析
展昭民 张影 梁红 马军
关键词：急性早幼粒细胞派白血病；APL；三氧化而砷；全反式维甲酸；治疗；化疗的副作用
哈尔滨市血液病研究所自1997年1月至1999年5月共收治急性早幼粒细胞派白血病(APL)患者74例。我们将患者随机分为三组：第一组为三氧化而砷 (As2O3 ) 组31例；第2组为全反式维甲酸(ATRA)组18例；第三组为As2O3+ATRA组25例。对三组APL患者的疗效、副作用及并发症进行了观察，现将观察结果报告如下。
病历和方法
1.病历：7例APL患者全部符合《血液病诊断及疗效标准》，均为M3a型。年龄14—85岁，中位年龄32.7岁。男性41例，女性33例。所有APL患者均为初发病例。
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2.分组及治疗方法
2.1 ATRA组：18例，给予ATRA 40-80mg/d,分次口服(上海第二医科大学提供)。
2.2 As2O3组：31例，给予As2O3(本院制剂室生产)5—10ml/d,静脉滴入。
2.3 As2O3+ARTA合用组：25例，As2O3 用法同上，另加服ATRA 30—40mg/d。
以上三组治疗均为连续进行，每周查血象2次，生化全项1次，有出血症状者监测凝血象。待周围血片中幼稚细胞消失，血小板计数恢复正常后，每周复查1次骨髓象。达完全缓解(CR)后停药一周，然后开始常规续贯治疗。
结 果
1.ATRA组
, 百拇医药
本组18例APL患者，在诱导分化治疗其间，除1例未达到CR外,其余17例均达CR，CR率为94.4%，CR时间为16-77天,平均44.94±13.3天;有出血表现的为11例,其中发生(DIC)者5例(27.8%)；脑出血1例(5.6%)，白细胞增高(WBC计数>20×10E9/L,或治疗前计数正常,给药后达原WBC计数5倍以上)者有13例(72.2%)；白细胞计数升高多发生在给后和第四天左右，平均12天左右达高峰。白细胞增高倍数为1.9—57.8倍，平均18.38±15.34倍；头痛者4例(22%)；恶心呕吐者2例(11%)；骨痛者2例(11%)； 肝功损害者3例(16.7%)；维甲酸综合征1例(5.6%)；皮肤.粘膜干燥者13例(72.2%)；以上并发症，经对症处置后均随APL病情好转订药而恢复正常。
2. As2O3组
本组31例APL患者,1例在治疗第16天死于肺感染,2例未达CR,其余28例均达CR,CR率为90%,CR时间为14～52天,平均30.75±7.26天;有出现症状者14例,其中发生DIC者6例(19.35%)脑出血1例(3.2%);白细胞增高者18例(58.1%),白细胞计数升高发生与达高峰时间与ATRA组相似.白细胞增高倍数为1.23～59.8倍,平均12.35±17.0倍.头痛11例(35.5%);恶心呕吐者4例(12.9%);骨痛者6例(19.4%);肝功能异常者6例(19.4%);以上并发症,一般未影响正常治疗,在对症处理后逐渐减轻或消失.
, 百拇医药
3. ATRA + As2O3合用组
本组APL患者25例,治疗期间死亡3例,2例死于DIC合并脑出血,1例死于维甲酸综合征;1例未达CR,21例患者达CR。CR率为84%,CR时间为17～93天,平36.04±14.17有出血表现在18例,其中发生DIC者8例(32%)；白细胞增高者17例(68%)，白细胞升高和达高峰时间与前两组无区别,白细胞升高倍数为2.67～46.67倍，平均14.62±10.89倍；头痛者6例(16%);骨痛者4例(16%);肝功能损害者6例(24%).维甲酸综合症1例(4%);皮肤﹑粘膜干燥者13例(52%)。
表1 不同治疗组对APL患者CR时间的影响
分组
例数
达CR天数(X±S)
, 百拇医药
ATRA组
17
44.94±13.30
As2O3
28
30.75±7.26△△△
合用组
21
36.1±14.2※
△ 与ATRA组比 P<0.05 △△与合用组P>0.05
※ 与ATRA组比 P>0.05
, 百拇医药
表2 不同治疗组对APL患者白细胞升高的影响
分组
例数
达CR天数(X±S)
ATRA组
13
18.38±15.34
As2O3
18
12.35±17△△△
合用组
, 百拇医药 17
14.62±10.89※
△ 与ATRA组比 P<0.05 △△与合用组P>0.05
※ 与ATRA组比 P>0.05
讨 论
自ATRA和砷制剂被广泛应用于APL治疗以来,使APL患者一期完全缓解(CR1)率有了明显提高,同时也使APL诱导缓解治疗期死于脑出血的发生率显著下降。但有相关此两种药物的疗效和服作用及并发症的比较尚未见报道。
我们总结了近二年多来收治的APL(M3a型)的初治病人74例,随机分为ATRA组, As2O3组和ATRA+ As2O3合用组,对其疗效和副作用进行了观察.通过观察我们认为ATRA和As2O3两种药物对APL的诱导缓解治疗均有可靠疗效,其副作用有相同之处,也有不同之处。如在升高白细胞方面ATRA似乎比As2O3更强一些,且有着明显的量效关系,但统计学处理并未见显著性差异(P>0.05)。因此，可认为在诱导分化治疗过程中，大部分患者白细胞出现升高，这正是诱导分化剂的作用机理，随着治疗的继续，加之适当的处理，当APL细胞逐渐减少的同时，白细胞总数也会慢慢地恢复正常。所不同的使ATRA在病情好转后继续应用不会发生骨髓抑制，而As2O3继续应用则会导致骨髓抑制，引起包括白细胞在内的全血细胞减少，骨髓增生减低或重度减低。这说明As2O3除了诱导化疗作用，还有细胞毒的作用。这两种药物的升高白细胞作用与剂量相关。笔者主张剂量应宁可偏小而不宜偏大，如As2O3 5—10ml/d，ATRA也最好不超过60mg/d。尤其在白细胞升高期更应慎重，以避免发生致死性后果。因为许多严重并发症，如DIC，白细胞阻滞综合症，维甲酸综合症，高颅压综合症等在一定程度上均与高白细胞有关。
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从CR的时间上来看，As2O3优于ATRA(P<0.05)。这可能与As2O3有诱导分化和细胞毒双重作用有关。ATRA与As2O3同时应用并不能缩短APL达CR的疗程，其他的副作用也未见减少，因此不宜提倡。
其他并发症如DIC头痛，骨痛，胃肠道反应及肝功能损害，三组病人中均有发生，无明显差别。这些副作用一般对治疗效果无大影响，经适当处理，均可消失。皮肤，粘膜干燥是维甲酸特有副作用,我所采用砂仁冬汤代茶收到了满意疗效,饮用此方者,无1例APL患者因皮肤,粘膜干燥皱裂而中断ATRA的治疗,肝损害也不明显,且无1例发生阴囊的溃疡和感染。ATRA和As2O3在治疗过程中的副作用均为可逆反应，只要病人不在治疗期间死亡，随着APL达CR而停用后即消失。
总之，我们认为As2O3和ATRA均为治疗APL的有效药物。单从疗程上看As2O3优于ATRA,且无维甲酸综合症和皮肤，粘膜干燥等ATRA特有的副作用,因此,在治疗初发APL时应作为首选药物应用.
作者单位：哈尔滨市血液病肿瘤研究所, http://www.100md.com
展昭民 张影 梁红 马军
关键词：急性早幼粒细胞派白血病；APL；三氧化而砷；全反式维甲酸；治疗；化疗的副作用
哈尔滨市血液病研究所自1997年1月至1999年5月共收治急性早幼粒细胞派白血病(APL)患者74例。我们将患者随机分为三组：第一组为三氧化而砷 (As2O3 ) 组31例；第2组为全反式维甲酸(ATRA)组18例；第三组为As2O3+ATRA组25例。对三组APL患者的疗效、副作用及并发症进行了观察，现将观察结果报告如下。
病历和方法
1.病历：7例APL患者全部符合《血液病诊断及疗效标准》，均为M3a型。年龄14—85岁，中位年龄32.7岁。男性41例，女性33例。所有APL患者均为初发病例。
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2.分组及治疗方法
2.1 ATRA组：18例，给予ATRA 40-80mg/d,分次口服(上海第二医科大学提供)。
2.2 As2O3组：31例，给予As2O3(本院制剂室生产)5—10ml/d,静脉滴入。
2.3 As2O3+ARTA合用组：25例，As2O3 用法同上，另加服ATRA 30—40mg/d。
以上三组治疗均为连续进行，每周查血象2次，生化全项1次，有出血症状者监测凝血象。待周围血片中幼稚细胞消失，血小板计数恢复正常后，每周复查1次骨髓象。达完全缓解(CR)后停药一周，然后开始常规续贯治疗。
结 果
1.ATRA组
, 百拇医药
本组18例APL患者，在诱导分化治疗其间，除1例未达到CR外,其余17例均达CR，CR率为94.4%，CR时间为16-77天,平均44.94±13.3天;有出血表现的为11例,其中发生(DIC)者5例(27.8%)；脑出血1例(5.6%)，白细胞增高(WBC计数>20×10E9/L,或治疗前计数正常,给药后达原WBC计数5倍以上)者有13例(72.2%)；白细胞计数升高多发生在给后和第四天左右，平均12天左右达高峰。白细胞增高倍数为1.9—57.8倍，平均18.38±15.34倍；头痛者4例(22%)；恶心呕吐者2例(11%)；骨痛者2例(11%)； 肝功损害者3例(16.7%)；维甲酸综合征1例(5.6%)；皮肤.粘膜干燥者13例(72.2%)；以上并发症，经对症处置后均随APL病情好转订药而恢复正常。
2. As2O3组
本组31例APL患者,1例在治疗第16天死于肺感染,2例未达CR,其余28例均达CR,CR率为90%,CR时间为14～52天,平均30.75±7.26天;有出现症状者14例,其中发生DIC者6例(19.35%)脑出血1例(3.2%);白细胞增高者18例(58.1%),白细胞计数升高发生与达高峰时间与ATRA组相似.白细胞增高倍数为1.23～59.8倍,平均12.35±17.0倍.头痛11例(35.5%);恶心呕吐者4例(12.9%);骨痛者6例(19.4%);肝功能异常者6例(19.4%);以上并发症,一般未影响正常治疗,在对症处理后逐渐减轻或消失.
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3. ATRA + As2O3合用组
本组APL患者25例,治疗期间死亡3例,2例死于DIC合并脑出血,1例死于维甲酸综合征;1例未达CR,21例患者达CR。CR率为84%,CR时间为17～93天,平36.04±14.17有出血表现在18例,其中发生DIC者8例(32%)；白细胞增高者17例(68%)，白细胞升高和达高峰时间与前两组无区别,白细胞升高倍数为2.67～46.67倍，平均14.62±10.89倍；头痛者6例(16%);骨痛者4例(16%);肝功能损害者6例(24%).维甲酸综合症1例(4%);皮肤﹑粘膜干燥者13例(52%)。
表1 不同治疗组对APL患者CR时间的影响
分组
例数
达CR天数(X±S)
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ATRA组
17
44.94±13.30
As2O3
28
30.75±7.26△△△
合用组
21
36.1±14.2※
△ 与ATRA组比 P<0.05 △△与合用组P>0.05
※ 与ATRA组比 P>0.05
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表2 不同治疗组对APL患者白细胞升高的影响
分组
例数
达CR天数(X±S)
ATRA组
13
18.38±15.34
As2O3
18
12.35±17△△△
合用组
, 百拇医药 17
14.62±10.89※
△ 与ATRA组比 P<0.05 △△与合用组P>0.05
※ 与ATRA组比 P>0.05
讨 论
自ATRA和砷制剂被广泛应用于APL治疗以来,使APL患者一期完全缓解(CR1)率有了明显提高,同时也使APL诱导缓解治疗期死于脑出血的发生率显著下降。但有相关此两种药物的疗效和服作用及并发症的比较尚未见报道。
我们总结了近二年多来收治的APL(M3a型)的初治病人74例,随机分为ATRA组, As2O3组和ATRA+ As2O3合用组,对其疗效和副作用进行了观察.通过观察我们认为ATRA和As2O3两种药物对APL的诱导缓解治疗均有可靠疗效,其副作用有相同之处,也有不同之处。如在升高白细胞方面ATRA似乎比As2O3更强一些,且有着明显的量效关系,但统计学处理并未见显著性差异(P>0.05)。因此，可认为在诱导分化治疗过程中，大部分患者白细胞出现升高，这正是诱导分化剂的作用机理，随着治疗的继续，加之适当的处理，当APL细胞逐渐减少的同时，白细胞总数也会慢慢地恢复正常。所不同的使ATRA在病情好转后继续应用不会发生骨髓抑制，而As2O3继续应用则会导致骨髓抑制，引起包括白细胞在内的全血细胞减少，骨髓增生减低或重度减低。这说明As2O3除了诱导化疗作用，还有细胞毒的作用。这两种药物的升高白细胞作用与剂量相关。笔者主张剂量应宁可偏小而不宜偏大，如As2O3 5—10ml/d，ATRA也最好不超过60mg/d。尤其在白细胞升高期更应慎重，以避免发生致死性后果。因为许多严重并发症，如DIC，白细胞阻滞综合症，维甲酸综合症，高颅压综合症等在一定程度上均与高白细胞有关。
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从CR的时间上来看，As2O3优于ATRA(P<0.05)。这可能与As2O3有诱导分化和细胞毒双重作用有关。ATRA与As2O3同时应用并不能缩短APL达CR的疗程，其他的副作用也未见减少，因此不宜提倡。
其他并发症如DIC头痛，骨痛，胃肠道反应及肝功能损害，三组病人中均有发生，无明显差别。这些副作用一般对治疗效果无大影响，经适当处理，均可消失。皮肤，粘膜干燥是维甲酸特有副作用,我所采用砂仁冬汤代茶收到了满意疗效,饮用此方者,无1例APL患者因皮肤,粘膜干燥皱裂而中断ATRA的治疗,肝损害也不明显,且无1例发生阴囊的溃疡和感染。ATRA和As2O3在治疗过程中的副作用均为可逆反应，只要病人不在治疗期间死亡，随着APL达CR而停用后即消失。
总之，我们认为As2O3和ATRA均为治疗APL的有效药物。单从疗程上看As2O3优于ATRA,且无维甲酸综合症和皮肤，粘膜干燥等ATRA特有的副作用,因此,在治疗初发APL时应作为首选药物应用.
作者单位：哈尔滨市血液病肿瘤研究所, http://www.100md.com