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编号:10505973
血清血管内皮生长因子的测定在卵巢上皮癌诊断和预后中的价值
http://www.100md.com 《中国医学科学院学报》 2000年第4期
     血清血管内皮生长因子的测定在卵巢上皮癌诊断和预后中的价值

    谭先杰 沈铿 刘东远 许秀英 郎景和

    摘 要 目的 探讨测定血清中血管内皮生长因子(VEGF)的水平在卵巢上皮癌诊断中的价值及其与预后的关系。方法 以41例卵巢上皮癌(EOC)、10例卵巢交界性肿瘤(BOT)及25例良性卵巢肿瘤(BET)患者为3个研究组,20例正常人为对照组,用酶联免疫吸附(ELISA)法测定各组术前血清中的VEGF水平。 结果 (1)EOC、BOT、BET及正常对照组血清VEGF中位数分别为415.0、312.5、170、165 pg/ml,上述各组的范围分别为110~2120、100~1250、70~925、100~735 pg/ml。EOC组较BET及正常对照组血清VEGF水平升高,组间差异有显著性(P<0.05),BOT组亦比BET组及正常对照组升高(P<0.05)。(2)卵巢上皮癌中,肿瘤分化差者(G3)血清VEGF水平高于肿瘤分化较好者(G1,G2)(P<0.05);术前血清VEGF水平高者提示大网膜及淋巴结转移的可能性大,术后3年存活者少。结论 血清VEGF水平与卵巢癌的恶性行为有关,作为判断预后具有一定的价值。
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    关键词:卵巢上皮癌;血管内皮生长因子

    卵巢癌是令妇科医师最棘手的恶性肿瘤,目前对其早期诊断和病情监测仍缺乏理想的方法。大量资料表明,实体肿瘤长大到一定程度后必须要有新生血管提供血运才能继续生长。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前发现的最为关键的血管形成刺激因子[1],研究表明,多数肿瘤均过量表达VEGF,且常伴有血清VEGF水平升高[2~5]。在某些肿瘤诊断中已经将其作为一种新的肿瘤标记物。在卵巢恶性肿瘤尤其是卵巢上皮癌中,患者血清VEGF水平是否升高以及是否与预后有关等方面尚有争议[6~9]。本研究检测了卵巢上皮癌患者血清VEGF水平,旨在探讨VEGF水平与卵巢上皮癌预后的关系。

    资料和方法

    临床资料及标本采集 以从本院妇产科卵巢癌病案管理系统中检索的1993年6月~1996年9月在本科初治的41例卵巢上皮癌(epithelial ovarian cancer,EOC)、同期的10例卵巢交界性肿瘤(borderline ovarian tumor,BOT)及25例卵巢良性肿瘤(benign ovarian tumor,BET)为3个研究组,调用其临床资料。卵巢上皮癌的临床分期按照国际妇产科联盟(FIGO)1986年标准[10]。卵巢上皮癌病理分级:高分化者为Ⅰ级(G1),中分化者为Ⅱ级(G2),低分化者为Ⅲ级(G3)。以同期在本科查体正常的20名妇女作为对照组(control,CON),查体结果均除外盆腔肿瘤的可能。各组年龄中位数及范围分别为:EOC组55岁(33~73岁),BOT组50岁(28~62岁),BET组46岁(32~56岁),CON组38岁(24~52岁)。所有血清均来源于本院妇科肿瘤免疫实验室血清库。受检患者均于当年术前接受采血,血标本立即离心,于-20℃保存血清。
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    血清VEGF的测定 采用ELISA法。VEGF-ELISA试剂盒为美国R&D公司产品,试剂盒包括鼠抗人VEGF单克隆抗体(一抗),羊抗鼠多克隆抗体(二抗)及辣根过氧化物酶等。实验操作按试剂盒说明书进行。显色后用酶标仪(波长490 nm)比色读数,根据标准曲线求出VEGF数值,所有标本均为复管检测。

    统计学处理 因VEGF含量为非正态分布,故以中位数及范围表示各组数值。各组间VEGF含量的比较用SPSS统计软件进行非参数Mann-Whitney U 检验。

    结 果

    各组血清VEGF水平检测结果 见表1。

    表1 各组血清VEGF水平

    Table 1 Median levels of serum VEGF in 4 groups
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    Groups

    Cases

    VEGF(pg/ml)

    Median

    Range

    Epithelial ovarian cancer(EOC)

    41

    415.0a

    110~2 120

    Borderline ovarian tumor(BOT)

    10
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    312.5b

    100~1 250

    Benign ovarian tumor(BET)

    25

    170c

    70~925

    Control(CON)

    20

    165d

    100~735

    Mann-Whitney U test, a vs c and d,b vs c and d: P<0.05
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    血清VEGF水平与卵巢上皮癌临床分期、病理分级及组织类型的关系 卵巢上皮癌患者中,肿瘤分化程度差者,其血清VEGF水平较高(P<0.05),但临床期别和组织类型各组间差异无显著性(P>0.05)(表2)。表2 血清VEGF水平与卵巢上皮癌临床

    分期、病理分级及组织类型的关系

    Table 2 The relationship between serum VEGF

    levels and clinical stages, pathological

    grade,and histological type

    Cases

    VEGF(pg/ml)
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    P value*

    Median

    Range

    FIGO stage

    P>0.05

    Ⅰ+Ⅱ

    7

    630

    150~1 035

    Ⅲ+Ⅳ

    34

    365

    110~2 100
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    Tumor grade

    P<0.05

    G1+G2

    20

    380

    155~1 240

    G3

    21

    670

    110~2 120

    Histologic type

    P>0.05
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    Serous cystadenocarcinoma

    10

    353

    150~850

    Mucus cystadenocarcinoma

    14

    435

    190~2 100

    Clear cell carcinoma

    5

    720

    280~2 120
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    Transcitional-cell carcinoma

    7

    270

    110~1 740

    Endometrioid carcinoma

    5

    750

    190~1 160

    * Mann-Whitney U test;FIGO stage:Federation International Gynecology and Obstetrics Stage;G1:well differentiation;G2:moderate differentiation;G3:poor differentiation
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    血清VEGF水平与卵巢上皮癌患者大网膜、淋巴转移及3年存活情况的关系 有大网膜转移及淋巴结转移的患者,血清VEGF水平较高(P<0.05),术后3年存活的患者血清VEGF水平较低(P<0.05)(表3)。

    表3 血清VEGF水平与卵巢上皮癌患者大网膜转移、淋巴结转移及3年存活情况的关系

    Table 3 The relationships of serum VEGF

    levels with omentum involvement,lymph node

    involvement,and 3-year survival

    Cases

    VEGF(pg/ml)
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    P value*

    Median

    Range

    Omentum involvement

    P<0.05

    Yes

    24

    452

    190~2 100

    No

    17

    365
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    110~2 120

    Lymph node involvement

    P<0.05

    Yes

    18

    486

    190~2 100

    No

    23

    350

    110~2 120

    3-year survival
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    P<0.05

    Alive

    20

    340

    110~1 240

    Died

    21

    486

    160~2 120

    * Mann-Whitney U test讨 论

    卵巢上皮癌患者的血清VEGF水平升高 VEGF可直接而且特异地刺激血管内皮细胞,促使其增殖、分裂、移行,诱导新生血管形成[1]。临床及基础研究表明,实体肿瘤的生长必须依赖于新生血管形成。Hollingsworth等[11]发现:按国际妇产科联盟(FIGO)分期的Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌中,卵巢肿瘤组织的微血管计数可以作为一项与存活有关的独立的预后因素。作为关键的血管形成刺激因子,VEGF与卵巢癌的发生亦关系密切。Abu-Jawdeh等[12]从29例卵巢癌标本中均检出有VEGF mRNA的表达,且绝大多数呈强阳性表达;而在良性肿瘤组织中则未检出。推测这些肿瘤组织及邻近组织分泌的VEGF蛋白,有可能通过某些途径导致血清VEGF水平升高,使血清VEGF的检测成为可能。
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    本研究结果表明,EOC及BOT患者组的血清VEGF水平高于BET及正常对照组,EOC及BOT患者分别与BET及正常对照比较,其血清VEGF的差异均具有显著性(P<0.05)。EOC患者的血清VEGF水平高于BOT患者,但两者相比差异无显著性(P>0.05)。BET患者与正常对照组间血清VEGF水平接近(P>0.05)。上述结果与Oehler等[6]的研究结果类似,提示血清VEGF的升高可能与卵巢肿瘤的恶性行为有关。

    EOC患者血清VEGF升高与预后诸因素间的关系 在影响EOC预后的诸因素中,除年龄外,肿瘤的组织类型、分化程度、临床分期、有无大网膜及淋巴结转移与预后的关系较为密切。本研究结果显示,术中发现有淋巴结转移和/或大网膜转移的患者,其术前血清VEGF水平较高(P<0.05);对3年存活情况分析表明,与术后3年内死亡的患者相比,术后3年仍存活的患者其血清VEGF水平较低(P<0.05)。Chen[7]及Tempfer等[8]亦发现,术前血清VEGF水平高的患者,其无病存活时间及总的存活时间较短,提示血清VEGF水平与肿瘤增殖活性可能有关。肿瘤的分化程度在临床上是一项非常重要的预后指标。本研究的结果表明,肿瘤病理分化程度差(G3)的患者术前血清VEGF水平比肿瘤分化程度好(G1,G2)的患者高。提示EOC患者术前血清VEGF水平高者,常伴随肿瘤分化不良,淋巴结转移及大网膜转移的可能性较大,患者预后不良,3年存活情况可能较差,因此术前血清VEGF检测对于预后的判断有一定价值。
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    临床分期是判断EOC预后最为重要的因素之一,Tempfer等[8]发现,血清VEGF与EOC的临床期别没有明确的相关性,而Gudducci等[9]的结果则表明晚期卵巢癌患者的血清VEGF水平升高,早期患者与正常对照组相比并不升高。本研究的结果提示,早期EOC患者(FIGOⅠ期及Ⅱ期)的血清VEGF水平高于晚期患者(FIGOⅢ期及Ⅳ期),这一结果与Tempfer[8]及Gudducci[9]等的结果不完全一致,与临床也不符合,其原因尚不清楚,推测可能与本研究中临床Ⅰ期及临床Ⅱ期的患者例数较少有关。

    综上,本研究结果提示血清VEGF的升高可能与卵巢肿瘤的恶性行为有关,术前检测血清VEGF水平对卵巢癌预后的评估有一定价值。

    (致谢:中国协和医科大学统计学教研室尚广良同志在数据统计分析方面给予帮助)

, 百拇医药     谭先杰(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院妇产科,北京100730)

    沈铿(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院妇产科,北京100730)

    刘东远(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院妇产科,北京100730)

    许秀英(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院妇产科,北京100730)

    郎景和(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院妇产科,北京100730)

    参考文献

    1,Dvorak HF,Brown LF,Detmar M,et al.Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor,microvascular hyperpermeability,and angiogenesis.Am J Pathol,1995,146:1029-1039
, http://www.100md.com
    2,Graeven U,Andre N,Achilles E,et al.Serum levels of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in patients with soft-tissue sarcoma.J Cancer Res Clin Oncol,1999,125:577-581

    3,Duque JL,Loughlin KR,Adam RM,et al.Plasma levels of vascular endothelial growth factor are increased in patients with metastatic prostate cancer,Urology,1999,54:523-527

    4,Miyake H,Hara l,Yamanaka K,et al.Elevation of serum level of vascular endothelial growth factor as a new predictor of recurrence and disease progression in patients with superficial urothelial cancer.Urology,1999,53:302-307
, 百拇医药
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    6,Oehler MK,Caffier H.Diagnostic value of serum VEGF in women with ovarian tumors.Anticancer Res,1999,19:2519-2522

    7,Chen CA,Cheng WF,Lee CN,et al.Serum vascular endothelial growth factor in epithelial ovarian neoplas- ms:correlation with patient survival.Gynecol Oncol,1999,74:235-240
, 百拇医药
    8,Tempfer C,Obermair A,Hefler L,et al.Vascular endothelial growth factor serum concentrations in ovarian cancer.Obstet Gynecol,1998,92:360-363

    9,Gadducci A,Ferdeghini M,Fanucchi A,et al.Serum preoperative vascular endothelial growth factor(VEGF)in epithelial ovarian cancer:relationship with prognostic variables and clinical outcome.Anticancer Res,1999,19:1401-1405

    10,连利娟.林巧稚妇科肿瘤学.第2版.北京:人民卫生出版社,1993.454
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    11,Hollingsworth HC,Kihn EC,Steinberg SM,et al.Tumor angiogenesis in advanced ovarian carcinoma.Am J Pathol,1995,147:33-41

    12,Abu-Jawdeh GM,Faix JD,Niloff J,et al.Strong expression of vascular permeability factor(vascular endothelial growth factor)and its receptors in ovarian borderline and malignant neoplasms.Lab Invest,1996,74:1105-1115, 百拇医药