去甲氧柔红霉素治疗急性白血病疗效分析
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CSCO 2000年第四届学术年会
去甲氧柔红霉素治疗急性白血病疗效分析
曾晓颖 张卫平1 沈志祥 陈钰 李军民 李秀松
摘 要：目的：比较去甲氧柔红霉素和米托蒽醌治疗急性白血病的疗效和毒副作用。方法：治疗组(Ida组)56例用去甲氧柔红霉素加阿糖胞苷治疗急性白血病，对照组36例用米托蒽醌加阿糖胞苷治疗急性白血病。二组均应用3+7方案，一般资料均具可比性。结果：治疗组(Ida组)和对照组(MTN组)完全缓解率分别为76.8%和50%，有效率分别为92.9%和75%。两组CR率和有效率分别存在显著性差异(P<0.05)。Ida组骨髓抑制时间较MTN组长(P<0.05)，其他毒副作用发生率基本相似。结论：去甲氧柔红霉素是效果可靠、毒副作用小的抗白血病药物。
, 百拇医药
关键词：去甲氧柔红霉素；米托蒽醌；化疗；白血病；治疗；副作用
去甲氧柔红霉素是细胞周期非特异性的广谱抗癌药，为柔红霉素的异构体，与其他蒽环类药物比较，有细胞内浓度高，与DNA结合力强等特点，因比较柔红霉素、阿霉素有更强的杀伤白血病的作用。[1]
从1998年12月至1999年12月我们应用甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷治疗初治及复治的急性白血病56例，取得较好的疗效，而且与同期应用的米托蒽醌联合阿糖胞苷治疗急性败血病6例作了疗效及副作用比较，汇报如下：
材料与方法
1. 病例选择
92例均为住院病人，按照TAB诊断标准，根据临床症状、外周血象、骨髓细胞学涂片、骨髓活检、染色体及分子生物学、免疫标记等方法确诊为急性白血病。、治疗组(Ida组)56例初治50例，复发6例，其中男性28例，女性28例；年龄16-73岁(中位39.1±16.9)。56例中ANLL共42例，其中：M1(1例)、M2(12例)、M4(14例)、M5(14例)、M6(1例)。ALL共12例，其中：L1(4例)、L2(8例)。慢粒急粒变2例。
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对照组(MTN组)36例中初治22例，复发14例，其中男性20例，女性16例。年龄15-71岁(中位数41.4±16.69)。36例中ANLL共20例，其中：M2(3例)、M4(7例)、M5(10例)。ALL共14例，其中：L1(2例)、L2(11例)、L3(1例)。慢粒急淋变1粒，MDS转化的白血病2例。
2. 化疗剂量及方法：
治疗组ANLL应用DA(Ida8mg/m2，d1-3；Ara-c150mg/m2，d1-7)方案治疗；ALL应用UDP(VDS4mg，d1；Ida8 mg/m2，d1-3；pre40 mg/m2，d1-28)方案治疗，复发剂量同初治。
对照组ANLL应用MA(MTN6-8 mg/m2，d1-3；Ara-C150 mg/m2，d1-7)方案治疗；ALL应用VMP(4mg，d1；MTN6-8 mg/m2，d1-3；pred40 mg/m2，d1-28)方案治疗，复发剂量同初治。
, 百拇医药
3. 观察指标
(1)疗效观察：按照1987年全国血液学会议制定的标准，根据患者的临床表现，体征，外周血象及骨髓象和有关实验室检查分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)及未缓解(NR)三级。
(2)实验室检查：①化疗前后2-3天外周血的血红蛋白、白细胞数、血小板计数及异常细胞数的变化。②治疗前后骨髓象的变化。③治疗前染色体检查。④治疗前后肝肾功能、电解质、胸片、EKG、心肌酶谱、心功能、CT和同位素骨扫描、区扫描等检查。
(3)不良反应观察：观察并记录患者用药后恶心呕吐、胃部不适、腹痛、腹泻、乏力、脱发、口腔粘膜溃疡、糜烂、骨、肌肉痛、寒颤、皮疹、出血点及注射部位局部反应心悸、胸闷等临床表现及变化。
4. 统计方法：二组CR率及有效率比较用X2检验，两组白细胞计数的比较用T检验。
, 百拇医药
结果
1.疗效
(1) 治疗组(Ida组)：初治50例中达到CR，其中37例第一疗程达到CR，3例第二疗程达到CR，8例达到PR，均在第一疗程达到，另外2例则为无效(NR)。CR率为80%(见表1)，总有效率(PR+CR)为94%(见表1)，NR的一例死于严重感染。
复发6例中，3例达到CR，其中3例均在第一疗程达到CR，2例达到PR，均在第一疗程达到，一例则为无效(NR)，CR率为50%(见表1)，总效率为83.3%(见表1)。
(2) 对照组(MTN组)：初治22例中，13例达到CR，5例在第二疗程达到，7例在第一疗程达到CR，5例达到PR，2例在第一疗程达到，3例在第二疗程达到，另外4例则为无效(NR)，CR率为59.1%(见表1)，总有效率为86.4%(见表1)。
, 百拇医药
复发14例，5例达到CR，3例在第二疗程中达到，2例在第一疗程达到，4例达到PR ，3例在第一疗程达到，一例在第二疗程达到，另外5例则为无效(NR)，CR率为35.7%，总有效率为64.3%(见表1)。
治疗组(Ida组)与对照组(MTN组)CR率和总有效率均存在显著性差异，P<0.05 Ida疗效高于MTN组。
表1 二组有效率比较
CR
PR
NR
有效率
总有效率
Ida
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初治
40/50(80%)☆
7/50(14%)
3/50(6%)
94%
92.9%Δ
复治
3/6(50%)
2/6(33.3%)
1/16(16.7%)
83.8%о
MTN
, 百拇医药
初治
13/22(59.1%)☆
5/22(27.3%)
4/22(13.6%)
86.4%
75%Δ
复治
5/14(35.7%)
4/14(28.6%)
5/14(35.7%)
64.3%о
☆、о、Δ：P<0.05
, 百拇医药
2.毒副作用比较
(1) 骨髓抑制：两组骨髓抑制发生率分别为Ida组92.9%、MTN组91.7%，二者间无显著性差异(P<0.05)。
治疗组(Ida组)化疗前白细胞数较高1.1-134×109/L(均数为26.71)MTN组化疗前白细胞数亦较高1.7-168×109/L(均数为21.4)，二者间无显著性差异(P<0.05)。
治疗组(Ida组)治疗后ANC<0.5×109/L的天数3—17天(均数为8.22天)，二组间存在显著性差异(P<0.05)。Ida组治疗后WBC<4.0×109/L的天数3—4天(均数为12.64)，二者存在显著性差异(P<0.05)。
表2 毒副作用比较
骨髓抑制
, 百拇医药
Ida
MTN
发生率
52/56 92.9%
33/36 91.7%
治疗前WBC数
1.1-134×109/L(26.71)
1.7-168×109/L(21.4)
ANC<0.5×109/L天数
11.7
8.22
WBC<4.0×109/L天数
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16.53
12.64
恶心呕吐
50/56 89.3%
34/36 94.4%
乏力纳差
54/56 96.4%
35/36 97.2%
口腔溃疡
11/56 19.5%
7/36 19.4%
心悸胸闷
, 百拇医药
4/56 7.1%
5/36 13.9%
EKG、酶谱、心功能变化
2/56 3.6%
3/36 8.3%
肝功能变化
5/56 8.9%
5/36 13.9%
肾功能变化
3/56 5.4%
5/36 13.9%
脱发
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25/56 44.6%
14/36 38.9%
(2)其他毒副作用比较
其他的毒副作用有恶心呕吐、乏力、纳差、口腔粘膜溃疡、心悸、胸闷、EKG心肌酶谱(CPK、GOT、LPH、CK-MB、肌钙蛋白等)，心功能(射血分数)，肝、肾功能改变和脱发等。较为明显的是，治疗组(Ida组)的心悸胸闷、肝功能损害的发生率低于对照组(MTN组)，治疗组的脱发发生率高于对照组。
讨论
去甲氧柔红霉素是柔红霉素糖苷基C4位置上甲氧基团被氧原子取代而形成的新的衍生物，这一变化使Ida的脂溶性增加，半衰期延长。Ida通过嵌入DNA双链的碱基对之间，抑制DNA链的延伸、复制和转录；最近研究，Ida还影响了拓扑异物酶II(TOPII)的活性，TOPII在维持DNA的正常空间结构、保证DNA的复制的转录中具有重要作用，Ida抑制该酶活性，可导致DNA裂解；同时，Ida的代谢产物4-demethoxy-daunorubicinol同样具有活性，并能通过血脑屏障，而且半衰期长，因此具有持续抗肿瘤作用。Ida为周期非特异性药物，与其他蒽环类药物没有交叉耐药性，与阿糖胞苷、长春新碱、足叶二苷等有联合应用协同作用。
, 百拇医药
本研究中Ida治疗有效率为92.9%，CR率为76.8%，与文献报告基本一致。MTN组治疗有效率为75%，CR率为50%，二组在有效率及CR率均存在显著性差异(P<0.05)，Ida治疗急性白血病疗效在本研究中优于米托蒽醌。
Ida组和MTN组主要的毒副作用为骨髓抑制，Ida组治疗后ANC<0.5×109/L的平均天数长达11.7天，MTN组治疗后ANC<0.5×109/L的平均天数达8.22天，二者之间存在显著性差异(；Ida组治疗后WBC<0.4×109/L的天数为16.54天，MTN组治疗后WBC<4.0×109/L天数12.64天，二者存在着显著性差异(P<0.05)，Ida组骨髓抑制持续时间长于MTN组。
Ida组的髓外毒刑很低，Ida组因心脏累积而出现胸闷，心悸的发生率(7.1%)低于MTN组(13.9%)，其他测量指标，心肌酶谱、心脏射雪分数等无明显差异。两组肝肾功能，只有AST、ALT、BUN、CT等值暂时性升高，停药后基本恢复正常。
, 百拇医药
1996年，chen-Yc等Ida/Ara-c治疗26例初治白血病，4例第二疗程达CR，于5年后全部复发，文献建议Ida第一疗程诱导失败可作为急性白血病预后差的因素之一。本研究中Ida初治组第二疗程达CR的三例，均伴严重的染色体异常：46xY，t(7，11)(P15，P15)；46xY，t(4，11)，12P-；39-45xY，-7，-9，-10，-13伴多条染色体断裂，三例中二例于5个月后复发。与文献相符，故Ida第一疗程诱导失败可作为急性白血病预后差的因素之一。
因此，Ida是抗癌谱广，效果可靠、髓外毒刑小的抗肿瘤药物，如果加强支持治疗，予以CM-CSF和G-CSF治疗后早期，足量于缺期治疗应用，可减少骨髓抑制时间，鉴于本研究建议将Ida第一疗程诱导失败作为急性白血病预后差的指标之一。
作者单位：上海第二医科大学附属瑞金医院血液科
参考文献
, http://www.100md.com
1.吕章、耿宝琴等。甲氧柔红霉素的作用及疗效评估：国外匡学；合成药；生化药、制剂分册。1993.3.151-154
2.张三南主编：血液病诊断及疗效标准。天津；天津科学出版社，1991。
3.Masaoka-T；ogawa-M；Yamada-K；el Aphas comparatire of idrubicin plus cptarabine versus daunorubicin plus cptarabine in adult acute nipeloid leukmia semin-Hematol，1996.oct；33(4suppl3)：12-7
Anderlini-P；Benjamin-Rs；wong-Fc；el.Idarubin.Cardiotoxicity：a retrospective study in acute mpeloid leukemia and mpelodpsplasia。J-clin-oncol 1995.NOV；13(11)：2827-34。, 百拇医药
曾晓颖 张卫平1 沈志祥 陈钰 李军民 李秀松
摘 要：目的：比较去甲氧柔红霉素和米托蒽醌治疗急性白血病的疗效和毒副作用。方法：治疗组(Ida组)56例用去甲氧柔红霉素加阿糖胞苷治疗急性白血病，对照组36例用米托蒽醌加阿糖胞苷治疗急性白血病。二组均应用3+7方案，一般资料均具可比性。结果：治疗组(Ida组)和对照组(MTN组)完全缓解率分别为76.8%和50%，有效率分别为92.9%和75%。两组CR率和有效率分别存在显著性差异(P<0.05)。Ida组骨髓抑制时间较MTN组长(P<0.05)，其他毒副作用发生率基本相似。结论：去甲氧柔红霉素是效果可靠、毒副作用小的抗白血病药物。
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关键词：去甲氧柔红霉素；米托蒽醌；化疗；白血病；治疗；副作用
去甲氧柔红霉素是细胞周期非特异性的广谱抗癌药，为柔红霉素的异构体，与其他蒽环类药物比较，有细胞内浓度高，与DNA结合力强等特点，因比较柔红霉素、阿霉素有更强的杀伤白血病的作用。[1]
从1998年12月至1999年12月我们应用甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷治疗初治及复治的急性白血病56例，取得较好的疗效，而且与同期应用的米托蒽醌联合阿糖胞苷治疗急性败血病6例作了疗效及副作用比较，汇报如下：
材料与方法
1. 病例选择
92例均为住院病人，按照TAB诊断标准，根据临床症状、外周血象、骨髓细胞学涂片、骨髓活检、染色体及分子生物学、免疫标记等方法确诊为急性白血病。、治疗组(Ida组)56例初治50例，复发6例，其中男性28例，女性28例；年龄16-73岁(中位39.1±16.9)。56例中ANLL共42例，其中：M1(1例)、M2(12例)、M4(14例)、M5(14例)、M6(1例)。ALL共12例，其中：L1(4例)、L2(8例)。慢粒急粒变2例。
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对照组(MTN组)36例中初治22例，复发14例，其中男性20例，女性16例。年龄15-71岁(中位数41.4±16.69)。36例中ANLL共20例，其中：M2(3例)、M4(7例)、M5(10例)。ALL共14例，其中：L1(2例)、L2(11例)、L3(1例)。慢粒急淋变1粒，MDS转化的白血病2例。
2. 化疗剂量及方法：
治疗组ANLL应用DA(Ida8mg/m2，d1-3；Ara-c150mg/m2，d1-7)方案治疗；ALL应用UDP(VDS4mg，d1；Ida8 mg/m2，d1-3；pre40 mg/m2，d1-28)方案治疗，复发剂量同初治。
对照组ANLL应用MA(MTN6-8 mg/m2，d1-3；Ara-C150 mg/m2，d1-7)方案治疗；ALL应用VMP(4mg，d1；MTN6-8 mg/m2，d1-3；pred40 mg/m2，d1-28)方案治疗，复发剂量同初治。
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3. 观察指标
(1)疗效观察：按照1987年全国血液学会议制定的标准，根据患者的临床表现，体征，外周血象及骨髓象和有关实验室检查分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)及未缓解(NR)三级。
(2)实验室检查：①化疗前后2-3天外周血的血红蛋白、白细胞数、血小板计数及异常细胞数的变化。②治疗前后骨髓象的变化。③治疗前染色体检查。④治疗前后肝肾功能、电解质、胸片、EKG、心肌酶谱、心功能、CT和同位素骨扫描、区扫描等检查。
(3)不良反应观察：观察并记录患者用药后恶心呕吐、胃部不适、腹痛、腹泻、乏力、脱发、口腔粘膜溃疡、糜烂、骨、肌肉痛、寒颤、皮疹、出血点及注射部位局部反应心悸、胸闷等临床表现及变化。
4. 统计方法：二组CR率及有效率比较用X2检验，两组白细胞计数的比较用T检验。
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结果
1.疗效
(1) 治疗组(Ida组)：初治50例中达到CR，其中37例第一疗程达到CR，3例第二疗程达到CR，8例达到PR，均在第一疗程达到，另外2例则为无效(NR)。CR率为80%(见表1)，总有效率(PR+CR)为94%(见表1)，NR的一例死于严重感染。
复发6例中，3例达到CR，其中3例均在第一疗程达到CR，2例达到PR，均在第一疗程达到，一例则为无效(NR)，CR率为50%(见表1)，总效率为83.3%(见表1)。
(2) 对照组(MTN组)：初治22例中，13例达到CR，5例在第二疗程达到，7例在第一疗程达到CR，5例达到PR，2例在第一疗程达到，3例在第二疗程达到，另外4例则为无效(NR)，CR率为59.1%(见表1)，总有效率为86.4%(见表1)。
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复发14例，5例达到CR，3例在第二疗程中达到，2例在第一疗程达到，4例达到PR ，3例在第一疗程达到，一例在第二疗程达到，另外5例则为无效(NR)，CR率为35.7%，总有效率为64.3%(见表1)。
治疗组(Ida组)与对照组(MTN组)CR率和总有效率均存在显著性差异，P<0.05 Ida疗效高于MTN组。
表1 二组有效率比较
CR
PR
NR
有效率
总有效率
Ida
, 百拇医药
初治
40/50(80%)☆
7/50(14%)
3/50(6%)
94%
92.9%Δ
复治
3/6(50%)
2/6(33.3%)
1/16(16.7%)
83.8%о
MTN
, 百拇医药
初治
13/22(59.1%)☆
5/22(27.3%)
4/22(13.6%)
86.4%
75%Δ
复治
5/14(35.7%)
4/14(28.6%)
5/14(35.7%)
64.3%о
☆、о、Δ：P<0.05
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2.毒副作用比较
(1) 骨髓抑制：两组骨髓抑制发生率分别为Ida组92.9%、MTN组91.7%，二者间无显著性差异(P<0.05)。
治疗组(Ida组)化疗前白细胞数较高1.1-134×109/L(均数为26.71)MTN组化疗前白细胞数亦较高1.7-168×109/L(均数为21.4)，二者间无显著性差异(P<0.05)。
治疗组(Ida组)治疗后ANC<0.5×109/L的天数3—17天(均数为8.22天)，二组间存在显著性差异(P<0.05)。Ida组治疗后WBC<4.0×109/L的天数3—4天(均数为12.64)，二者存在显著性差异(P<0.05)。
表2 毒副作用比较
骨髓抑制
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Ida
MTN
发生率
52/56 92.9%
33/36 91.7%
治疗前WBC数
1.1-134×109/L(26.71)
1.7-168×109/L(21.4)
ANC<0.5×109/L天数
11.7
8.22
WBC<4.0×109/L天数
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16.53
12.64
恶心呕吐
50/56 89.3%
34/36 94.4%
乏力纳差
54/56 96.4%
35/36 97.2%
口腔溃疡
11/56 19.5%
7/36 19.4%
心悸胸闷
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4/56 7.1%
5/36 13.9%
EKG、酶谱、心功能变化
2/56 3.6%
3/36 8.3%
肝功能变化
5/56 8.9%
5/36 13.9%
肾功能变化
3/56 5.4%
5/36 13.9%
脱发
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25/56 44.6%
14/36 38.9%
(2)其他毒副作用比较
其他的毒副作用有恶心呕吐、乏力、纳差、口腔粘膜溃疡、心悸、胸闷、EKG心肌酶谱(CPK、GOT、LPH、CK-MB、肌钙蛋白等)，心功能(射血分数)，肝、肾功能改变和脱发等。较为明显的是，治疗组(Ida组)的心悸胸闷、肝功能损害的发生率低于对照组(MTN组)，治疗组的脱发发生率高于对照组。
讨论
去甲氧柔红霉素是柔红霉素糖苷基C4位置上甲氧基团被氧原子取代而形成的新的衍生物，这一变化使Ida的脂溶性增加，半衰期延长。Ida通过嵌入DNA双链的碱基对之间，抑制DNA链的延伸、复制和转录；最近研究，Ida还影响了拓扑异物酶II(TOPII)的活性，TOPII在维持DNA的正常空间结构、保证DNA的复制的转录中具有重要作用，Ida抑制该酶活性，可导致DNA裂解；同时，Ida的代谢产物4-demethoxy-daunorubicinol同样具有活性，并能通过血脑屏障，而且半衰期长，因此具有持续抗肿瘤作用。Ida为周期非特异性药物，与其他蒽环类药物没有交叉耐药性，与阿糖胞苷、长春新碱、足叶二苷等有联合应用协同作用。
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本研究中Ida治疗有效率为92.9%，CR率为76.8%，与文献报告基本一致。MTN组治疗有效率为75%，CR率为50%，二组在有效率及CR率均存在显著性差异(P<0.05)，Ida治疗急性白血病疗效在本研究中优于米托蒽醌。
Ida组和MTN组主要的毒副作用为骨髓抑制，Ida组治疗后ANC<0.5×109/L的平均天数长达11.7天，MTN组治疗后ANC<0.5×109/L的平均天数达8.22天，二者之间存在显著性差异(；Ida组治疗后WBC<0.4×109/L的天数为16.54天，MTN组治疗后WBC<4.0×109/L天数12.64天，二者存在着显著性差异(P<0.05)，Ida组骨髓抑制持续时间长于MTN组。
Ida组的髓外毒刑很低，Ida组因心脏累积而出现胸闷，心悸的发生率(7.1%)低于MTN组(13.9%)，其他测量指标，心肌酶谱、心脏射雪分数等无明显差异。两组肝肾功能，只有AST、ALT、BUN、CT等值暂时性升高，停药后基本恢复正常。
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1996年，chen-Yc等Ida/Ara-c治疗26例初治白血病，4例第二疗程达CR，于5年后全部复发，文献建议Ida第一疗程诱导失败可作为急性白血病预后差的因素之一。本研究中Ida初治组第二疗程达CR的三例，均伴严重的染色体异常：46xY，t(7，11)(P15，P15)；46xY，t(4，11)，12P-；39-45xY，-7，-9，-10，-13伴多条染色体断裂，三例中二例于5个月后复发。与文献相符，故Ida第一疗程诱导失败可作为急性白血病预后差的因素之一。
因此，Ida是抗癌谱广，效果可靠、髓外毒刑小的抗肿瘤药物，如果加强支持治疗，予以CM-CSF和G-CSF治疗后早期，足量于缺期治疗应用，可减少骨髓抑制时间，鉴于本研究建议将Ida第一疗程诱导失败作为急性白血病预后差的指标之一。
作者单位：上海第二医科大学附属瑞金医院血液科
参考文献
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1.吕章、耿宝琴等。甲氧柔红霉素的作用及疗效评估：国外匡学；合成药；生化药、制剂分册。1993.3.151-154
2.张三南主编：血液病诊断及疗效标准。天津；天津科学出版社，1991。
3.Masaoka-T；ogawa-M；Yamada-K；el Aphas comparatire of idrubicin plus cptarabine versus daunorubicin plus cptarabine in adult acute nipeloid leukmia semin-Hematol，1996.oct；33(4suppl3)：12-7
Anderlini-P；Benjamin-Rs；wong-Fc；el.Idarubin.Cardiotoxicity：a retrospective study in acute mpeloid leukemia and mpelodpsplasia。J-clin-oncol 1995.NOV；13(11)：2827-34。, 百拇医药