妊娠期急性胰腺炎的诊断与治疗
妊娠期急性胰腺炎的诊断与治疗
王伟民 龙雯晴 黄慧娟 洪兴稼
关键词：妊娠；急性胰腺炎；诊断；治疗 Schmidt在180年前就曾描述过妊娠与急性胰腺炎的关系，但100多年来，对这种关系的实质并不十分清楚。自20世纪70年代以来，随着医学影像技术的发展，妊娠期急性胰腺炎患者中胆石症的检出率逐渐增高，至80年代中、后期，大多数研究认为，胆道疾病与妊娠期急性胰腺炎密切相关，尤其胆石症是重要原因[1]。国外90年代的文献报道，妊娠期急性胰腺炎孕产妇及围产儿死亡已很少发生[2]。而目前国内妊娠期急性胰腺炎孕产妇发生死亡仍占有一定比例，其妊娠丢失率也较高。现就近年来国外有关妊娠期急性胰腺炎的病因、诊断、治疗及预后等的研究进展作一综述。
一、妊娠期急性胰腺炎的发病率
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妊娠期急性胰腺炎发病率文献报道不一。1995年Ramin等[3]报道，在美国Parkland医院，每3 333次分娩中就有1例妊娠期急性胰腺炎发生。更早一些的报道则认为，其发病率大约为每11 000次分娩中就有1例；但也有人认为妊娠期急性胰腺炎的发病率可高达千分之一。妊娠期急性胰腺炎的平均发病年龄约为25岁，一半以上的患者年龄小于30岁，这与一般普通孕产妇的年龄构成比大致相当[3]。既往认为发病以初产妇多见，但近来也有不同观点，经产妇发病亦不少见。妊娠期急性胰腺炎虽可发生在妊娠的早、中、晚期以及产褥期中的任一时期，但在这些阶段中仍以妊娠晚期最为常见，妊娠早、中期相对少见，而产褥期发病则较易被误、漏诊。
二、妊娠与急性胰腺炎的相互影响
妊娠期由于子宫增大，妊娠剧吐以及分娩屏气等因素腹压有升高倾向，加上此期高蛋白、高脂肪饮食，肝、 胆、胰负荷明显增加，胰管内压升高。此外，肠道吸收脂肪酸的能力也大大增强，脂肪积存较多，认为大量腹膜后脂肪增加可能是胰腺炎容易发生坏死、继发感染和形成脓肿的重要因素。值得提出的是，合体滋养细胞产生的胎盘催乳素(HPL)有显著的脂肪分解作用，甘油三脂将释放出大量游离脂肪酸，这既可引起胰腺细胞的急性脂肪浸润，又可造成胰腺小动脉和微循环的急性脂肪栓塞，加重妊娠期急性胰腺炎的病情。
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妊娠期急性胰腺炎易引发低血容量性休克，胎盘的血液灌流可因此急剧下降。同时，严重脱水使血液处于高凝状态，增多的纤维蛋白和纤维蛋白原沉淀于胎盘的绒毛血管，此时又由于血管内膜常合并炎症，血细胞易集聚形成微血管栓塞，由此，造成血管腔隙变窄，从而进一步影响了胎盘的血液灌注。此外，坏死性胰腺炎时，生化改变明显异常，血清中间代谢产物的堆积将导致酮症酸中毒。总之，妊娠期急性胰腺炎的胎儿宫内窘迫发生率可因此明显上升。 还有学者认为，妊娠期急性胰腺炎时，肝血流量可骤减40%以上，氧化磷酸化等能量代谢发生障碍，三磷酸腺苷产生减少，凝血因子的合成也将下降，这将增加妊娠期急性胰腺炎患者产时子宫收缩乏力及产后出血的发生。妊娠期急性胰腺炎不只是胰腺的局部炎症，因其更易并发呼吸衰竭及心功能衰竭等脏器功能障碍，故增加了孕产妇围产期的死亡率。
三、妊娠期急性胰腺炎的病因及发病机理
一般认为，妊娠期急性胰腺炎的病因呈多样化。首先，Inabnet等[4]认为，妊娠期甲状旁腺细胞增生，血清甲状旁腺激素(PTH)水平增高引发高钙血症，这既刺激了胰酶分泌，又使胰管结石形成的机率增加。Kondo等[5]报道的由妊娠期甲状旁腺功能亢进引起的妊娠期急性胰腺炎病例共14例，其中孕妇死亡2例，胎儿死亡3例。近年来，Kort等[6]报道，在750例有关甲状旁腺功能亢进的手术中，6例是在妊娠期进行的，其中1例孕妇死于急性胰腺炎。其次，有学者曾报道3例经尸检证实的妊娠高血压综合征(妊高征)并发妊娠期急性胰腺炎的病例。妊高征时胰腺血管因长期痉挛而致胰腺缺血坏死，有诱发妊娠期急性胰腺炎的可能。Badja等[7]还报道，妊高征可引起微血管内凝血和血管炎，并诱发胰腺血管坏死。Yamada等[8]则对由超声及CT证实为坏死性胰腺炎的溶血、肝酶升高、低血小板计数综合征的病例进行了报道。再次，妊娠期受雌激素、孕激素、绒毛膜促性腺激素、催乳素乃至胰岛素等多种激素的影响，物质代谢可发生多种变化，血清甘油三脂通常升高，至妊娠晚期达到高峰，但一般均低于300 mg/dl[9]。这种升高还不足以引起妊娠期急性胰腺炎，然而严重的甘油三脂升高在妊娠晚期将产生不良后果，胰腺血管可被凝聚的血清脂质颗粒栓塞，特别是高脂血症Ⅰ型可伴发妊娠期急性胰腺炎。另外，Swoboda等[10]还报道了高脂血症Ⅴ型所诱发的妊娠期急性胰腺炎，其血清甘油三脂高达5 000 mg/dl。其他如妊娠期因高度的神经精神紧张而引发Oddi′s括约肌痉挛等也是妊娠期急性胰腺炎不可忽略的因素之一。
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而近年来的研究表明，胆道疾病已成为妊娠期急性胰腺炎的主要病因，尤以胆石症最为常见，约占67%～100%，而过去的研究认为仅占17%～23%[7]。有学者报道，三分之二的急性胰腺炎患者有胆结石，而5%的胆结石患者可发生急性胰腺炎。妊娠期胆囊较非妊娠期明显扩张，Pother曾对380例剖宫产患者术中探查胆囊，其中70%胆囊增大，无张力。妊娠期血清胆固醇和甘油三脂水平的上升使得胆汁构成发生变化。另外，血清高孕酮水平导致胆道张力减低，胆囊排空延迟。这些因素均是妊娠期易形成胆石的重要原因。妊娠胆石症的发生率约在2.5%至4.2%之间[11]，Valdivieso等[12]曾报道在智利妊娠胆石症的发生率可高达12%。在Vater壶腹部，有胆道、胰腺的共同通道，胆石的形成可引起Oddi′s乳头暂时的梗阻，使胆汁逆流至胰管，或胆石直接压迫胰管，由此导致的胰液引流不畅将增加胰管压力而有诱发妊娠期急性胰腺炎的可能。若合并感染，逆流的胆汁会直接激活磷酯酶或弹性酯酶，更易导致妊娠期急性胰腺炎发生。Block等[1]曾研究了20年共21例妊娠期急性胰腺炎病例，几乎均是胆石性的，他同时提出，在妊娠胆石基础上所发生的胆道炎也是妊娠期急性胰腺炎不可忽视的重要因素。Mckay曾报道20例中有18例妊娠期急性胰腺炎与胆石引起的胆道炎有关。
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四、妊娠期急性胰腺炎的临床表现与诊断
依据病史、临床表现、实验室与影像学检查，典型的妊娠期急性胰腺炎诊断并不困难。问题是临床医师往往忽视妊娠期急性胰腺炎的存在，有些疾病如急性肺炎，穿透性十二指肠溃疡，脾破裂，肾周围脓肿，急性阑尾炎，破裂型异位妊娠，妊娠剧吐，先兆子痫等，在妊娠期的临床表现有时类似于急性胰腺炎的症状，这些都给诊断带来了困难[13]。中上腹或左上腹放射至背部的疼痛是妊娠期急性胰腺炎患者最重要的症状，90%的患者有此主诉，且伴有恶心，呕吐，肠梗阻和低热等。妊娠期任何上腹部疼痛均应考虑急性胰腺炎的可能，但妊娠期急性胰腺炎的腹痛可以轻微甚至不典型，而恶心、呕吐则较严重且频繁，往往难以解释。有的患者在发生恶心、呕吐、腹痛三大症状前数小时可有进油腻饮食的病史。在妊娠晚期，特别是处于临产阶段，急性胰腺炎的撕裂性上腹部胀痛常被宫缩痛掩盖或与宫缩痛混淆。在上腹部，居于腹膜后的胰腺在妊娠期易被推移的胃肠和网膜所覆盖，因此，其腹膜炎与上腹部包块的体征可不典型。
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外周血清淀粉酶和脂肪酶的测定对确诊妊娠期急性胰腺炎是相当关键的。Sharp[14]认为，随着妊娠的进展，血清淀粉酶与脂肪酶水平有上升趋势，但在妊娠中期其上限分别为100 U和200 U。Ordorica等[15]则认为，妊娠不会引起血清淀粉酶和脂肪酶的变化，其水平也不会随孕周的改变而改变。对于妊娠期急性胰腺炎的诊断，血清脂肪酶比血清淀粉酶更为敏感，这是因为高甘油三脂血症有可能导致妊娠期血清淀粉酶的升高，但对于脂肪酶却没有影响。血清淀粉酶的升高仅持续72 h，而脂肪酶活性的升高能维持1周。对于较晚接受治疗的妊娠期急性胰腺炎患者，淀粉酶的假阴性率也大于脂肪酶。另外，淀粉酶和肌酐肾清除率比值也可作为诊断妊娠期急性胰腺炎有价值的指标。其比值的正常值为1%～4%，若大于6%则提示急性胰腺炎，这个比值对鉴别胰腺炎和引起腹痛的胰腺外疾病有很大的参考价值。
可靠的影像学资料对妊娠期急性胰腺炎的诊断也具有重要的意义。Ramin等[3]报道，70%的妊娠期急性胰腺炎患者腹部超声有异常发现，其中多发性胆石占56%，胆汁淤滞占7%，胆囊壁增厚占5%，还发现有粘连性胆石与胆囊息肉的病例。超声检查还能很好地显示胰管的扩张程度[16]，若胰腺发生脓肿则支持急性胰腺炎的诊断。胆道内窥镜超声对妊娠期胆石性胰腺炎的诊断更具有特殊的意义，它能准确而清楚地显示胆道结石[17]。另外，还可应用逆行胰胆管造影来排除其他原因引起的胰腺炎，并可清楚地显示胆总管内结石的位置[18]。螺旋CT及磁共振胰胆管造影，对妊娠期急性胰腺炎的诊断，也有一定的价值。
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五、妊娠期急性胰腺炎的治疗及预后
妊娠与非妊娠期急性胰腺炎的处理方法原则上基本相同，但因为合并产科问题，在治疗上也有不同于非妊娠期的特点。经适当的外科与产科处理，妊娠期急性胰腺炎的围产结局良好，近来的研究认为其母亲死亡率仅3.4%，胎儿抢救成功率达89%。
1.保守治疗： 妊娠期急性胰腺炎以保守治疗为主[19]，并要求在重症监护室进行治疗。保守治疗的目的是通过降低胰酶的合成使胰腺得以休息，方法包括：禁食、胃肠减压、服用止酸剂以及静脉补充水电解质等。另外，对妊娠期高脂血症性胰腺炎患者可通过血浆置换，快速而安全地降低血脂。Saravana等[20]报道，通过两次连续的血浆置换，血浆甘油三脂水平分别降低73%和82%。首次血浆置换后，血浆粘度降低50%。急性胰腺炎易并发全身炎症反应综合症(SIRS)，但预防SIRS的发生比治疗它更为重要。同时，积极缓解急性胰腺炎所致休克对维持胎盘灌注尤为重要，治疗时除注意补足血容量外，还应考虑及早应用全胃肠外营养(TPN)来满足母体及胎儿对营养的需求，营养支持的效果可以通过测定胎儿的双顶径得以证实。但长期的高营养容易并发胎盘脂肪沉积和母体血糖过高，这对胎儿不利。所以TPN时应注意监测孕妇的血糖水平，必要时通过胰岛素来降低过高的血糖[19]。有学者认为，中等程度的急性胰腺炎预防性应用抗生素治疗并不值得提倡。然而，在重症病例，大多数作者建议使用广谱高效易透过血胰屏障的抗生素来预防脓毒血症，大肠埃希杆菌和其它革兰阴性肠道菌以及金黄色葡萄球菌是胰腺脓肿最常见的感染细菌[21]。Block等[1]提出了对有症状的妊娠期胆石性胰腺炎进行非手术处理的原则：(1)对妊娠早期发生的急性胰腺炎一般进行保守处理，可在妊娠中期给予手术治疗。(2)对于妊娠中期的患者，急性胰腺炎症状控制后可考虑手术治疗。(3)妊娠晚期急性胰腺炎应给予保守治疗，尽量争取在分娩后行手术治疗。(4)对于少数经保守治疗情况恶化的即可考虑手术治疗。
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2. 内镜治疗： 胆石性胰腺炎的首选治疗方法是内镜下Oddi′s括约肌切开术(EST)，或放置鼻胆管引流。在重症胰腺炎72 h内行内镜治疗，其并发症(18%)和死亡率(0%)均显著低于保守治疗(54%和13%)，但内镜治疗必须在早期实施，一旦胰腺组织发生坏死，病变将不可逆转。Baillie等[22]也认为有必要对妊娠期胆石性胰腺炎进行早期成像和括约肌切开术，他们用铅屏障保护了母体的腹部，并用90 kv少于10 s的时间进行摄片，宫底部放置的放射剂量测试仪显示胎儿并没有受到放射损害。在实验动物中，孕期遭受10～20 cGy剂量以下的放射线照射，并不增加胎儿先天畸形或小头畸形的发生率。对人而言，国际放射保护协会认为，同孕期其他危险因素相比，5 cGy以下的放射线致畸的危险性可以被忽略。从临床上看，胎儿接受5 cGy以下的放射剂量不应是终止妊娠的依据，在超过5 cGy甚至到10 cGy时也可能是安全的。轻中型胆石性胰腺炎的保守治疗也并不总是成功的，有时也需要施行胆囊切除术。近5年来，联合应用内镜技术治疗胆石症显现了良好的前景，这为妊娠期胆石性胰腺炎的诊治提供了技术支持。因此，在胰腺组织发生坏死前明确诊断妊娠期胆石性胰腺炎，一般首先进行选择性胰胆管造影，并对确诊胆管结石存在者先施行EST和取石治疗，下一步视情况再行腹腔镜治疗[23]。Freistuhler等[24]报道1例妊娠11周的急性重症胰腺炎患者，在入院9 h后进行超声指导下的EST，术中清除了胆总管内的泥沙样结石，孕妇于妊娠第37周分娩了一健康女婴。腹腔镜下胆囊切除术作为胆囊结石的标准术式在产科的运用尚有争议[25]。大多数学者认为，妊娠期腹腔镜手术是安全的[26,27]，腹腔内CO2灌注并不干扰胎儿的酸-碱平衡，因为其对血气的影响非常小[18]。但 Amos[28]认为在妊娠期进行腹腔镜手术时，麻醉师应十分注意母体的酸-碱平衡，若母体表现为高碳酸血症或酸中毒，应该转为开腹手术。
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3.手术治疗： 妊娠期急性胰腺炎的手术治疗作用有限[18]，但若患者对保守处理反应不佳则手术是必要的。其外科手术处理包含两个方面，既包括对胰腺本身的手术，也包括与胰腺炎相关的胆道疾病的手术[3]。妊娠期急性胰腺炎的主要病因是胆石，手术除清除坏死胰腺组织并引流外，还可考虑行胆囊切除和胆总管探查。而对已经发生脓毒血症的急性胰腺炎患者，术中对坏死区胰腺的清创引流尤为重要，特别适用于那些年青的急性出血坏死性胰腺炎患者。妊娠期急性胰腺炎的最佳手术期应在妊娠中期或产褥期[26，29]。妊娠中期进行手术较为安全是因为此期胎儿器官发育已经完成，自发性流产和早产的可能性较小，况且子宫也未进入上腹腔，对手术野的影响小，而且手术宜在患者症状好转后延期施行，急症手术患者的死亡率较高。妊娠晚期主张积极进行保守治疗，手术宜安排在分娩后进行，但若腹痛加剧，血清淀粉酶持续上升也可开腹手术。腹部手术时最好不进行剖宫产，除非遇上产科指征或增大的子宫影响手术操作。
4. 产科处理： 妊娠期重症急性胰腺炎的治疗是否需终止妊娠是个值得商榷的问题。有作者认为胎儿宫内死亡、早产、或剖宫产后，胰腺炎的症状可以缓解。但近来有些报道则认为，分娩后患者的状况反而更糟。对于多数患者来说，急性胰腺炎并不是进行治疗性流产、引产及分娩的适应证[19]。妊娠期急性胰腺炎治疗是否成功，胎儿及新生儿的抢救成功率是重要指标，经适时恰当的外科处理，妊娠期急性胰腺炎妊娠丢失率已有很大程度的下降，终止妊娠时更需注意孕周及胎儿是否有宫内窘迫的征象。Martin等则认为妊娠期急性胰腺炎决定终止妊娠与否主要应根据非产科因素，因为妊娠和非妊娠期胰腺炎处理方法相同。但即便如此，在未终止妊娠前仍应及早进行TPN支持疗法来保护胎儿。近来的一些报道已将TPN成功地运用于妊娠期急性胰腺炎的病例，并取得了良好疗效[30]。
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5. 预后： 70年代初曾有报道，妊娠期急性胰腺炎母亲死亡率高达37%，近来的研究认为此病的死亡率已有所下降。Legro等[31]曾对妊娠早期急性胰腺炎的围产结局进行了探讨，孕妇平均孕周达(38.9±2.1)周，新生儿的平均体重为(3 103±641)g。尽管预后改善的确切原因还不十分清楚，但消化酶快速检测技术的发展为早期诊断提供了可能，营养支持与重症监护也毫无疑问地在降低母亲死亡率方面起了重要作用[3]。此外，对妊娠期急性胰腺炎病因的进一步认识，外科治疗急性胰腺炎模式的改进以及影像、内镜技术的发展等，均为妊娠期急性胰腺炎预后的改善提供了条件。早期的研究曾报道妊娠期急性胰腺炎围产儿的死亡以新生儿为主，但近来随着新生儿重症监护病房的建立，这一状况已得到明显改善[3]。尽管这样，妊娠期急性胰腺炎总的死亡率仍高于一般产科人群，早期诊断与治疗仍是进一步降低妊娠期急性胰腺炎孕妇及围产儿死亡率，改善预后的基础。另外，Bartelink等[19]认为，妊娠期胆石性胰腺炎其产后复发率达70%，对经保守治疗症状缓解者，应密切随访，加强监护。
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作者单位：王伟民(200070 上海市闸北区中心医院妇产科)
黄慧娟(200070 上海市闸北区中心医院妇产科)
洪兴稼(妇产科临床实验室)
龙雯晴(上海第二医科大学附属瑞金医院妇产科)
参考文献
1，Block P, Kelly TR. Management of gallstone pancreatitis during pregnancy and the postpartum period. Surg Gynecol Obstet，1989，168:426-428.
2，Chen CP, Wang KG, Su TH, et al. Acute pancreatitis in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand，1995，74:607-610.
, 百拇医药
3，Ramin KD, Ramin SM, Kichey CD, et al. Acute pancreatitis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol，1995，173：187-191.
4，Inabnet WB, Baldwin D, Daniel RO, et al. Hyperparathyroidism and pancreatitis during pregnancy. Surgery，1996，119:710-713.
5，Kondo Y, Nagai H, Kasahara K, et al. Primary hyperparathyroidism and acute pancreatitis during pregnancy. Report of a case and a review of the English and Japanese literature. Int J Pancreatol, 1998，24:43-47.
, 百拇医药
6，Kort KC, Schiller HJ, Numann J. Hyperparathyroidism and pregnancy. Am J Surg, 1999,177:66-68.
7，Badja N, Troche G, Zazzo JF, et al. Acute pancreatitis and preeclampsia-eclampsia: a case report. Am J Obstet Gynecol，1997，176:707-709.
8，Yamada K, Hamatani K, Nishimoto H. HELLP(hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) syndrome and acute pancreatitis complicated with sever preeclampsia. Masni，1997，46：373-375.
, 百拇医药
9，Ingram M, Roberts A. Hyperlipidemic gestational pancreatitis. Gastroenterology，1993，104:1560-1562.
10，Swoboda K, Derfler K, Koppensteiner R, et al. Extracorporeal lipid elimination for treatment of gestational hyperlipidemic pancreatitis. Gastroenterology，1993，104:1527-1531.
11，Jamidar PA, Beck GJ, Hoffman BJ, et al. Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography in pregnancy. Am J Gastroenterology, 1995,90:1263-1267.
, 百拇医药
12，Valdivieso V, Covarrubias C, Siegel F, et al. Pregnancy and cholelithiasis: pathogenesis and natural course of gallstones diagnosed in early puerperium. Hepatology, 1993,17:1-4.
13，Scott LD. Gallstone disease and pancreatitis in pregnancy. Gastroenterol Clin North Am, 1992,21:803-815.
14，Sharp HT. Gastrointestional surgical conditions during pregnancy. Clin Obstet Gynecol,1994,37:306-315.
, http://www.100md.com 15，Ordorica SA, Frieden FJ, Marks E. Pancreatic enzyme activity in pregnancy. J Reprod Med, 1991,36:359-362.
16，Coleman MT, Trianfo VA,Rund DA. Nonobstetric emergencies in pregnancy: trauma and surgical condition. Am J Obstet Gynecol, 1997,177:497-501.
17，Norton SA, Alderson D. Prospective comparison of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrogarde cholangiopancreatography in the detection of bile duct stones. Br J Surg, 1997,84:1366-1369.
, http://www.100md.com
18，Andreoli M, Sayegh SK, Hoefer R, et al. Laparoscopic cholecystectomy for recurrent gallstone pancreatitis during pregnancy. South Med J, 1996,89:1114-1115.
19，Bartelink AK, Gimibrere JS, Schoots F, et al. Maternal survival after acute haemorrhagic pancreatitis complicating late pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1988,29:41-50.
20，Saravana P, Blumenthal S, Anderson C, et al. Plasma exchange for dramatic gestation hyperlipidemic pancreatitis. J Clin Gastroenterol, 1996,22:295-298.
, http://www.100md.com
21，Barthel JS, Chowdhury T, Miedema BW. Endoscopic sphincterotomy for the treatment of gallstone pancreatitis during pregnancy. Surg Endosc, 1998,12:394-399.
22，Baillie J, Cairns SR, Putman WS, et al. Endoscopic management of choledocholithiasis during pregnancy. Surg Gynecol Obstet, 1990,171:1-4.
23，Miller RE, Kimmelstiel FM, Winkler WP. Management of common bile duct stones in the era of laparoscopic cholecystectomy. Am J Surg, 1995,169:273-276.
, 百拇医药
24，Freistuhler M, Braess A, Petrides AS. Ultrasound-controlled endoscopic papillotomy in pregnancy in severe biliary pancreatitis. Z Gastroenterol, 1999,37:27-30.
25，Toouli J, Cox MR. Minimal access surgery of the gastrointestinal tract. Aust N Z J Surg,1995,65:525-532.
26，Gouldman JW, Sticca PR, Rippon MB, et al. Laparoscopic cholecystectomy in pregnancy. Am Surg,1998,64:93-98.
27，Reyes Tineo R. Laparoscopic cholecystectomy in pregnancy. Bol Asoc Med P R, 1997,89:9-11.
, http://www.100md.com
28，Amos JD, Schorr SJ, Norman PF, et al. Laparoscopic surgery during pregnancy. Am J Surg,1996,171:435-437.
29，Swisher SG, Schimit PJ, Hunt KK, et al. Biliary disease during pregnancy. Am J Surg, 1994,168:576-591.
30，Russo Stieglitz KE, Levine AB, Wagner BA, et al. Pregnancy outcome in patients requiring parenteral nutrition. J Matern Fetal Med, 1999,8:164-167.
31，Legro RS, Laifer SA. First-trimester pancreatitis. Maternal and neonatel outcome. J Reprod Med,1995,40:689-695., 百拇医药
王伟民 龙雯晴 黄慧娟 洪兴稼
关键词：妊娠；急性胰腺炎；诊断；治疗 Schmidt在180年前就曾描述过妊娠与急性胰腺炎的关系，但100多年来，对这种关系的实质并不十分清楚。自20世纪70年代以来，随着医学影像技术的发展，妊娠期急性胰腺炎患者中胆石症的检出率逐渐增高，至80年代中、后期，大多数研究认为，胆道疾病与妊娠期急性胰腺炎密切相关，尤其胆石症是重要原因[1]。国外90年代的文献报道，妊娠期急性胰腺炎孕产妇及围产儿死亡已很少发生[2]。而目前国内妊娠期急性胰腺炎孕产妇发生死亡仍占有一定比例，其妊娠丢失率也较高。现就近年来国外有关妊娠期急性胰腺炎的病因、诊断、治疗及预后等的研究进展作一综述。
一、妊娠期急性胰腺炎的发病率
, 百拇医药
妊娠期急性胰腺炎发病率文献报道不一。1995年Ramin等[3]报道，在美国Parkland医院，每3 333次分娩中就有1例妊娠期急性胰腺炎发生。更早一些的报道则认为，其发病率大约为每11 000次分娩中就有1例；但也有人认为妊娠期急性胰腺炎的发病率可高达千分之一。妊娠期急性胰腺炎的平均发病年龄约为25岁，一半以上的患者年龄小于30岁，这与一般普通孕产妇的年龄构成比大致相当[3]。既往认为发病以初产妇多见，但近来也有不同观点，经产妇发病亦不少见。妊娠期急性胰腺炎虽可发生在妊娠的早、中、晚期以及产褥期中的任一时期，但在这些阶段中仍以妊娠晚期最为常见，妊娠早、中期相对少见，而产褥期发病则较易被误、漏诊。
二、妊娠与急性胰腺炎的相互影响
妊娠期由于子宫增大，妊娠剧吐以及分娩屏气等因素腹压有升高倾向，加上此期高蛋白、高脂肪饮食，肝、 胆、胰负荷明显增加，胰管内压升高。此外，肠道吸收脂肪酸的能力也大大增强，脂肪积存较多，认为大量腹膜后脂肪增加可能是胰腺炎容易发生坏死、继发感染和形成脓肿的重要因素。值得提出的是，合体滋养细胞产生的胎盘催乳素(HPL)有显著的脂肪分解作用，甘油三脂将释放出大量游离脂肪酸，这既可引起胰腺细胞的急性脂肪浸润，又可造成胰腺小动脉和微循环的急性脂肪栓塞，加重妊娠期急性胰腺炎的病情。
, 百拇医药
妊娠期急性胰腺炎易引发低血容量性休克，胎盘的血液灌流可因此急剧下降。同时，严重脱水使血液处于高凝状态，增多的纤维蛋白和纤维蛋白原沉淀于胎盘的绒毛血管，此时又由于血管内膜常合并炎症，血细胞易集聚形成微血管栓塞，由此，造成血管腔隙变窄，从而进一步影响了胎盘的血液灌注。此外，坏死性胰腺炎时，生化改变明显异常，血清中间代谢产物的堆积将导致酮症酸中毒。总之，妊娠期急性胰腺炎的胎儿宫内窘迫发生率可因此明显上升。 还有学者认为，妊娠期急性胰腺炎时，肝血流量可骤减40%以上，氧化磷酸化等能量代谢发生障碍，三磷酸腺苷产生减少，凝血因子的合成也将下降，这将增加妊娠期急性胰腺炎患者产时子宫收缩乏力及产后出血的发生。妊娠期急性胰腺炎不只是胰腺的局部炎症，因其更易并发呼吸衰竭及心功能衰竭等脏器功能障碍，故增加了孕产妇围产期的死亡率。
三、妊娠期急性胰腺炎的病因及发病机理
一般认为，妊娠期急性胰腺炎的病因呈多样化。首先，Inabnet等[4]认为，妊娠期甲状旁腺细胞增生，血清甲状旁腺激素(PTH)水平增高引发高钙血症，这既刺激了胰酶分泌，又使胰管结石形成的机率增加。Kondo等[5]报道的由妊娠期甲状旁腺功能亢进引起的妊娠期急性胰腺炎病例共14例，其中孕妇死亡2例，胎儿死亡3例。近年来，Kort等[6]报道，在750例有关甲状旁腺功能亢进的手术中，6例是在妊娠期进行的，其中1例孕妇死于急性胰腺炎。其次，有学者曾报道3例经尸检证实的妊娠高血压综合征(妊高征)并发妊娠期急性胰腺炎的病例。妊高征时胰腺血管因长期痉挛而致胰腺缺血坏死，有诱发妊娠期急性胰腺炎的可能。Badja等[7]还报道，妊高征可引起微血管内凝血和血管炎，并诱发胰腺血管坏死。Yamada等[8]则对由超声及CT证实为坏死性胰腺炎的溶血、肝酶升高、低血小板计数综合征的病例进行了报道。再次，妊娠期受雌激素、孕激素、绒毛膜促性腺激素、催乳素乃至胰岛素等多种激素的影响，物质代谢可发生多种变化，血清甘油三脂通常升高，至妊娠晚期达到高峰，但一般均低于300 mg/dl[9]。这种升高还不足以引起妊娠期急性胰腺炎，然而严重的甘油三脂升高在妊娠晚期将产生不良后果，胰腺血管可被凝聚的血清脂质颗粒栓塞，特别是高脂血症Ⅰ型可伴发妊娠期急性胰腺炎。另外，Swoboda等[10]还报道了高脂血症Ⅴ型所诱发的妊娠期急性胰腺炎，其血清甘油三脂高达5 000 mg/dl。其他如妊娠期因高度的神经精神紧张而引发Oddi′s括约肌痉挛等也是妊娠期急性胰腺炎不可忽略的因素之一。
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而近年来的研究表明，胆道疾病已成为妊娠期急性胰腺炎的主要病因，尤以胆石症最为常见，约占67%～100%，而过去的研究认为仅占17%～23%[7]。有学者报道，三分之二的急性胰腺炎患者有胆结石，而5%的胆结石患者可发生急性胰腺炎。妊娠期胆囊较非妊娠期明显扩张，Pother曾对380例剖宫产患者术中探查胆囊，其中70%胆囊增大，无张力。妊娠期血清胆固醇和甘油三脂水平的上升使得胆汁构成发生变化。另外，血清高孕酮水平导致胆道张力减低，胆囊排空延迟。这些因素均是妊娠期易形成胆石的重要原因。妊娠胆石症的发生率约在2.5%至4.2%之间[11]，Valdivieso等[12]曾报道在智利妊娠胆石症的发生率可高达12%。在Vater壶腹部，有胆道、胰腺的共同通道，胆石的形成可引起Oddi′s乳头暂时的梗阻，使胆汁逆流至胰管，或胆石直接压迫胰管，由此导致的胰液引流不畅将增加胰管压力而有诱发妊娠期急性胰腺炎的可能。若合并感染，逆流的胆汁会直接激活磷酯酶或弹性酯酶，更易导致妊娠期急性胰腺炎发生。Block等[1]曾研究了20年共21例妊娠期急性胰腺炎病例，几乎均是胆石性的，他同时提出，在妊娠胆石基础上所发生的胆道炎也是妊娠期急性胰腺炎不可忽视的重要因素。Mckay曾报道20例中有18例妊娠期急性胰腺炎与胆石引起的胆道炎有关。
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四、妊娠期急性胰腺炎的临床表现与诊断
依据病史、临床表现、实验室与影像学检查，典型的妊娠期急性胰腺炎诊断并不困难。问题是临床医师往往忽视妊娠期急性胰腺炎的存在，有些疾病如急性肺炎，穿透性十二指肠溃疡，脾破裂，肾周围脓肿，急性阑尾炎，破裂型异位妊娠，妊娠剧吐，先兆子痫等，在妊娠期的临床表现有时类似于急性胰腺炎的症状，这些都给诊断带来了困难[13]。中上腹或左上腹放射至背部的疼痛是妊娠期急性胰腺炎患者最重要的症状，90%的患者有此主诉，且伴有恶心，呕吐，肠梗阻和低热等。妊娠期任何上腹部疼痛均应考虑急性胰腺炎的可能，但妊娠期急性胰腺炎的腹痛可以轻微甚至不典型，而恶心、呕吐则较严重且频繁，往往难以解释。有的患者在发生恶心、呕吐、腹痛三大症状前数小时可有进油腻饮食的病史。在妊娠晚期，特别是处于临产阶段，急性胰腺炎的撕裂性上腹部胀痛常被宫缩痛掩盖或与宫缩痛混淆。在上腹部，居于腹膜后的胰腺在妊娠期易被推移的胃肠和网膜所覆盖，因此，其腹膜炎与上腹部包块的体征可不典型。
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外周血清淀粉酶和脂肪酶的测定对确诊妊娠期急性胰腺炎是相当关键的。Sharp[14]认为，随着妊娠的进展，血清淀粉酶与脂肪酶水平有上升趋势，但在妊娠中期其上限分别为100 U和200 U。Ordorica等[15]则认为，妊娠不会引起血清淀粉酶和脂肪酶的变化，其水平也不会随孕周的改变而改变。对于妊娠期急性胰腺炎的诊断，血清脂肪酶比血清淀粉酶更为敏感，这是因为高甘油三脂血症有可能导致妊娠期血清淀粉酶的升高，但对于脂肪酶却没有影响。血清淀粉酶的升高仅持续72 h，而脂肪酶活性的升高能维持1周。对于较晚接受治疗的妊娠期急性胰腺炎患者，淀粉酶的假阴性率也大于脂肪酶。另外，淀粉酶和肌酐肾清除率比值也可作为诊断妊娠期急性胰腺炎有价值的指标。其比值的正常值为1%～4%，若大于6%则提示急性胰腺炎，这个比值对鉴别胰腺炎和引起腹痛的胰腺外疾病有很大的参考价值。
可靠的影像学资料对妊娠期急性胰腺炎的诊断也具有重要的意义。Ramin等[3]报道，70%的妊娠期急性胰腺炎患者腹部超声有异常发现，其中多发性胆石占56%，胆汁淤滞占7%，胆囊壁增厚占5%，还发现有粘连性胆石与胆囊息肉的病例。超声检查还能很好地显示胰管的扩张程度[16]，若胰腺发生脓肿则支持急性胰腺炎的诊断。胆道内窥镜超声对妊娠期胆石性胰腺炎的诊断更具有特殊的意义，它能准确而清楚地显示胆道结石[17]。另外，还可应用逆行胰胆管造影来排除其他原因引起的胰腺炎，并可清楚地显示胆总管内结石的位置[18]。螺旋CT及磁共振胰胆管造影，对妊娠期急性胰腺炎的诊断，也有一定的价值。
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五、妊娠期急性胰腺炎的治疗及预后
妊娠与非妊娠期急性胰腺炎的处理方法原则上基本相同，但因为合并产科问题，在治疗上也有不同于非妊娠期的特点。经适当的外科与产科处理，妊娠期急性胰腺炎的围产结局良好，近来的研究认为其母亲死亡率仅3.4%，胎儿抢救成功率达89%。
1.保守治疗： 妊娠期急性胰腺炎以保守治疗为主[19]，并要求在重症监护室进行治疗。保守治疗的目的是通过降低胰酶的合成使胰腺得以休息，方法包括：禁食、胃肠减压、服用止酸剂以及静脉补充水电解质等。另外，对妊娠期高脂血症性胰腺炎患者可通过血浆置换，快速而安全地降低血脂。Saravana等[20]报道，通过两次连续的血浆置换，血浆甘油三脂水平分别降低73%和82%。首次血浆置换后，血浆粘度降低50%。急性胰腺炎易并发全身炎症反应综合症(SIRS)，但预防SIRS的发生比治疗它更为重要。同时，积极缓解急性胰腺炎所致休克对维持胎盘灌注尤为重要，治疗时除注意补足血容量外，还应考虑及早应用全胃肠外营养(TPN)来满足母体及胎儿对营养的需求，营养支持的效果可以通过测定胎儿的双顶径得以证实。但长期的高营养容易并发胎盘脂肪沉积和母体血糖过高，这对胎儿不利。所以TPN时应注意监测孕妇的血糖水平，必要时通过胰岛素来降低过高的血糖[19]。有学者认为，中等程度的急性胰腺炎预防性应用抗生素治疗并不值得提倡。然而，在重症病例，大多数作者建议使用广谱高效易透过血胰屏障的抗生素来预防脓毒血症，大肠埃希杆菌和其它革兰阴性肠道菌以及金黄色葡萄球菌是胰腺脓肿最常见的感染细菌[21]。Block等[1]提出了对有症状的妊娠期胆石性胰腺炎进行非手术处理的原则：(1)对妊娠早期发生的急性胰腺炎一般进行保守处理，可在妊娠中期给予手术治疗。(2)对于妊娠中期的患者，急性胰腺炎症状控制后可考虑手术治疗。(3)妊娠晚期急性胰腺炎应给予保守治疗，尽量争取在分娩后行手术治疗。(4)对于少数经保守治疗情况恶化的即可考虑手术治疗。
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2. 内镜治疗： 胆石性胰腺炎的首选治疗方法是内镜下Oddi′s括约肌切开术(EST)，或放置鼻胆管引流。在重症胰腺炎72 h内行内镜治疗，其并发症(18%)和死亡率(0%)均显著低于保守治疗(54%和13%)，但内镜治疗必须在早期实施，一旦胰腺组织发生坏死，病变将不可逆转。Baillie等[22]也认为有必要对妊娠期胆石性胰腺炎进行早期成像和括约肌切开术，他们用铅屏障保护了母体的腹部，并用90 kv少于10 s的时间进行摄片，宫底部放置的放射剂量测试仪显示胎儿并没有受到放射损害。在实验动物中，孕期遭受10～20 cGy剂量以下的放射线照射，并不增加胎儿先天畸形或小头畸形的发生率。对人而言，国际放射保护协会认为，同孕期其他危险因素相比，5 cGy以下的放射线致畸的危险性可以被忽略。从临床上看，胎儿接受5 cGy以下的放射剂量不应是终止妊娠的依据，在超过5 cGy甚至到10 cGy时也可能是安全的。轻中型胆石性胰腺炎的保守治疗也并不总是成功的，有时也需要施行胆囊切除术。近5年来，联合应用内镜技术治疗胆石症显现了良好的前景，这为妊娠期胆石性胰腺炎的诊治提供了技术支持。因此，在胰腺组织发生坏死前明确诊断妊娠期胆石性胰腺炎，一般首先进行选择性胰胆管造影，并对确诊胆管结石存在者先施行EST和取石治疗，下一步视情况再行腹腔镜治疗[23]。Freistuhler等[24]报道1例妊娠11周的急性重症胰腺炎患者，在入院9 h后进行超声指导下的EST，术中清除了胆总管内的泥沙样结石，孕妇于妊娠第37周分娩了一健康女婴。腹腔镜下胆囊切除术作为胆囊结石的标准术式在产科的运用尚有争议[25]。大多数学者认为，妊娠期腹腔镜手术是安全的[26,27]，腹腔内CO2灌注并不干扰胎儿的酸-碱平衡，因为其对血气的影响非常小[18]。但 Amos[28]认为在妊娠期进行腹腔镜手术时，麻醉师应十分注意母体的酸-碱平衡，若母体表现为高碳酸血症或酸中毒，应该转为开腹手术。
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3.手术治疗： 妊娠期急性胰腺炎的手术治疗作用有限[18]，但若患者对保守处理反应不佳则手术是必要的。其外科手术处理包含两个方面，既包括对胰腺本身的手术，也包括与胰腺炎相关的胆道疾病的手术[3]。妊娠期急性胰腺炎的主要病因是胆石，手术除清除坏死胰腺组织并引流外，还可考虑行胆囊切除和胆总管探查。而对已经发生脓毒血症的急性胰腺炎患者，术中对坏死区胰腺的清创引流尤为重要，特别适用于那些年青的急性出血坏死性胰腺炎患者。妊娠期急性胰腺炎的最佳手术期应在妊娠中期或产褥期[26，29]。妊娠中期进行手术较为安全是因为此期胎儿器官发育已经完成，自发性流产和早产的可能性较小，况且子宫也未进入上腹腔，对手术野的影响小，而且手术宜在患者症状好转后延期施行，急症手术患者的死亡率较高。妊娠晚期主张积极进行保守治疗，手术宜安排在分娩后进行，但若腹痛加剧，血清淀粉酶持续上升也可开腹手术。腹部手术时最好不进行剖宫产，除非遇上产科指征或增大的子宫影响手术操作。
4. 产科处理： 妊娠期重症急性胰腺炎的治疗是否需终止妊娠是个值得商榷的问题。有作者认为胎儿宫内死亡、早产、或剖宫产后，胰腺炎的症状可以缓解。但近来有些报道则认为，分娩后患者的状况反而更糟。对于多数患者来说，急性胰腺炎并不是进行治疗性流产、引产及分娩的适应证[19]。妊娠期急性胰腺炎治疗是否成功，胎儿及新生儿的抢救成功率是重要指标，经适时恰当的外科处理，妊娠期急性胰腺炎妊娠丢失率已有很大程度的下降，终止妊娠时更需注意孕周及胎儿是否有宫内窘迫的征象。Martin等则认为妊娠期急性胰腺炎决定终止妊娠与否主要应根据非产科因素，因为妊娠和非妊娠期胰腺炎处理方法相同。但即便如此，在未终止妊娠前仍应及早进行TPN支持疗法来保护胎儿。近来的一些报道已将TPN成功地运用于妊娠期急性胰腺炎的病例，并取得了良好疗效[30]。
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5. 预后： 70年代初曾有报道，妊娠期急性胰腺炎母亲死亡率高达37%，近来的研究认为此病的死亡率已有所下降。Legro等[31]曾对妊娠早期急性胰腺炎的围产结局进行了探讨，孕妇平均孕周达(38.9±2.1)周，新生儿的平均体重为(3 103±641)g。尽管预后改善的确切原因还不十分清楚，但消化酶快速检测技术的发展为早期诊断提供了可能，营养支持与重症监护也毫无疑问地在降低母亲死亡率方面起了重要作用[3]。此外，对妊娠期急性胰腺炎病因的进一步认识，外科治疗急性胰腺炎模式的改进以及影像、内镜技术的发展等，均为妊娠期急性胰腺炎预后的改善提供了条件。早期的研究曾报道妊娠期急性胰腺炎围产儿的死亡以新生儿为主，但近来随着新生儿重症监护病房的建立，这一状况已得到明显改善[3]。尽管这样，妊娠期急性胰腺炎总的死亡率仍高于一般产科人群，早期诊断与治疗仍是进一步降低妊娠期急性胰腺炎孕妇及围产儿死亡率，改善预后的基础。另外，Bartelink等[19]认为，妊娠期胆石性胰腺炎其产后复发率达70%，对经保守治疗症状缓解者，应密切随访，加强监护。
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作者单位：王伟民(200070 上海市闸北区中心医院妇产科)
黄慧娟(200070 上海市闸北区中心医院妇产科)
洪兴稼(妇产科临床实验室)
龙雯晴(上海第二医科大学附属瑞金医院妇产科)
参考文献
1，Block P, Kelly TR. Management of gallstone pancreatitis during pregnancy and the postpartum period. Surg Gynecol Obstet，1989，168:426-428.
2，Chen CP, Wang KG, Su TH, et al. Acute pancreatitis in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand，1995，74:607-610.
, 百拇医药
3，Ramin KD, Ramin SM, Kichey CD, et al. Acute pancreatitis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol，1995，173：187-191.
4，Inabnet WB, Baldwin D, Daniel RO, et al. Hyperparathyroidism and pancreatitis during pregnancy. Surgery，1996，119:710-713.
5，Kondo Y, Nagai H, Kasahara K, et al. Primary hyperparathyroidism and acute pancreatitis during pregnancy. Report of a case and a review of the English and Japanese literature. Int J Pancreatol, 1998，24:43-47.
, 百拇医药
6，Kort KC, Schiller HJ, Numann J. Hyperparathyroidism and pregnancy. Am J Surg, 1999,177:66-68.
7，Badja N, Troche G, Zazzo JF, et al. Acute pancreatitis and preeclampsia-eclampsia: a case report. Am J Obstet Gynecol，1997，176:707-709.
8，Yamada K, Hamatani K, Nishimoto H. HELLP(hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) syndrome and acute pancreatitis complicated with sever preeclampsia. Masni，1997，46：373-375.
, 百拇医药
9，Ingram M, Roberts A. Hyperlipidemic gestational pancreatitis. Gastroenterology，1993，104:1560-1562.
10，Swoboda K, Derfler K, Koppensteiner R, et al. Extracorporeal lipid elimination for treatment of gestational hyperlipidemic pancreatitis. Gastroenterology，1993，104:1527-1531.
11，Jamidar PA, Beck GJ, Hoffman BJ, et al. Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography in pregnancy. Am J Gastroenterology, 1995,90:1263-1267.
, 百拇医药
12，Valdivieso V, Covarrubias C, Siegel F, et al. Pregnancy and cholelithiasis: pathogenesis and natural course of gallstones diagnosed in early puerperium. Hepatology, 1993,17:1-4.
13，Scott LD. Gallstone disease and pancreatitis in pregnancy. Gastroenterol Clin North Am, 1992,21:803-815.
14，Sharp HT. Gastrointestional surgical conditions during pregnancy. Clin Obstet Gynecol,1994,37:306-315.
, http://www.100md.com 15，Ordorica SA, Frieden FJ, Marks E. Pancreatic enzyme activity in pregnancy. J Reprod Med, 1991,36:359-362.
16，Coleman MT, Trianfo VA,Rund DA. Nonobstetric emergencies in pregnancy: trauma and surgical condition. Am J Obstet Gynecol, 1997,177:497-501.
17，Norton SA, Alderson D. Prospective comparison of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrogarde cholangiopancreatography in the detection of bile duct stones. Br J Surg, 1997,84:1366-1369.
, http://www.100md.com
18，Andreoli M, Sayegh SK, Hoefer R, et al. Laparoscopic cholecystectomy for recurrent gallstone pancreatitis during pregnancy. South Med J, 1996,89:1114-1115.
19，Bartelink AK, Gimibrere JS, Schoots F, et al. Maternal survival after acute haemorrhagic pancreatitis complicating late pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1988,29:41-50.
20，Saravana P, Blumenthal S, Anderson C, et al. Plasma exchange for dramatic gestation hyperlipidemic pancreatitis. J Clin Gastroenterol, 1996,22:295-298.
, http://www.100md.com
21，Barthel JS, Chowdhury T, Miedema BW. Endoscopic sphincterotomy for the treatment of gallstone pancreatitis during pregnancy. Surg Endosc, 1998,12:394-399.
22，Baillie J, Cairns SR, Putman WS, et al. Endoscopic management of choledocholithiasis during pregnancy. Surg Gynecol Obstet, 1990,171:1-4.
23，Miller RE, Kimmelstiel FM, Winkler WP. Management of common bile duct stones in the era of laparoscopic cholecystectomy. Am J Surg, 1995,169:273-276.
, 百拇医药
24，Freistuhler M, Braess A, Petrides AS. Ultrasound-controlled endoscopic papillotomy in pregnancy in severe biliary pancreatitis. Z Gastroenterol, 1999,37:27-30.
25，Toouli J, Cox MR. Minimal access surgery of the gastrointestinal tract. Aust N Z J Surg,1995,65:525-532.
26，Gouldman JW, Sticca PR, Rippon MB, et al. Laparoscopic cholecystectomy in pregnancy. Am Surg,1998,64:93-98.
27，Reyes Tineo R. Laparoscopic cholecystectomy in pregnancy. Bol Asoc Med P R, 1997,89:9-11.
, http://www.100md.com
28，Amos JD, Schorr SJ, Norman PF, et al. Laparoscopic surgery during pregnancy. Am J Surg,1996,171:435-437.
29，Swisher SG, Schimit PJ, Hunt KK, et al. Biliary disease during pregnancy. Am J Surg, 1994,168:576-591.
30，Russo Stieglitz KE, Levine AB, Wagner BA, et al. Pregnancy outcome in patients requiring parenteral nutrition. J Matern Fetal Med, 1999,8:164-167.
31，Legro RS, Laifer SA. First-trimester pancreatitis. Maternal and neonatel outcome. J Reprod Med,1995,40:689-695., 百拇医药