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编号:10503417
晚期卵巢恶性肿瘤术后辅助化学治疗及醋酸甲羟孕酮的临床观察
http://www.100md.com 《中华妇产科杂志》 2000年第10期
     晚期卵巢恶性肿瘤术后辅助化学治疗及醋酸甲羟孕酮的临床观察

    谢守珍 王晶 曹亚莉 宋成文 顾美皎

    关键词:卵巢恶性肿瘤;化学治疗;醋酸甲羟孕酮 对恶性肿瘤的治疗现多采用大剂量联合化学治疗(化疗),但常伴严重恶心、呕吐、食欲减退或完全丧失食欲,以及骨髓功能抑制等症状,因此被迫中断或停止化疗。80年代后期,国外常用醋酸甲羟孕酮(MPA)治疗各种晚期肿瘤的厌食和恶液质,疗效肯定。本研究探讨晚期卵巢恶性肿瘤术后辅助化疗、MPA的疗效及其可能机理。现报道如下。

    一、 资料与方法

    1. 资料来源及分组:试验组为1995年5月至1998年7月我院及同济医院收治的33例卵巢恶性肿瘤患者,术后均采用化疗联合MPA治疗,其中卵巢上皮性癌26例,恶性畸胎瘤2例,内胚窦瘤2例,颗粒卵泡膜细胞瘤3例。按国际妇产科联盟(FIGO)标准[1]进行临床分期,33例均为临床Ⅲ~Ⅳ期。平均年龄54.3岁(40~72岁)。Karnofsky评分[2]平均为71.4分。手术方式均为全子宫加双侧附件加大网膜加阑尾切除术,其中9例行盆腔淋巴结清扫术,2例行横结肠部分切除术。残留病灶>2 cm者14例,≤2 cm者19例。对照组选自同期在我院及同济医院行手术治疗,术后辅助化疗的卵巢恶性肿瘤患者33例,其中卵巢上皮性癌28例,恶性畸胎瘤2例,内胚窦瘤1例,颗粒卵泡细胞瘤2例。临床分期均为Ⅲ~Ⅳ期。平均年龄56.7岁(43~68岁)。Karnofsky评分平均为70.5分。手术方式同试验组,其中6例行盆腔淋巴结清扫术,1例行乙状结肠部分切除术。残留病灶>2 cm者12例,≤2 cm者21例。
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    两组患者均未接受皮质激素和代谢性激素治疗,患者均无血栓栓塞、高血压、心功能衰竭、糖尿病、甲状腺疾病及消化道梗阻的病史,肝肾功能均无异常。

    2.方法:(1)治疗方法:试验组卵巢上皮性癌用顺铂(50 mg/m2)、阿霉素(50 mg/m2)、环磷酰胺(500 mg/m2)即PAC方案,或顺铂(50 mg/m2)、环磷酰胺(1 000 mg/m2)即PC方案;恶性畸胎瘤和内胚窦瘤用长春新碱(2 mg)、博莱霉素(30 mg/d)、顺铂(100 mg/m2)即VBP方案;颗粒卵泡膜细胞瘤用更生霉素(300 μg/d)、氟尿嘧啶(500 mg/d)、环磷酰胺(400 mg/d)即AFC方案,连续5 d。每4周化疗1次,6个疗程结束后,第7次采用髂内动脉栓塞化疗。MPA 100 mg/次,每天2次口服,于第1次化疗的第1天开始服用,连续服用至6个疗程结束。对照组化疗方案同试验组。在第3个疗程结束后,试验组和对照组各取10例卵巢上皮性癌患者,检查白细胞介素6(IL-6)水平。化疗期间每3 d查1次血常规,出院后每周复查1次。(2)观察指标:①化疗情况及预后:观察两组患者完成的化疗疗程数,每例患者凡疗程未准时按4周间隔时间进行,为疗程中断(包括疗程间隔延长及停止化疗);凡白细胞≤3.0×109/L者,为白细胞减少;记录两组患者化疗前后食量及体重变化以及MPA的副作用。随访两组患者术后生存时间。②血IL-6水平测定: IL-6试剂盒由北京晶美生物工程有限公司提供,采用酶联免疫吸附法,操作严格按说明书进行。③髂内动脉造影:观察盆腔血管的分布情况。
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    3.统计学方法:两组患者化疗疗程和外周血白细胞的变化和进食量及体重的比较采用χ2检验;两组患者髂内动脉造影盆腔血管改变的比较采用精确计算法;两组患者血清IL-6水平结果以X±s表示,采用t检验;两组患者生存率计算采用寿命表法;两组患者预后比较采用时序检验。

    二、结果

    1.化疗情况及预后:(1)化疗疗程完成情况:两组患者化疗疗程完成情况见表1。试验组疗程中断的3例中,1例因肝谷丙转氨酶增高而疗程间隔延长至8周;2例因经济困难而停止治疗。对照组疗程中断的15例中,3例因严重的消化道反应,体重下降被迫疗程间隔延长;9例因白细胞降低,其中4例同时伴消化道症状而疗程间隔延长;另3例因经济困难停止治疗。化疗完成≤5个疗程者对照组明显多于试验组,差异有显著性(P<0.05);化疗完成6~7个疗程者试验组明显多于对照组,差异有极显著性(P<0.01)。(2)外周血白细胞变化:化疗<3个疗程的患者中,试验组和对照组无一例白细胞减少;化疗完成3~5个疗程的患者中,试验组中有1例血白细胞减少,对照组4例血白细胞减少;化疗完成6~7个疗程的患者中,试验组中无一例白细胞减少,对照组有5例白细胞减少。对照组白细胞减少患者显著多于试验组,差异有极显著性(χ2=7.74, P<0.01)。(3)进食量及体重变化:试验组进食量增加者占71.0%,而对照组中无一例食量增加;试验组体重增加者占67.7%,而对照组中体重增加者占6.7%。两组分别比较,差异有极显著性(P<0.01)。见表2。(4)预后:1年、2年及3年的生存率,试验组患者分别为84.9%、61.4%、35.6%,对照组分别为71.1%、42.0%、12.9%,经时序检验,试验组患者的3年生存率明显高于对照组,差异有显著性(P<0.05)。所有死亡患者的死亡原因均为卵巢恶性肿瘤所致,以晚期卵巢恶性肿瘤引起的恶液质和肠梗阻为主。
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    表1 两组患者完成的化疗疗程比较

    组别

    总

    例数

    1~3个疗程

    3~5个疗程

    6~7个疗程

    例数

    百分比

    (%)

    例数

    百分比

    (%)
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    例数

    百分比

    (%)

    试验组

    33

    0

    0.0

    3

    9.1

    30

    90.9

    对照组

    33

, http://www.100md.com     5

    15.2

    10

    30.3

    18

    54.5

    P值

    <0.05

    <0.05

    <0.01

    表2 两组患者进食量及体重变化比较

    组别

    例数*
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    平均进食量

    平均体重

    增加

    无变化

    减少

    增加

    无变化

    减少

    例数

    百分比(%)

    例数

    百分比(%)

    例数
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    百分比(%)

    例数

    百分比(%)

    例数

    百分比(%)

    例数

    百分比(%)

    试验组

    31

    22

    71.0

    6

    19.4
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    3

    9.7

    21

    67.7

    7

    22.6

    3

    9.7

    对照组

    30

    0

    0.0

    10

    33.3
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    20

    66.7

    2

    6.7

    13

    43.3

    15

    50.0

    P值

    <0.01**

    <0.01**

    注:*试验组2例和对照组3例因经济原因停止治疗者除外 **进食量及体重增加和无变化者与减少者比较 2.盆腔血管改变:髂内动脉造影,试验组完成20例,16例双侧髂内动脉分支血管走行清楚,未见血管迂曲、紊乱及肿瘤染色;对照组完成10例,7例可见髂内动脉分支血管迂曲紊乱,其中1例伴有肿瘤染色。化疗栓塞后造影复查见髂内动脉脏支分支血管消失,未见肿瘤染色。试验组盆腔病理性血管分支明显少于对照组(P<0.05)。
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    3.血IL-6水平变化:试验组IL-6水平平均为(62.2±19.8) ng/L,对照组为(89.9±15.9)ng/L,两组比较,差异有极显著性(P<0.01)。

    4.MPA的副作用:试验组33例中,3例颜面浮肿,5例轻度双下肢水肿,因程度不重,未经特殊处理,停用MPA后症状消失;1例单纯肝谷丙转氨酶升高,予护肝治疗后恢复正常。

    三、讨论

    1.化疗联合MPA能保证化疗疗程的完成:近年来,国外文献报道MPA用于晚期癌症患者以改善其生活质量,多为短期大剂量应用,但目前尚未见恶性肿瘤术后化疗联合MPA以提高患者对化疗的耐受性,且以中等剂量贯穿整个化疗的始终的报道。本资料显示,试验组完成6~7个疗程的病例为90.9%,明显高于对照组的54.5%。对照组未完成化疗的主要原因为恶心、呕吐、厌食、体重下降,以及外周血白细胞减少。MPA应用后患者进食量明显增加,由于食量增加,体重相应增加,而白细胞减少病例试验组明显少于对照组。故恶性肿瘤化疗联合MPA,可以减轻胃肠道反应,改善食欲,增加体重,保护骨髓功能,增加对化疗的耐受能力,保证化疗疗程的完成。而术后化疗情况与预后有关,联合化疗≥4个疗程者较≤3个疗程者预后好,≥6个疗程者又较≥4个疗程者预后好[3]。本研究比较两组患者的预后,试验组患者明显好于对照组。MPA副作用少且轻,不失为治疗恶性肿瘤有效的辅助药物,应用于临床,值得推广。
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    2.MPA作用的可能机理:绝大多数细胞毒性药物可致消化道反应等副作用。有报道细胞毒性药物紫杉醇[4]、顺铂[5]作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子受体或直接作用于外周血单核细胞,促使释放一些细胞因子,如IL-6、IL-1、5-羟色胺等;同时肿瘤细胞也可以分泌这些细胞因子,是癌症患者或化疗患者发生恶心、呕吐、厌食、恶液质的主要原因,并与疾病的进展呈正比。最近,Kurebayashi等[6]证实了MPA有降低荷瘤鼠血清IL-6水平的作用。本研究结果提示,MPA降低了化疗患者血清IL-6水平,从临床上证实了MPA有降低细胞因子IL-6的作用,这可能是化疗患者恶心、呕吐、厌食减轻,进食量增加的主要原因。

    细胞毒性化疗药物抑制骨髓功能,尤其是白细胞减少往往是使疗程间隔延长或停止化疗的原因之一。本研究结果提示,MPA有保护骨髓功能,升高白细胞的作用。

    MPA具有很强的抗肿瘤新生血管形成作用[7],本资料从临床上观察到化疗联合MPA,髂内动脉造影盆腔病理性血管分支与对照组比较明显减少,此现象是否与MPA抗肿瘤新生血管作用有关,有待进一步探讨。
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    作者单位:谢守珍(430070 广州军区武汉总医院妇产科)

    王晶(430070 广州军区武汉总医院妇产科)

    曹亚莉(430070 广州军区武汉总医院妇产科)

    宋成文(430070 广州军区武汉总医院妇产科)

    顾美皎(同济医科大学附属同济医院妇产科)

    参考文献

    1,乐杰,主编.妇产科学.第4版.北京,人民卫生出版社,1997.305-306.

    2,Karnofsky DA.Karmofsky classification.New York:Colombia University Press,1949.191-205.
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    3,温宏武,孙伟杰,郭燕燕,等. 晚期卵巢上皮性癌的预后变化及影响因素分析. 中华妇产科杂志,1997,32:159-162.

    4,王彦,黄荣丽,董慧芳.紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用.中华妇产科杂志,1999,34:439-441.

    5,Mantovani G,Maccio A,Cai P,et al. Cytokine activity in cancer-related anorexia/cachexia: role of megestrol acetate and medroxyprogesterone acetate.Semin Oncol,1998,25:45-52.

    6,Kurebayashi J,Yamamoto S,Otsuki T,et al. Medroxyprogesterone acetate inhibits interleukin 6 secretion from KPL-4 human breast cancer cells both in vitro and in vivo:a possible mechanism of the anticachectic effect.Br J Cancer,1999,79:631-636.

    7,谢守珍,顾美皎,程冀平,等.醋酸甲羟孕酮对恶性肿瘤诱导血管形成的抑制作用.中华妇产科杂志,1998,33:113-114., 百拇医药