选择性雌激素受体调节剂与绝经后骨质疏松
选择性雌激素受体调节剂与绝经后骨质疏松
周容 陈德才 熊庆 曹泽毅
关键词：选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM) 骨质疏松 补充雌激素可有效地预防绝经后雌激素降低所致的骨质疏松并骨折的危险性。然而，在补充雌激素的同时，也带来了一些不可避免的副作用，如体重增加、不规则阴道流血，以及长期应用可能增加乳腺癌和子宫内膜癌的危险性等。因此，人们力图寻找一种既保留雌激素对骨的保护作用，又可避免长期应用可能对某些器官和组织产生副作用的药物，用于绝经后妇女防治骨质疏松。选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM)因具有上述特征而引起了人们的普遍关注，现对SERM作一综述。
一、SERM的特征、分类及作用机理
, 百拇医药
(一)SERM的特征及分类
SERM是人工合成的非甾体类化合物，能选择性地结合于体内不同部位和组织的雌激素受体，表现出不同的生理效应。与骨成骨与破骨细胞和心血管系统(血管内皮细胞)的雌激素受体结合，表现出雌激素作用，抑制破骨细胞介导的骨吸收、降低血清胆固醇和低密度脂蛋白；而与乳腺(乳腺细胞)和子宫内膜部位(上皮及肌层细胞等)的雌激素受体结合，则表现出抗雌激素作用，抑制乳腺细胞和子宫内膜上皮细胞的增生[1，2]。
SERM依其结构可分为3大类型[3，4]： (1)三苯乙烯的衍生物：代表为三苯氧胺(tamoxifen，TAM)；(2)二氢萘的衍生物：代表为萘氧啶(nafoxidine,NAF)；(3)苯并噻吩的衍生物：代表为雷诺昔酚(raloxifene，RAL)。TAM是最早人工合成的SERM，能选择性的与骨细胞上雌激素受体结合而抑制骨丢失，同时对乳腺细胞则表现出抗雌激素的作用，因而用于乳腺癌的治疗；但TAM对子宫内膜却有雌激素样作用，长期应用有可能导致子宫内膜增生[5，6]。因此，TAM的临床应用，特别是在绝经后妇女骨质疏松防治方面的应用受到了限制。近来发现了一类在乳腺和子宫具有拮抗雌激素作用、在骨和心血管系统具有雌激素作用的新型SERM，即RAL及其类似物[7]。这类药物满足了绝经后妇女在防治骨质疏松方面对雌激素的需要，同时又避免了应用雌激素可能带来的副作用。对NAF，目前尚未见临床研究报道。
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(二) SERM的作用机理
一般认为，SERM的组织选择性与其结构有密切关系[7，8]。它可能通过自身结构变化，或在不同的组织中与不同的雌激素受体亚型结合后而产生的结构改变，以及与雌激素受体结合后通过各细胞间的相互影响，在不同的组织和部位发挥不同的生理效应。分子水平的研究表明，雌激素受体与雌激素或具有雌激素特性的物质(如SERM)结合后，可激活多个位于DNA上的应答素(DNA response element)，如雌激素应答素及RAL应答素，通过应答素来调节基因的转录，影响蛋白质的合成[9]。已知有多种基因含有类似RAL应答素的序列，如osteonectin基因、尿激酶胞质素原激活基因、特异性神经轴突生长蛋白GAP-43基因以及癌胚蛋白c-MYC基因等，这些基因通过雌激素的调节编码在骨、心血管和神经系统中起重要作用的蛋白，产生不同的生理效应。因此，一种雌激素或具有雌激素特性的物质是通过调节多种DNA应答素来发挥作用的，在不同的组织中，调节的应答素不同，因而表现出不同的作用，如雌激素或抗雌激素的作用。
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二、SERM治疗绝经后骨质疏松
(一)动物实验
大量的动物实验表明，SERM特别是RAL对雌性去势大鼠具有多种作用，表现为对骨及血脂具有雌激素保护作用，对乳腺及子宫具有抗雌激素作用[7，10-12]。
1.对骨代谢的影响：给去势2周后的大鼠分别给予TAM(3 mg/kg*d)、RAL(3 mg/kg*d)或乙炔雌二醇(0.1 mg/kg*d)连续3周，发现在治疗 14 d后，乙炔雌二醇组血清骨钙素比对照组低34%，TAM和RAL组则分别比对照组低20%和28%。尿胶原吡啶交联水平在治疗14 d后，上述3组均低于对照组(P<0.05)，达到了假手术组水平；而且RAL与尿胶原吡啶水平呈依赖关系，其半数有效剂量为0.1 mg/kg。说明，TAM、RAL和乙炔雌二醇均可降低由于去势而造成的高骨转换率，从而防止急剧骨丢失的发生[13，14]。对去势大鼠分别给予RAL或乙炔雌二醇后，血清碱性磷酸酶的变化不一。Black等[2]认为，给去势大鼠无论RAL还是乙炔雌二醇后，其血清碱性磷酸酶水平无显著改变；而Curiel等[14]则认为，给去势大鼠乙炔雌二醇后，并不导致血清碱性磷酸酶的显著改变，而给予RAL则可显著增加血清碱性磷酸酶水平，并认为这种差异与治疗时间有关。由于血清碱性磷酸酶受体内许多因素的影响，不如骨性碱性磷酸酶特异，因此有关问题还需进一步研究。
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2.对骨微结构的影响：对7月龄的去势大鼠予单独或联合用LY353381.HCl (一种RAL类似物)、甲状旁腺素(PTH)、结合马雌激素(倍美力)的研究显示，在实验范围内的LY353381.HCl浓度(0.01～1 mg/kg)可以显著预防去势大鼠胫骨、股骨及腰椎部松质骨小梁的重吸收及骨量的丢失。LY353381.HCl与PTH(10 mg/kg*d)的联合应用，可使骨量增加的速度远远超过倍美力 (1 mg/kg*d) 与PTH的联合应用。因此认为，LY353381.HCl单独或与PTH联合应用，可以有效地预防绝经后骨质疏松的发生[10]。
3.对骨密度的影响：Sato等[3]研究发现，RAL、TAM及NAF具有阻止去势大鼠骨密度降低的作用并呈剂量依赖关系。当分别给予RAL(1 mg/kg)和TAM (10 mg/kg)时，用药组骨密度显著高于未用药组，但与假手术组无显著差异。通过线性回归分析计算出RAL的半数有效剂量为0.3 mg/kg*d[相关系数(r)=0.94]，TAM为0.1 mg/kg*d(r＝0.75)。当NAF的浓度为1 mg/kg时，可以显著增加去势大鼠骨密度;而当浓度为0.1 mg/kg或10 mg/kg时，则不增加去势大鼠骨密度。但也有研究并未发现雌激素和RAL有增加去势大鼠腰椎和股骨骨密度的作用[14]。
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4.对体重及子宫的影响：RAL不增加去势大鼠的体重及子宫重量，而雌激素及TAM则可使去势大鼠的体重及子宫重量显著增加[10,14]。雌激素和TAM显著增加子宫内膜厚度，而RAL对子宫内膜的影响作用较小[3]。此外，雌激素和TAM也显著增加子宫肌层厚度，而RAL在实验所用的 3个剂量(0.1、1、10 mg/kg)均不增加子宫肌层厚度。说明RAL对去势大鼠的体重及子宫是较为安全的。
5.对血脂的影响：应用TAM、RAL及乙炔雌二醇对去势大鼠治疗 4 d后，其血清胆固醇水平均低于对照组；治疗21 d 后，乙炔雌二醇组的胆固醇水平虽仍低于对照组，但比治疗初期上升了6.4倍，而TAM、RAL组仅分别上升了1.4倍和1.5倍 (仍显著低于乙炔雌二醇组)。提示，SERM对血清胆固醇水平具有较长期的抑制作用[13，14]。
(二)临床研究
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Balfour等[11,16]报道，将143例绝经后至少有一处明显脊椎骨折和骨密度降低的妇女，随机予RAL 60 mg/d(RAL 60组)、RAL 120 mg/d(RAL 120组)及钙750 mg/d加VitD 400IU/d (对照组)治疗，进行为期 1年的前瞻性双盲对照研究。结果与对照组比较，RAL 60 和RAL 120组的骨转换指标均有显著下降，其中血清骨性碱性磷酸酶分别下降14.9%和8.9%，血清骨钙素分别下降20.7%和17.0%，尿 I型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值分别下降24.9%和30.8%。血清总胆固醇及低密度脂蛋白，在RAL 60组分别下降7.0%和11.4%。髋部的骨密度在RAL 60组显著增加达1.66%，而在RAL 120组则无显著增加趋势[11，13]。如以骨密度增加>15%为分界点，则RAL对骨折的发生率并无影响；但若以骨密度增加>30%作为分界点，则RAL可显著影响骨折的发生率，且两者呈剂量依赖关系。此外还发现，治疗组和对照组间，子宫流血、血栓性静脉炎、乳腺异常及子宫内膜的厚度也无显著差异。提示，RAL对预防骨折的发生及降低血脂均有良好的作用[11，15]。
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在另一项对601例绝经后妇女(年龄45～60岁，绝经时间2～8年) 连续 24个月每天分别给予RAL 30 mg、60 mg、150 mg或安慰剂的多中心随机双盲对照研究中发现，与接受安慰剂组比较，接受RAL的各剂量组骨转换指标(血清骨钙素、骨性碱性磷酸酶及尿Ⅰ型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值)均有显著下降，血清骨钙素和尿Ⅰ型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值在治疗后 6～9个月开始下降并维持至结束，血清骨性碱性磷酸酶在治疗后12个月开始下降并保持不变直至结束；在治疗结束时，RAL 60 mg/d组的上述3个指标分别降低15.0%、23.1%和34.0%。骨密度(如腰椎、髋部等)在RAL各剂量组均较安慰剂组有显著增加。在RAL 150 mg组，各部位骨密度增加最明显，而在RAL 60 mg组髋部增加最多。RAL各剂量组的血清总胆固醇及低密度脂蛋白在治疗后3个月就显著低于安慰剂组并维持不变，而血清高密度脂蛋白和甘油三脂在治疗期间则无明显改变[16]。此外，治疗期间各组子宫内膜厚度及血栓性静脉炎无明显差异[15，16]； RAL 60 mg组与安慰剂组比较，乳腺疼痛(3.3%与2.0%)、潮热(26.3%与22.7%)以及阴道流血(3.0%与2.2%) 的发生率均无显著差异[16]，因而认为，RAL对预防骨折及降低血脂均有良好作用，并推荐RAL 60 mg/d为最佳剂量[15，16]。
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雌激素仍然是绝经后妇女激素补充治疗的首选药物。虽然动物实验及临床观察已经证明，RAL及其类似物有可能在防治骨质疏松及心血管疾病方面代替雌激素，但目前的临床研究还不充分和完善，在药物剂量、用药方案及人群选择方面都值得进一步探讨。
周容(610041 成都 ，华西医科大学附属第二医院妇产科)
陈德才(华西医科大学附属第一医院内分泌科)
熊庆(610041 成都 ，华西医科大学附属第二医院妇产科)
曹泽毅(610041 成都 ，华西医科大学附属第二医院妇产科)
参考文献
1，Turner CH, Sato M, Bryant HU. Raloxifene preserves bone strength and bone mass in ovariectomized rats. Endocrinology, 1994,135:2001-2005.
, 百拇医药
2，Black LJ, Sato M,Rowley ER,et al. Raloxifene (LY139481 HCI)prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats. J Clin Invest, 1994,93:63-69.
3，Sato M, Rippy MK, Bryant HU. Raloxifene, tamoxifen, nafoxidine, or estrogen effects on reproductive and nonreproductive tissues in ovariectomized rats. FASEB J, 1996,10:905-912.
4，Grese TA, Sluka JP, Bryant HU, et al. Molecular determinants of tissue selectivity in estrogen receptor modulators. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997,94:14105-14110.
, http://www.100md.com
5，Jordan VC.Fourteenth Gaddum Memorial Lecture: a current view of tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer. Br J Pharmacol, 1993,110:507-517.
6，Ismail SM. Pathology of endometrium treated with tamoxifen. J Clin Pathol, 1994,47:827-833.
7，Goldstein SR. Selective estrogen receptor modulators: a new category of therapeuic agents for extending the health of postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol, 1998,179:1479-1484.
, http://www.100md.com
8，Bryant HU, Magee DE, Cole HW, et al. LY117018HCL, a selective estrogen receptor modulator (SERM) in the ovariectomized rat [abstract]. J Bone Miner Res, 1995,10(Suppl 1):T421-421.
9，Yang NN, Venugopalan M, Hardikar S, et al. Identification of an estrogen response element activated by metabolites of 17 beta-estroadiol and raloxifene. Science, 1996,273:1222-1225.
10，Sato M, Zeng GQ, Rowley E, et al. LY353381 x HCl: an improved benzothiophene analog with bone efficacy complementary to parathyroid hormone-(1-34). Endocrinology,1998,139:4642-4651.
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11，Balfour JA, Goa KL. Raloxifene. Drugs Aging, 1998,12:335-341.
12，Ke HZ, Crawford DT, Qi H, et al. Droloxifene does not blunt bone anabolic effects of prostaglandin E2, but maintains prostaglandin E2-restored bone in aged, ovariectomized rats. Bone, 1999,24:41-47.
13，Frolik CA, Bryant HU, Black EC, et al. Time-dependent changes in biochemical bone markers and serum cholesterol in ovariectomized rats: effects of raloxifene HCl, tamoxifen, estrogen, and alendronate. Bone, 1996,18:621-627.
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14，Curiel MD, Calero JA, Guerrero R, et al. Effects of LY-117018 HCl on bone remodeling and mineral density in the oophorectomized rat. Am J Obstet Gynecol, 1998,178:320-325.
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16，Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med, 1997,337:1641-1647., http://www.100md.com
周容 陈德才 熊庆 曹泽毅
关键词：选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM) 骨质疏松 补充雌激素可有效地预防绝经后雌激素降低所致的骨质疏松并骨折的危险性。然而，在补充雌激素的同时，也带来了一些不可避免的副作用，如体重增加、不规则阴道流血，以及长期应用可能增加乳腺癌和子宫内膜癌的危险性等。因此，人们力图寻找一种既保留雌激素对骨的保护作用，又可避免长期应用可能对某些器官和组织产生副作用的药物，用于绝经后妇女防治骨质疏松。选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM)因具有上述特征而引起了人们的普遍关注，现对SERM作一综述。
一、SERM的特征、分类及作用机理
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(一)SERM的特征及分类
SERM是人工合成的非甾体类化合物，能选择性地结合于体内不同部位和组织的雌激素受体，表现出不同的生理效应。与骨成骨与破骨细胞和心血管系统(血管内皮细胞)的雌激素受体结合，表现出雌激素作用，抑制破骨细胞介导的骨吸收、降低血清胆固醇和低密度脂蛋白；而与乳腺(乳腺细胞)和子宫内膜部位(上皮及肌层细胞等)的雌激素受体结合，则表现出抗雌激素作用，抑制乳腺细胞和子宫内膜上皮细胞的增生[1，2]。
SERM依其结构可分为3大类型[3，4]： (1)三苯乙烯的衍生物：代表为三苯氧胺(tamoxifen，TAM)；(2)二氢萘的衍生物：代表为萘氧啶(nafoxidine,NAF)；(3)苯并噻吩的衍生物：代表为雷诺昔酚(raloxifene，RAL)。TAM是最早人工合成的SERM，能选择性的与骨细胞上雌激素受体结合而抑制骨丢失，同时对乳腺细胞则表现出抗雌激素的作用，因而用于乳腺癌的治疗；但TAM对子宫内膜却有雌激素样作用，长期应用有可能导致子宫内膜增生[5，6]。因此，TAM的临床应用，特别是在绝经后妇女骨质疏松防治方面的应用受到了限制。近来发现了一类在乳腺和子宫具有拮抗雌激素作用、在骨和心血管系统具有雌激素作用的新型SERM，即RAL及其类似物[7]。这类药物满足了绝经后妇女在防治骨质疏松方面对雌激素的需要，同时又避免了应用雌激素可能带来的副作用。对NAF，目前尚未见临床研究报道。
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(二) SERM的作用机理
一般认为，SERM的组织选择性与其结构有密切关系[7，8]。它可能通过自身结构变化，或在不同的组织中与不同的雌激素受体亚型结合后而产生的结构改变，以及与雌激素受体结合后通过各细胞间的相互影响，在不同的组织和部位发挥不同的生理效应。分子水平的研究表明，雌激素受体与雌激素或具有雌激素特性的物质(如SERM)结合后，可激活多个位于DNA上的应答素(DNA response element)，如雌激素应答素及RAL应答素，通过应答素来调节基因的转录，影响蛋白质的合成[9]。已知有多种基因含有类似RAL应答素的序列，如osteonectin基因、尿激酶胞质素原激活基因、特异性神经轴突生长蛋白GAP-43基因以及癌胚蛋白c-MYC基因等，这些基因通过雌激素的调节编码在骨、心血管和神经系统中起重要作用的蛋白，产生不同的生理效应。因此，一种雌激素或具有雌激素特性的物质是通过调节多种DNA应答素来发挥作用的，在不同的组织中，调节的应答素不同，因而表现出不同的作用，如雌激素或抗雌激素的作用。
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二、SERM治疗绝经后骨质疏松
(一)动物实验
大量的动物实验表明，SERM特别是RAL对雌性去势大鼠具有多种作用，表现为对骨及血脂具有雌激素保护作用，对乳腺及子宫具有抗雌激素作用[7，10-12]。
1.对骨代谢的影响：给去势2周后的大鼠分别给予TAM(3 mg/kg*d)、RAL(3 mg/kg*d)或乙炔雌二醇(0.1 mg/kg*d)连续3周，发现在治疗 14 d后，乙炔雌二醇组血清骨钙素比对照组低34%，TAM和RAL组则分别比对照组低20%和28%。尿胶原吡啶交联水平在治疗14 d后，上述3组均低于对照组(P<0.05)，达到了假手术组水平；而且RAL与尿胶原吡啶水平呈依赖关系，其半数有效剂量为0.1 mg/kg。说明，TAM、RAL和乙炔雌二醇均可降低由于去势而造成的高骨转换率，从而防止急剧骨丢失的发生[13，14]。对去势大鼠分别给予RAL或乙炔雌二醇后，血清碱性磷酸酶的变化不一。Black等[2]认为，给去势大鼠无论RAL还是乙炔雌二醇后，其血清碱性磷酸酶水平无显著改变；而Curiel等[14]则认为，给去势大鼠乙炔雌二醇后，并不导致血清碱性磷酸酶的显著改变，而给予RAL则可显著增加血清碱性磷酸酶水平，并认为这种差异与治疗时间有关。由于血清碱性磷酸酶受体内许多因素的影响，不如骨性碱性磷酸酶特异，因此有关问题还需进一步研究。
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2.对骨微结构的影响：对7月龄的去势大鼠予单独或联合用LY353381.HCl (一种RAL类似物)、甲状旁腺素(PTH)、结合马雌激素(倍美力)的研究显示，在实验范围内的LY353381.HCl浓度(0.01～1 mg/kg)可以显著预防去势大鼠胫骨、股骨及腰椎部松质骨小梁的重吸收及骨量的丢失。LY353381.HCl与PTH(10 mg/kg*d)的联合应用，可使骨量增加的速度远远超过倍美力 (1 mg/kg*d) 与PTH的联合应用。因此认为，LY353381.HCl单独或与PTH联合应用，可以有效地预防绝经后骨质疏松的发生[10]。
3.对骨密度的影响：Sato等[3]研究发现，RAL、TAM及NAF具有阻止去势大鼠骨密度降低的作用并呈剂量依赖关系。当分别给予RAL(1 mg/kg)和TAM (10 mg/kg)时，用药组骨密度显著高于未用药组，但与假手术组无显著差异。通过线性回归分析计算出RAL的半数有效剂量为0.3 mg/kg*d[相关系数(r)=0.94]，TAM为0.1 mg/kg*d(r＝0.75)。当NAF的浓度为1 mg/kg时，可以显著增加去势大鼠骨密度;而当浓度为0.1 mg/kg或10 mg/kg时，则不增加去势大鼠骨密度。但也有研究并未发现雌激素和RAL有增加去势大鼠腰椎和股骨骨密度的作用[14]。
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4.对体重及子宫的影响：RAL不增加去势大鼠的体重及子宫重量，而雌激素及TAM则可使去势大鼠的体重及子宫重量显著增加[10,14]。雌激素和TAM显著增加子宫内膜厚度，而RAL对子宫内膜的影响作用较小[3]。此外，雌激素和TAM也显著增加子宫肌层厚度，而RAL在实验所用的 3个剂量(0.1、1、10 mg/kg)均不增加子宫肌层厚度。说明RAL对去势大鼠的体重及子宫是较为安全的。
5.对血脂的影响：应用TAM、RAL及乙炔雌二醇对去势大鼠治疗 4 d后，其血清胆固醇水平均低于对照组；治疗21 d 后，乙炔雌二醇组的胆固醇水平虽仍低于对照组，但比治疗初期上升了6.4倍，而TAM、RAL组仅分别上升了1.4倍和1.5倍 (仍显著低于乙炔雌二醇组)。提示，SERM对血清胆固醇水平具有较长期的抑制作用[13，14]。
(二)临床研究
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Balfour等[11,16]报道，将143例绝经后至少有一处明显脊椎骨折和骨密度降低的妇女，随机予RAL 60 mg/d(RAL 60组)、RAL 120 mg/d(RAL 120组)及钙750 mg/d加VitD 400IU/d (对照组)治疗，进行为期 1年的前瞻性双盲对照研究。结果与对照组比较，RAL 60 和RAL 120组的骨转换指标均有显著下降，其中血清骨性碱性磷酸酶分别下降14.9%和8.9%，血清骨钙素分别下降20.7%和17.0%，尿 I型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值分别下降24.9%和30.8%。血清总胆固醇及低密度脂蛋白，在RAL 60组分别下降7.0%和11.4%。髋部的骨密度在RAL 60组显著增加达1.66%，而在RAL 120组则无显著增加趋势[11，13]。如以骨密度增加>15%为分界点，则RAL对骨折的发生率并无影响；但若以骨密度增加>30%作为分界点，则RAL可显著影响骨折的发生率，且两者呈剂量依赖关系。此外还发现，治疗组和对照组间，子宫流血、血栓性静脉炎、乳腺异常及子宫内膜的厚度也无显著差异。提示，RAL对预防骨折的发生及降低血脂均有良好的作用[11，15]。
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在另一项对601例绝经后妇女(年龄45～60岁，绝经时间2～8年) 连续 24个月每天分别给予RAL 30 mg、60 mg、150 mg或安慰剂的多中心随机双盲对照研究中发现，与接受安慰剂组比较，接受RAL的各剂量组骨转换指标(血清骨钙素、骨性碱性磷酸酶及尿Ⅰ型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值)均有显著下降，血清骨钙素和尿Ⅰ型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值在治疗后 6～9个月开始下降并维持至结束，血清骨性碱性磷酸酶在治疗后12个月开始下降并保持不变直至结束；在治疗结束时，RAL 60 mg/d组的上述3个指标分别降低15.0%、23.1%和34.0%。骨密度(如腰椎、髋部等)在RAL各剂量组均较安慰剂组有显著增加。在RAL 150 mg组，各部位骨密度增加最明显，而在RAL 60 mg组髋部增加最多。RAL各剂量组的血清总胆固醇及低密度脂蛋白在治疗后3个月就显著低于安慰剂组并维持不变，而血清高密度脂蛋白和甘油三脂在治疗期间则无明显改变[16]。此外，治疗期间各组子宫内膜厚度及血栓性静脉炎无明显差异[15，16]； RAL 60 mg组与安慰剂组比较，乳腺疼痛(3.3%与2.0%)、潮热(26.3%与22.7%)以及阴道流血(3.0%与2.2%) 的发生率均无显著差异[16]，因而认为，RAL对预防骨折及降低血脂均有良好作用，并推荐RAL 60 mg/d为最佳剂量[15，16]。
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雌激素仍然是绝经后妇女激素补充治疗的首选药物。虽然动物实验及临床观察已经证明，RAL及其类似物有可能在防治骨质疏松及心血管疾病方面代替雌激素，但目前的临床研究还不充分和完善，在药物剂量、用药方案及人群选择方面都值得进一步探讨。
周容(610041 成都 ，华西医科大学附属第二医院妇产科)
陈德才(华西医科大学附属第一医院内分泌科)
熊庆(610041 成都 ，华西医科大学附属第二医院妇产科)
曹泽毅(610041 成都 ，华西医科大学附属第二医院妇产科)
参考文献
1，Turner CH, Sato M, Bryant HU. Raloxifene preserves bone strength and bone mass in ovariectomized rats. Endocrinology, 1994,135:2001-2005.
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2，Black LJ, Sato M,Rowley ER,et al. Raloxifene (LY139481 HCI)prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats. J Clin Invest, 1994,93:63-69.
3，Sato M, Rippy MK, Bryant HU. Raloxifene, tamoxifen, nafoxidine, or estrogen effects on reproductive and nonreproductive tissues in ovariectomized rats. FASEB J, 1996,10:905-912.
4，Grese TA, Sluka JP, Bryant HU, et al. Molecular determinants of tissue selectivity in estrogen receptor modulators. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997,94:14105-14110.
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5，Jordan VC.Fourteenth Gaddum Memorial Lecture: a current view of tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer. Br J Pharmacol, 1993,110:507-517.
6，Ismail SM. Pathology of endometrium treated with tamoxifen. J Clin Pathol, 1994,47:827-833.
7，Goldstein SR. Selective estrogen receptor modulators: a new category of therapeuic agents for extending the health of postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol, 1998,179:1479-1484.
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8，Bryant HU, Magee DE, Cole HW, et al. LY117018HCL, a selective estrogen receptor modulator (SERM) in the ovariectomized rat [abstract]. J Bone Miner Res, 1995,10(Suppl 1):T421-421.
9，Yang NN, Venugopalan M, Hardikar S, et al. Identification of an estrogen response element activated by metabolites of 17 beta-estroadiol and raloxifene. Science, 1996,273:1222-1225.
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