从概念到实践治疗甲真菌病是合理的
http://www.100md.com
中华皮肤科杂志 2000年第33卷第5期
从概念到实践治疗甲真菌病是合理的
Pi rard GE
关键词：治疗；甲真菌病
甲真菌病是一种传染性疾病，是无可非议的，应当立即进行适当的治疗。由于它是一个世界性的高发病率和高流行性的疾病，因而受到公共卫生方面的关注。真菌繁殖体传染给他人的可能性很大，同时还可能发生合并症，包括泛发性皮肤癣菌感染[1,2]。此外，甲真菌病不是一个单一的疾病[3]，在中国和世界的其他地区，有足够的证据说明许多皮肤癣菌、酵母菌和其他霉菌可单独侵犯，或联合参与病理过
程[3-12]。实际上甲真菌病病原菌的不同，可能与下列情况有关。一旦病原菌侵入甲板，在某种程度上，逃避了自然的抗菌防御和免疫监视。这种情况与侵入皮肤角质层不同，在皮肤中，它受到宿主的抗菌蛋白和针对消灭真菌的局部炎症细胞的影响。
, http://www.100md.com
真菌培养、组织病理、免疫组化和流式细胞计数共同用来鉴定甲真菌病的不同菌种[4-6,13]。在欧洲，甲真菌病的病原菌皮肤癣菌约为75%，酵母菌和其他霉菌各为10%。此外，两种或两种以上的真菌混合感染，仅占甲真菌病的5%。甲真菌病的不同病原菌，对于治疗是一个极大的挑战，选择广谱抗真菌药伊曲康唑是有吸引力的。而且，此药能迅速穿入甲板并能长期存在于甲内[14]。
一、体外药敏试验
体外试验可首先决定抗真菌药的抗菌谱[15]。文献中有各种各样的方法处理药物在一些培养基内扩散能力有限的技术困难。如不能正确说明，对资料和解释可产生偏见。
目前的方法是测定能抑制真菌生长的药物最小抑菌浓度(MIC)，此外也测定最小杀菌浓度(MFC)的能力[16]。对某一真菌的MFC和MIC非常接近时，该药被称为对该菌的杀菌药，当两个值明显不同时，则使用抑菌这个词。
, 百拇医药
用抑菌杀菌概念来直接推断甲真菌病患者体内情况 可产生错误印象。体外抗菌活性并不总是与临床疗效相吻合。实验室检测仅仅是评估对真菌细胞生长相的效果。真菌在体内的情况有很大的不同，特别是在甲、头皮、掌、跖真菌病的真菌，在这些部位生长菌丝，通常伴有关节孢子和其他一些静止的细胞。后两种细胞对现代任何抗真菌药物很不敏感。它们几乎经常出现在皮肤癣菌和其他霉菌感染的甲板中，这就解释了为什么在体外是杀菌性药物，而在体内却不显示这种效果。从而使杀真菌的概念变得与临床实践不符。因此，需要有一个较好的方法来检测体内抗真菌药物的疗效。角质真菌测定生物分析法，希望能解决这一难题[17]。
二、离体角质真菌测定生物分析法
用氰基丙烯酸酯皮肤表面剥除法(cyanoacrylateskinsurfacestripping,CSSS)从正常皮肤上取下皮肤角质层[17]，用这种标本作为基质，在体外将选择的真菌病原菌放在上面生长。简言之，从沙堡培养基的初代培养物收集分生孢子，接种于CSSS中央，置于有湿环境的温箱内，培养10d。此时，真菌逐渐生长，并在角质层内形成菌丝体。
, 百拇医药
角质真菌测定法用来比较伊曲康唑(斯皮仁诺，杨森)和特比萘芬(疗霉舒，诺华)的疗效[18]。并探索其药代动力学和药效学某些方面。对皮肤癣菌的试验，显示两药口服数日后效果相同。角质真菌测定法用于白念珠菌和其他几种霉菌，显示伊曲康唑有抗这些真菌的毒性[18,19]。这证明角质真菌测定计是检测口服抗真菌药对体内药代动力学和药效学的一个很好的指征。
三、体内临床研究
大量临床研究评价了伊曲康唑每月1周400mg/d的间歇冲击治疗方案的疗
效[3,20-24]，经荟萃分析(Metaanalysis)，其治愈率可达75%[23]。近来中国的研究几乎与之相近，甲真菌病的临床治愈率指甲为89%，趾甲为74%[25]。世界各地有关伊曲康唑的应用，大部分是对照研究，已超过5千万人，而且肯定了伊曲康唑的安全性。对药物的相互作用方面，确定了它们的代谢涉及到细胞色素P450CPY3A4酶。
, 百拇医药
在治疗6个月后真菌学治愈失败的难治病例，建议增加1周的伊曲康唑冲击，即一个增强的口服抗真菌药的治疗(boostedoral antifungal therapy,BOAT)[26]。BOAT是针对甲板内出现真菌静止的繁殖体(孢子和分生孢子)的一个治疗方式。与生长性菌丝相比，这种繁殖体对目前任何抗真菌药物的效果都很差。BOAT中在口服伊曲康唑时加1片沙堡培养基放在病甲上，休眠的真菌细胞经沙堡培养基成分刺激，转变为菌丝体，使这些生长期的真菌细胞对伊曲康唑的作用更为敏感[27]。
四、结论
体外抗真菌药物疗效的评价，不能无保留地引伸到体内。当治疗甲真菌病患者时，与杀真菌的概念不相关。这也是一个证据，为什么在用一个有杀真菌性质的抗真菌药时，需要连续服用数月。实际情况是真菌有不同程度的抗真菌毒性，根据真菌的性质和真菌的生长和静止细胞的生物学特性而定。不管甲内真菌是原发致病菌，或是条件致病菌，都应当清除掉[27]。
, http://www.100md.com
伊曲康唑间歇冲击疗法和它的针对难治的甲真菌病BOAT治疗方式，是治疗甲真菌病的一个首选方案[28]。它既高效又安全，患者易于接受。
(王端礼译)
作者单位：Pi rard GE (比利时Liege，SartTilman大学医学中心，皮肤病理学科)
参考文献
[1] Pi rard Franchimont C, Deleixhe Mauhin F, Pié rard GE. Dermatophytose cutan e chroni que, onychomycose occulte et hamartome pidermo de lin aire: une impasse th rapeutique. J Mycol Med, 1996,6:190- 194.
, http://www.100md.com
[2] Elewski BE. Onychomycosis:treatment, quality of life and economic issues. Am J Clin Dermatol, 2000,1:19- 26.
[3] Arrese JE, Pirard Franchimont C, Pié rard GE. Facing up to the diagnostic uncertainty and management of onychomycoses. Int J Dermatol, 1999,38(Suppl 2):1- 6.
[4] Haneke E. Fungal infections of the nail. Semin Dermatol, 1991,10:41- 53.
[5] Pi rard GE, Arrese JE, Pierre S, et al. Diagnostic microscopique des onychomycoses. Ann Dermatol Venereol, 1994,121:25- 29.
, 百拇医药
[6] Arrese JE, Pi rard Franchimont C, Greimers R, et al. Fungi in onychomycosis: a study by immunohistochemistry and dual flow cytometry. J Eur Acad Dermatol Venereol, 1995,4:123- 130.
[7] Greer DL. Evolving role of nondermatophytes in onychomycosis. Int J Dermatol, 1995,34:521- 524.
[8] Ginter G, Rieger E, Heigl K, et al. Increasing frequency of onychomycosis- is there a change in the spectrum of infectious agents. Mycoses, 1996,39(Suppl 1):118- 122.
, http://www.100md.com
[9] Wang DL. Pathogen investigation on onychomycosis: a multicenter study. Chin J Dermatol, 1996,29:61- 62.
[10] Kam KM, Au WF, Wong PY, et al. Onychomycosis in Hong Kong. Int J Dermatol, 1997,36:757- 761.
[11] Ellis DH, Marley JE, Watson AB, et al. Significance of non- dermatophyte moulds and yeasts in onychomycosis. Dermatology, 1997,194(Suppl 1):40- 42.
[12] Summerbell RC. Epidemiology and ecology of onychomycosis. Dermatology, 1997,194(Suppl 1):32- 36.
, http://www.100md.com
[13] Pié rard GE, Arrese JE, De Doncker P, et al. Present and potential diagnostic techniques in onychomycosis. J Am Acad Dermatol, 1996,34:273- 277.
[14] De Doncker P.Pharmacokenetics of orally administered antifungals in onychomycosis. Int J Dermatol, 1999,38(Suppl 2):20- 27.
[15]Galgiani JN. Susceptibility testing of fungi: current status of the standardization process. Antimicrob Agents Chemother, 1993,37:2517- 2521.
, 百拇医药
[16] Elewski BE. Mechanisms of action of systemic antifungal agents. J Am Acad Dermatol, 1993,28:S28- S34.
[17] Pi rard Franchimont C,Goffin V,Arrese JE, et al. Biometrology applied to cyanoacrylate skin surface strippings: a review of the Liè ge experience. Dermatol Clin, 1999,19:93- 97.
[18] Pi rard GE, Arrese JE, De Doncker P. Antifungal activity of itraconazole and terbinafine in human stratum corneum: a comparative study. J Am Acad Dermatol, 1995,32:429- 435.
, 百拇医药
[19] Arrese JE, De Doncker P,Odds F, et al. Reduction in the growth of non dermatophyte moulds by itraconazole: evaluation by corneofungimetry bioassay. Mycoses, 1998,41:461- 465.
[20] De Doncker P, Decroix J, Pié rard GE, et al. Antifungal pulse therapy in onychomycosis: a phamacokinetic/pharmacodynamic investigation of monthly cycles of 1 week pulse with itraconazole. Arch Dermatol, 1996,132:34- 41.
[21]De Doncker P, Scher RK, Baran RL, et al. Itraconazole therapy is effective for pedal onychomycosis caused by some nondermatophyte molds and in mixed infection with dermatophytes and molds: a multicenter study with 36 patients. J Am Acad Dermatol, 1997,36:173- 177.
, 百拇医药
[22] Pi rard GE, Arrese JE, Theunis A, et al. Onychomycosis revisited and itraconazole pulse therapy: a global perspective. Mik Lekarska, 1998,5:69- 73.
[23] Gupta AK, Lambert J. Pharmacoeconomic analysis of the new oral antifungal agents used to treat toenail onychomycosis in the USA. Int J Dermatol, 1999,38(Suppl 2):53- 64.
[24] Pi rard GE,Arrese JE,Pié rard Franchimont C. Itraconazole. Expert Opin Pharmacother, 2000,1:287- 304.
, http://www.100md.com
[25]陈志强，徐文严，陈祥生，等.伊曲康唑在我国的应用：五年临床经验回顾.中华皮肤科杂志，1999，32：330-334.
[26] Pi rard GE,Pié rard Franchimont C,Arrese JE. The boosted oral antifungal treatment for onychomycosis beyond the regular itraconazole pulse dosing regimen. Dermatology, 2000,200:185- 187.
[27]Pirard G E,PiérardFranchimont C,Arrese J E,etal.原发性病原真菌和条件性真菌可致的甲真菌病.中华皮肤科杂志,1998,31:308-309., 百拇医药
Pi rard GE
关键词：治疗；甲真菌病
甲真菌病是一种传染性疾病，是无可非议的，应当立即进行适当的治疗。由于它是一个世界性的高发病率和高流行性的疾病，因而受到公共卫生方面的关注。真菌繁殖体传染给他人的可能性很大，同时还可能发生合并症，包括泛发性皮肤癣菌感染[1,2]。此外，甲真菌病不是一个单一的疾病[3]，在中国和世界的其他地区，有足够的证据说明许多皮肤癣菌、酵母菌和其他霉菌可单独侵犯，或联合参与病理过
程[3-12]。实际上甲真菌病病原菌的不同，可能与下列情况有关。一旦病原菌侵入甲板，在某种程度上，逃避了自然的抗菌防御和免疫监视。这种情况与侵入皮肤角质层不同，在皮肤中，它受到宿主的抗菌蛋白和针对消灭真菌的局部炎症细胞的影响。
, http://www.100md.com
真菌培养、组织病理、免疫组化和流式细胞计数共同用来鉴定甲真菌病的不同菌种[4-6,13]。在欧洲，甲真菌病的病原菌皮肤癣菌约为75%，酵母菌和其他霉菌各为10%。此外，两种或两种以上的真菌混合感染，仅占甲真菌病的5%。甲真菌病的不同病原菌，对于治疗是一个极大的挑战，选择广谱抗真菌药伊曲康唑是有吸引力的。而且，此药能迅速穿入甲板并能长期存在于甲内[14]。
一、体外药敏试验
体外试验可首先决定抗真菌药的抗菌谱[15]。文献中有各种各样的方法处理药物在一些培养基内扩散能力有限的技术困难。如不能正确说明，对资料和解释可产生偏见。
目前的方法是测定能抑制真菌生长的药物最小抑菌浓度(MIC)，此外也测定最小杀菌浓度(MFC)的能力[16]。对某一真菌的MFC和MIC非常接近时，该药被称为对该菌的杀菌药，当两个值明显不同时，则使用抑菌这个词。
, 百拇医药
用抑菌杀菌概念来直接推断甲真菌病患者体内情况 可产生错误印象。体外抗菌活性并不总是与临床疗效相吻合。实验室检测仅仅是评估对真菌细胞生长相的效果。真菌在体内的情况有很大的不同，特别是在甲、头皮、掌、跖真菌病的真菌，在这些部位生长菌丝，通常伴有关节孢子和其他一些静止的细胞。后两种细胞对现代任何抗真菌药物很不敏感。它们几乎经常出现在皮肤癣菌和其他霉菌感染的甲板中，这就解释了为什么在体外是杀菌性药物，而在体内却不显示这种效果。从而使杀真菌的概念变得与临床实践不符。因此，需要有一个较好的方法来检测体内抗真菌药物的疗效。角质真菌测定生物分析法，希望能解决这一难题[17]。
二、离体角质真菌测定生物分析法
用氰基丙烯酸酯皮肤表面剥除法(cyanoacrylateskinsurfacestripping,CSSS)从正常皮肤上取下皮肤角质层[17]，用这种标本作为基质，在体外将选择的真菌病原菌放在上面生长。简言之，从沙堡培养基的初代培养物收集分生孢子，接种于CSSS中央，置于有湿环境的温箱内，培养10d。此时，真菌逐渐生长，并在角质层内形成菌丝体。
, 百拇医药
角质真菌测定法用来比较伊曲康唑(斯皮仁诺，杨森)和特比萘芬(疗霉舒，诺华)的疗效[18]。并探索其药代动力学和药效学某些方面。对皮肤癣菌的试验，显示两药口服数日后效果相同。角质真菌测定法用于白念珠菌和其他几种霉菌，显示伊曲康唑有抗这些真菌的毒性[18,19]。这证明角质真菌测定计是检测口服抗真菌药对体内药代动力学和药效学的一个很好的指征。
三、体内临床研究
大量临床研究评价了伊曲康唑每月1周400mg/d的间歇冲击治疗方案的疗
效[3,20-24]，经荟萃分析(Metaanalysis)，其治愈率可达75%[23]。近来中国的研究几乎与之相近，甲真菌病的临床治愈率指甲为89%，趾甲为74%[25]。世界各地有关伊曲康唑的应用，大部分是对照研究，已超过5千万人，而且肯定了伊曲康唑的安全性。对药物的相互作用方面，确定了它们的代谢涉及到细胞色素P450CPY3A4酶。
, 百拇医药
在治疗6个月后真菌学治愈失败的难治病例，建议增加1周的伊曲康唑冲击，即一个增强的口服抗真菌药的治疗(boostedoral antifungal therapy,BOAT)[26]。BOAT是针对甲板内出现真菌静止的繁殖体(孢子和分生孢子)的一个治疗方式。与生长性菌丝相比，这种繁殖体对目前任何抗真菌药物的效果都很差。BOAT中在口服伊曲康唑时加1片沙堡培养基放在病甲上，休眠的真菌细胞经沙堡培养基成分刺激，转变为菌丝体，使这些生长期的真菌细胞对伊曲康唑的作用更为敏感[27]。
四、结论
体外抗真菌药物疗效的评价，不能无保留地引伸到体内。当治疗甲真菌病患者时，与杀真菌的概念不相关。这也是一个证据，为什么在用一个有杀真菌性质的抗真菌药时，需要连续服用数月。实际情况是真菌有不同程度的抗真菌毒性，根据真菌的性质和真菌的生长和静止细胞的生物学特性而定。不管甲内真菌是原发致病菌，或是条件致病菌，都应当清除掉[27]。
, http://www.100md.com
伊曲康唑间歇冲击疗法和它的针对难治的甲真菌病BOAT治疗方式，是治疗甲真菌病的一个首选方案[28]。它既高效又安全，患者易于接受。
(王端礼译)
作者单位：Pi rard GE (比利时Liege，SartTilman大学医学中心，皮肤病理学科)
参考文献
[1] Pi rard Franchimont C, Deleixhe Mauhin F, Pié rard GE. Dermatophytose cutan e chroni que, onychomycose occulte et hamartome pidermo de lin aire: une impasse th rapeutique. J Mycol Med, 1996,6:190- 194.
, http://www.100md.com
[2] Elewski BE. Onychomycosis:treatment, quality of life and economic issues. Am J Clin Dermatol, 2000,1:19- 26.
[3] Arrese JE, Pirard Franchimont C, Pié rard GE. Facing up to the diagnostic uncertainty and management of onychomycoses. Int J Dermatol, 1999,38(Suppl 2):1- 6.
[4] Haneke E. Fungal infections of the nail. Semin Dermatol, 1991,10:41- 53.
[5] Pi rard GE, Arrese JE, Pierre S, et al. Diagnostic microscopique des onychomycoses. Ann Dermatol Venereol, 1994,121:25- 29.
, 百拇医药
[6] Arrese JE, Pi rard Franchimont C, Greimers R, et al. Fungi in onychomycosis: a study by immunohistochemistry and dual flow cytometry. J Eur Acad Dermatol Venereol, 1995,4:123- 130.
[7] Greer DL. Evolving role of nondermatophytes in onychomycosis. Int J Dermatol, 1995,34:521- 524.
[8] Ginter G, Rieger E, Heigl K, et al. Increasing frequency of onychomycosis- is there a change in the spectrum of infectious agents. Mycoses, 1996,39(Suppl 1):118- 122.
, http://www.100md.com
[9] Wang DL. Pathogen investigation on onychomycosis: a multicenter study. Chin J Dermatol, 1996,29:61- 62.
[10] Kam KM, Au WF, Wong PY, et al. Onychomycosis in Hong Kong. Int J Dermatol, 1997,36:757- 761.
[11] Ellis DH, Marley JE, Watson AB, et al. Significance of non- dermatophyte moulds and yeasts in onychomycosis. Dermatology, 1997,194(Suppl 1):40- 42.
[12] Summerbell RC. Epidemiology and ecology of onychomycosis. Dermatology, 1997,194(Suppl 1):32- 36.
, http://www.100md.com
[13] Pié rard GE, Arrese JE, De Doncker P, et al. Present and potential diagnostic techniques in onychomycosis. J Am Acad Dermatol, 1996,34:273- 277.
[14] De Doncker P.Pharmacokenetics of orally administered antifungals in onychomycosis. Int J Dermatol, 1999,38(Suppl 2):20- 27.
[15]Galgiani JN. Susceptibility testing of fungi: current status of the standardization process. Antimicrob Agents Chemother, 1993,37:2517- 2521.
, 百拇医药
[16] Elewski BE. Mechanisms of action of systemic antifungal agents. J Am Acad Dermatol, 1993,28:S28- S34.
[17] Pi rard Franchimont C,Goffin V,Arrese JE, et al. Biometrology applied to cyanoacrylate skin surface strippings: a review of the Liè ge experience. Dermatol Clin, 1999,19:93- 97.
[18] Pi rard GE, Arrese JE, De Doncker P. Antifungal activity of itraconazole and terbinafine in human stratum corneum: a comparative study. J Am Acad Dermatol, 1995,32:429- 435.
, 百拇医药
[19] Arrese JE, De Doncker P,Odds F, et al. Reduction in the growth of non dermatophyte moulds by itraconazole: evaluation by corneofungimetry bioassay. Mycoses, 1998,41:461- 465.
[20] De Doncker P, Decroix J, Pié rard GE, et al. Antifungal pulse therapy in onychomycosis: a phamacokinetic/pharmacodynamic investigation of monthly cycles of 1 week pulse with itraconazole. Arch Dermatol, 1996,132:34- 41.
[21]De Doncker P, Scher RK, Baran RL, et al. Itraconazole therapy is effective for pedal onychomycosis caused by some nondermatophyte molds and in mixed infection with dermatophytes and molds: a multicenter study with 36 patients. J Am Acad Dermatol, 1997,36:173- 177.
, 百拇医药
[22] Pi rard GE, Arrese JE, Theunis A, et al. Onychomycosis revisited and itraconazole pulse therapy: a global perspective. Mik Lekarska, 1998,5:69- 73.
[23] Gupta AK, Lambert J. Pharmacoeconomic analysis of the new oral antifungal agents used to treat toenail onychomycosis in the USA. Int J Dermatol, 1999,38(Suppl 2):53- 64.
[24] Pi rard GE,Arrese JE,Pié rard Franchimont C. Itraconazole. Expert Opin Pharmacother, 2000,1:287- 304.
, http://www.100md.com
[25]陈志强，徐文严，陈祥生，等.伊曲康唑在我国的应用：五年临床经验回顾.中华皮肤科杂志，1999，32：330-334.
[26] Pi rard GE,Pié rard Franchimont C,Arrese JE. The boosted oral antifungal treatment for onychomycosis beyond the regular itraconazole pulse dosing regimen. Dermatology, 2000,200:185- 187.
[27]Pirard G E,PiérardFranchimont C,Arrese J E,etal.原发性病原真菌和条件性真菌可致的甲真菌病.中华皮肤科杂志,1998,31:308-309., 百拇医药