子宫内膜异位症患者在位子宫内膜的研究
子宫内膜异位症患者在位子宫内膜的研究
江静 吴瑞芳 张以文
关键词：子宫内膜异位症(内异症)；在位内膜 子宫内膜异位症(内异症)是妇科常见病，病因不清。根据Sampson的种植学说，子宫内膜随经血逆流入腹腔导致发病。近年人们开始关注异位种植的“种子”，即内异症患者正常位置子宫内膜(在位内膜)的特性，以探讨其发病机理。现将有关内异症在位内膜的研究综述如下。
一、在位内膜变化在内异症发病中的作用
(一)细胞凋亡率降低
Ding等[1]研究发现，正常妇女子宫内膜细胞凋亡在增殖早期和分泌晚期达高峰，内异症患者的在位内膜腺上皮和间质的细胞凋亡率较正常妇女低3～4倍。患者异位内膜细胞凋亡率较相应的在位内膜更低[2]，并且异位内膜细胞对外周血单核细胞和腹腔巨噬细胞介导的细胞毒作用反应敏感性降低[3]。由于内异症患者月经期剥脱的子宫内膜中的凋亡细胞所占比例降低，仍具生物活性的内膜细胞随经血逆流至腹腔，将增加种植机会。这些凋亡率降低的子宫内膜异位至腹腔后，更不易凋亡，且对细胞毒作用的反应敏感性降低，从而促发内异症。
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(二)细胞粘附分子表达增强
有报道，内异症患者的在位和异位内膜有不同程度的整合素β1亚族和钙粘附素表达[4]，且内异症在位内膜两者的表达显著高于正常对照组[5]，其过度表达可能参与了内膜组织的异位粘附过程。最近发现，子宫内膜间质细胞粘附于整合素配体后，可促进间质细胞表面促凋亡基因Fas配体的表达，后者通过诱导细胞毒性T淋巴细胞的凋亡使异位内膜细胞逃避局部免疫而得以存活[6]。
(三)血管发生增强
血管发生(angiogenesis)是形成新生毛细血管的过程，逆流经血中的子宫内膜之所以能成功地异位种植生长，与局部新生毛细血管的形成有关。正常妇女子宫内膜和内异症的在位、异位内膜均有血管内皮生长因子表达，且在分泌晚期内异症的在位内膜腺上皮表达增强，这将有利于子宫内膜异位种植[7]。整合素αvβ3也参与血管发生。Hii等[8]发现，内异症在位内膜血管整合素αvβ3的表达较对照组显著增强，且分泌期较增殖期更明显，进一步证实了血管发生与内异症的关系。
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(四)芳香化酶表达异常
Noble等[9]发现，内异症的在位内膜和盆腔异位内膜均有芳香化酶mRNA的转录，而对照组均无，且异位灶白细胞介素6、11(IL-6、IL-11)mRNA的表达增强。两者是巨噬细胞的产物，可促进芳香化酶的表达。因此，内异症的在位内膜表达芳香化酶可能是这些细胞本身的特性，也可能是通过活化的巨噬细胞产生IL-6、IL-11等细胞因子而促进其表达。芳香化酶通过催化产生雌激素而以自分泌或旁分泌形式促进子宫内膜的异位种植和生长。
(五)纤溶系统活性增强
异位上皮具有侵蚀性生长的特性，纤溶酶可参与这一过程。研究发现，内异症在位内膜中尿激酶的含量明显升高[10]，其mRNA的表达显著增强[11]。尿激酶是一种高活性的纤溶酶原激活物。大量尿激酶在月经期随内膜碎片逆流至腹腔后，将增强纤溶酶活性，破坏腹膜间质细胞连接，降解细胞外基质，使内膜细胞易于种植和生长。Chung等[11]发现，内异症在位内膜纤溶酶原激活物抑制物-1的表达减弱，也使纤溶活性增强，利于异位内膜侵蚀与生长。
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(六)癌标记抗原(carcinoma antigen 125, CA125)分泌增加
内异症患者的血液和腹腔液中CA125含量增加，并与病变程度呈正相关。CA125主要来自分泌期子宫内膜，内膜细胞产生CA125的量可代表其增生活性。McBean等[12]培养中、重度内异症患者的在位内膜细胞发现，内异症在位内膜细胞产生的CA125是正常子宫内膜细胞的2～4倍，可能为患者血清CA125升高的主要原因之一。此结果也表明，内异症在位内膜的增生活性增强，这将更有利于异位种植。
(七)细胞因子改变
1.自然杀伤细胞(NK细胞)抑制因子：腹腔NK细胞可防止逆流经血中子宫内膜的异位种植。将内异症的在位内膜细胞与自身淋巴细胞共同培养后，淋巴细胞增殖反应降低。取培养过子宫内膜间质细胞的上清液与NK细胞共同孵育过夜，该上清液对NK细胞的细胞毒功能有显著抑制作用，又以内异症的在位内膜间质细胞上清液对NK细胞抑制作用更为明显[13]。提示子宫内膜细胞可释放某种可溶性非特异性因子，干扰NK细胞的杀伤作用，使异位内膜细胞免于其免疫监视作用。
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2.肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF): HGF是一种由间质细胞产生的多效性因子，与正常子宫内膜的生长有关。体外培养的子宫内膜间质细胞可分泌HGF，内异症的在位内膜间质细胞分泌的HGF较无内异症者显著升高[14，15]。这可能与其在位内膜分泌IL-6增多和腹腔液中前列腺素含量升高有关，因为两者可在转录水平激活HGF基因。HGF参与内异症的发病，一方面可能对逆流经血中内膜细胞的转移、增生、形态发生起作用，另一方面它也是1种血管生成因子，通过促进局部血管形成而促发内异症。
3.IL-6：体外实验表明，内异症的异位内膜间质细胞分泌IL-6与IL-1β明显高于在位内膜，而其在位内膜的分泌又较正常子宫内膜显著增加[16]。IL-1β可明显促进IL-6的分泌，此促进作用在内异症的异位内膜>内异症的在位内膜>正常子宫内膜，从而使异位内膜IL-6的分泌量进一步增加。IL-6分泌增加后，通过调节T、B淋巴细胞功能、激活巨噬细胞等途径加速子宫内膜局部的免疫和炎症反应，并由免疫细胞释放一系列活性因子，促进异位内膜转移、定位与生长。
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二、内异症患者在位内膜变化对孕卵着床的影响
(一)整合素家族
有些整合素在子宫内膜的表达呈周期性变化，其中α1、α4和β3亚单位同时表达于月经周期的第20～24天，与子宫内膜“着床窗”的开放时间同步，两种特殊的整合素αvβ3和α4β1可作为反映子宫内膜接受性的特异性指标。Lessey等[17]发现，内异症伴不孕患者黄体中期在位内膜腺上皮整合素αvβ3表达有缺失或延迟，整合素异常表达可能通过降低子宫内膜接受性而导致内异症患者不孕。
(二)补体C3
Isaacson等[18]证实，人类子宫内膜可分泌补体C3，并且轻度内异症在位内膜分泌补体C3的量明显高于无内异症者和重度内异症者。内异症患者异位病灶、外周血和腹腔液中均存在抗子宫内膜抗体，其存在可促进补体C3合成，使内异症在位内膜分泌更多的补体C3。至于为何轻度内异症分泌的补体C3较重度者增多，可能系重度内异症病灶多纤维化，而轻度者在异位内膜腺体被大量纤维组织代替之前有更多活跃的腺上皮存在，抗子宫内膜抗体的产生量也更多。补体C3激活后，可破坏子宫内膜结构，导致子宫内膜发育不良，因而不利于孕卵着床。
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(三)炎性细胞趋化因子
内异症的在位内膜对巨噬细胞和中性粒细胞的化学趋化性增强，在增殖期与分泌期无明显差异，而正常子宫内膜的趋化性在分泌期明显高于增殖期[19]。这提示内异症的在位内膜中趋化因子增多，并有可能不受甾体激素调节。单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)是炎性细胞趋化因子的一种。子宫内膜腺上皮细胞可持续分泌MCP-1，内异症的在位内膜腺细胞MCP-1在转录和蛋白水平的表达均较无内异症者增强[20]。MCP-1的分泌水平受IL-1β和肿瘤坏死因子α的调控[20]。内异症的在位内膜腺上皮细胞受细胞因子刺激后，MCP-1的表达水平被上调，召募并活化巨噬细胞，功能活跃的巨噬细胞在子宫内膜将不利于孕卵种植和妊娠维持，这可能是内异症导致不育的又一原因。
作者单位：江静(050000 石家庄，河北医科大学第二医院妇产科)
吴瑞芳(050000 石家庄，河北医科大学第二医院妇产科)
, 百拇医药
张以文(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科)
参考文献
1，Ding J, Shen J, Braun DP, et al. Apoptosis in endometrial glandular and stromal cells in women with and without endometriosis. Fertil Steril, 1999, 72 Suppl 1: 79.
2，Gebel IIM, Braun DP, Tambur A, et al. Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis. Fertil Steril, 1998, 69: 1042-1047.
, http://www.100md.com
3，Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP, et al. Decreased apoptosis and sensitivity to macrophage mediated cytolysis of endometrial cells in endometriosis. Hum Reprod Update, 1998, 4: 696-701.
4，van der Linden PJ, de Goejj AF, Dunselman GA, et al. Expression of integrins and E-cadherin in cells from menstrual effluent, endometrium, peritoneal fluid, and endometriosis. Fertil Steril, 1994, 61: 85-90.
5，Ota H, Tanaka TJ. Integrin adhesion molecules in the endometrial glandular epithelium in patients with endometriosis or adenomyosis. Obstet Gynecol Res, 1997, 23: 485-491.
, 百拇医药
6，Selam B, Garcia Velasco JA, Mulayim N, et al. Modulation of Fas ligand expression by integrin dependent cell adhesion in endometrial stromal cells: a mechanism for the survival of endometrial implants in endometriosis. Fertil Steril, 1999, 72 Suppl 1: 174.
7，Donnez J, Smoes D, Gillerot S, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis. Hum Reprod, 1998, 13: 1686-1690.
8，Hii LL, Rogcrs PA. Endomctrial vascular and glandular cxpression of integrin alpha (v) beta (3) in women with and without endometriosis. Hum Reprod, 1998, 13: 1030-1035.
, 百拇医药
9，Noble LS, Simpson ER, Johns A, et al. Aromatase expression in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81: 174-179.
10，Bruse C, Bergqvist A, Carlstrom K, et al. Fibrinolytic factors in endometriotic tissue, endometrium, peritoneal fluid, and plasma from women with endometriosis and in endometrium and peritoneal fluid from healthy women. Fertil Steril, 1998, 70: 821-826.
11，Chung HW, Smith K, Li H, et al. Urokinase plasminogen activator (uPA) and urokinase plasminogen activator receptor (uPAR) mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium. Fertil Steril, 1999, 72 Suppl 1: 81-82.
, 百拇医药
12，McBean JII, Brumsted JR. In vitro CA-125 secretion by endometrium from women with advanced endometriosis. Fertil Steril, 1993, 59: 89-92.
13，Somigliana E, Vigano P, Gaffuri B, et al. Modulation of NK cell lytic function by cndomctrial secretory factors: potential role in endometriosis. Am J Reprod Immunol, 1996, 36: 295-300.
14，Sugawara J, Fukaya T, Murakami T, et al. Increased secretion of hepatocyte growth factor by eutopic endometrial stromal cells in women with endometriosis. Fertil Steril, 1997, 68: 468-472.
, http://www.100md.com
15，Fukaya T, Sugawara J, Yoshida H, et al. Intercellular adhesion molecule-1 and hepatocyte growth factor in human endometriosis: original investigation and a review of literature. Gynecol Obstet Invest, 1999, 47 Suppl 1: 11-17.
16，Tseng JF, Ryan IP, Milam TD, et al. Interleukin-6 secretion in vitro is up-regulated in ectopic and eutopic endometrial stromal cells from women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81: 1118-1122.
, http://www.100md.com
17，Lessey BA, Castelbaum AJ, Sawin SW, et al. Aberrant integrin expression in the endometrium of womcn with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79: 643-649.
18，Isaacson KB, Galman M, Coutifaris C, et al. Endometrial synthesis and secretion of complement component-3 by patients with and without endometriosis. Fertil Steril, 1990, 53: 836-841.
19，Leiva MC, Hasty LA, Lyttle CR, et al. Inflammatory changes of the endometrium in patients with minimal-to-moderate endometriosis. Fertil Steril, 1994, 62: 967-972.
20，Jolicoeur C, Boutouil M, Drouin R, et al. Increased expression of monocyte chemotactic protein-1 in the endometrium of women with endometriosis. Am J Pathol, 1998, 152: 125-133., http://www.100md.com
江静 吴瑞芳 张以文
关键词：子宫内膜异位症(内异症)；在位内膜 子宫内膜异位症(内异症)是妇科常见病，病因不清。根据Sampson的种植学说，子宫内膜随经血逆流入腹腔导致发病。近年人们开始关注异位种植的“种子”，即内异症患者正常位置子宫内膜(在位内膜)的特性，以探讨其发病机理。现将有关内异症在位内膜的研究综述如下。
一、在位内膜变化在内异症发病中的作用
(一)细胞凋亡率降低
Ding等[1]研究发现，正常妇女子宫内膜细胞凋亡在增殖早期和分泌晚期达高峰，内异症患者的在位内膜腺上皮和间质的细胞凋亡率较正常妇女低3～4倍。患者异位内膜细胞凋亡率较相应的在位内膜更低[2]，并且异位内膜细胞对外周血单核细胞和腹腔巨噬细胞介导的细胞毒作用反应敏感性降低[3]。由于内异症患者月经期剥脱的子宫内膜中的凋亡细胞所占比例降低，仍具生物活性的内膜细胞随经血逆流至腹腔，将增加种植机会。这些凋亡率降低的子宫内膜异位至腹腔后，更不易凋亡，且对细胞毒作用的反应敏感性降低，从而促发内异症。
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(二)细胞粘附分子表达增强
有报道，内异症患者的在位和异位内膜有不同程度的整合素β1亚族和钙粘附素表达[4]，且内异症在位内膜两者的表达显著高于正常对照组[5]，其过度表达可能参与了内膜组织的异位粘附过程。最近发现，子宫内膜间质细胞粘附于整合素配体后，可促进间质细胞表面促凋亡基因Fas配体的表达，后者通过诱导细胞毒性T淋巴细胞的凋亡使异位内膜细胞逃避局部免疫而得以存活[6]。
(三)血管发生增强
血管发生(angiogenesis)是形成新生毛细血管的过程，逆流经血中的子宫内膜之所以能成功地异位种植生长，与局部新生毛细血管的形成有关。正常妇女子宫内膜和内异症的在位、异位内膜均有血管内皮生长因子表达，且在分泌晚期内异症的在位内膜腺上皮表达增强，这将有利于子宫内膜异位种植[7]。整合素αvβ3也参与血管发生。Hii等[8]发现，内异症在位内膜血管整合素αvβ3的表达较对照组显著增强，且分泌期较增殖期更明显，进一步证实了血管发生与内异症的关系。
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(四)芳香化酶表达异常
Noble等[9]发现，内异症的在位内膜和盆腔异位内膜均有芳香化酶mRNA的转录，而对照组均无，且异位灶白细胞介素6、11(IL-6、IL-11)mRNA的表达增强。两者是巨噬细胞的产物，可促进芳香化酶的表达。因此，内异症的在位内膜表达芳香化酶可能是这些细胞本身的特性，也可能是通过活化的巨噬细胞产生IL-6、IL-11等细胞因子而促进其表达。芳香化酶通过催化产生雌激素而以自分泌或旁分泌形式促进子宫内膜的异位种植和生长。
(五)纤溶系统活性增强
异位上皮具有侵蚀性生长的特性，纤溶酶可参与这一过程。研究发现，内异症在位内膜中尿激酶的含量明显升高[10]，其mRNA的表达显著增强[11]。尿激酶是一种高活性的纤溶酶原激活物。大量尿激酶在月经期随内膜碎片逆流至腹腔后，将增强纤溶酶活性，破坏腹膜间质细胞连接，降解细胞外基质，使内膜细胞易于种植和生长。Chung等[11]发现，内异症在位内膜纤溶酶原激活物抑制物-1的表达减弱，也使纤溶活性增强，利于异位内膜侵蚀与生长。
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(六)癌标记抗原(carcinoma antigen 125, CA125)分泌增加
内异症患者的血液和腹腔液中CA125含量增加，并与病变程度呈正相关。CA125主要来自分泌期子宫内膜，内膜细胞产生CA125的量可代表其增生活性。McBean等[12]培养中、重度内异症患者的在位内膜细胞发现，内异症在位内膜细胞产生的CA125是正常子宫内膜细胞的2～4倍，可能为患者血清CA125升高的主要原因之一。此结果也表明，内异症在位内膜的增生活性增强，这将更有利于异位种植。
(七)细胞因子改变
1.自然杀伤细胞(NK细胞)抑制因子：腹腔NK细胞可防止逆流经血中子宫内膜的异位种植。将内异症的在位内膜细胞与自身淋巴细胞共同培养后，淋巴细胞增殖反应降低。取培养过子宫内膜间质细胞的上清液与NK细胞共同孵育过夜，该上清液对NK细胞的细胞毒功能有显著抑制作用，又以内异症的在位内膜间质细胞上清液对NK细胞抑制作用更为明显[13]。提示子宫内膜细胞可释放某种可溶性非特异性因子，干扰NK细胞的杀伤作用，使异位内膜细胞免于其免疫监视作用。
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2.肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF): HGF是一种由间质细胞产生的多效性因子，与正常子宫内膜的生长有关。体外培养的子宫内膜间质细胞可分泌HGF，内异症的在位内膜间质细胞分泌的HGF较无内异症者显著升高[14，15]。这可能与其在位内膜分泌IL-6增多和腹腔液中前列腺素含量升高有关，因为两者可在转录水平激活HGF基因。HGF参与内异症的发病，一方面可能对逆流经血中内膜细胞的转移、增生、形态发生起作用，另一方面它也是1种血管生成因子，通过促进局部血管形成而促发内异症。
3.IL-6：体外实验表明，内异症的异位内膜间质细胞分泌IL-6与IL-1β明显高于在位内膜，而其在位内膜的分泌又较正常子宫内膜显著增加[16]。IL-1β可明显促进IL-6的分泌，此促进作用在内异症的异位内膜>内异症的在位内膜>正常子宫内膜，从而使异位内膜IL-6的分泌量进一步增加。IL-6分泌增加后，通过调节T、B淋巴细胞功能、激活巨噬细胞等途径加速子宫内膜局部的免疫和炎症反应，并由免疫细胞释放一系列活性因子，促进异位内膜转移、定位与生长。
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二、内异症患者在位内膜变化对孕卵着床的影响
(一)整合素家族
有些整合素在子宫内膜的表达呈周期性变化，其中α1、α4和β3亚单位同时表达于月经周期的第20～24天，与子宫内膜“着床窗”的开放时间同步，两种特殊的整合素αvβ3和α4β1可作为反映子宫内膜接受性的特异性指标。Lessey等[17]发现，内异症伴不孕患者黄体中期在位内膜腺上皮整合素αvβ3表达有缺失或延迟，整合素异常表达可能通过降低子宫内膜接受性而导致内异症患者不孕。
(二)补体C3
Isaacson等[18]证实，人类子宫内膜可分泌补体C3，并且轻度内异症在位内膜分泌补体C3的量明显高于无内异症者和重度内异症者。内异症患者异位病灶、外周血和腹腔液中均存在抗子宫内膜抗体，其存在可促进补体C3合成，使内异症在位内膜分泌更多的补体C3。至于为何轻度内异症分泌的补体C3较重度者增多，可能系重度内异症病灶多纤维化，而轻度者在异位内膜腺体被大量纤维组织代替之前有更多活跃的腺上皮存在，抗子宫内膜抗体的产生量也更多。补体C3激活后，可破坏子宫内膜结构，导致子宫内膜发育不良，因而不利于孕卵着床。
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(三)炎性细胞趋化因子
内异症的在位内膜对巨噬细胞和中性粒细胞的化学趋化性增强，在增殖期与分泌期无明显差异，而正常子宫内膜的趋化性在分泌期明显高于增殖期[19]。这提示内异症的在位内膜中趋化因子增多，并有可能不受甾体激素调节。单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)是炎性细胞趋化因子的一种。子宫内膜腺上皮细胞可持续分泌MCP-1，内异症的在位内膜腺细胞MCP-1在转录和蛋白水平的表达均较无内异症者增强[20]。MCP-1的分泌水平受IL-1β和肿瘤坏死因子α的调控[20]。内异症的在位内膜腺上皮细胞受细胞因子刺激后，MCP-1的表达水平被上调，召募并活化巨噬细胞，功能活跃的巨噬细胞在子宫内膜将不利于孕卵种植和妊娠维持，这可能是内异症导致不育的又一原因。
作者单位：江静(050000 石家庄，河北医科大学第二医院妇产科)
吴瑞芳(050000 石家庄，河北医科大学第二医院妇产科)
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张以文(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科)
参考文献
1，Ding J, Shen J, Braun DP, et al. Apoptosis in endometrial glandular and stromal cells in women with and without endometriosis. Fertil Steril, 1999, 72 Suppl 1: 79.
2，Gebel IIM, Braun DP, Tambur A, et al. Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis. Fertil Steril, 1998, 69: 1042-1047.
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5，Ota H, Tanaka TJ. Integrin adhesion molecules in the endometrial glandular epithelium in patients with endometriosis or adenomyosis. Obstet Gynecol Res, 1997, 23: 485-491.
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6，Selam B, Garcia Velasco JA, Mulayim N, et al. Modulation of Fas ligand expression by integrin dependent cell adhesion in endometrial stromal cells: a mechanism for the survival of endometrial implants in endometriosis. Fertil Steril, 1999, 72 Suppl 1: 174.
7，Donnez J, Smoes D, Gillerot S, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis. Hum Reprod, 1998, 13: 1686-1690.
8，Hii LL, Rogcrs PA. Endomctrial vascular and glandular cxpression of integrin alpha (v) beta (3) in women with and without endometriosis. Hum Reprod, 1998, 13: 1030-1035.
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11，Chung HW, Smith K, Li H, et al. Urokinase plasminogen activator (uPA) and urokinase plasminogen activator receptor (uPAR) mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium. Fertil Steril, 1999, 72 Suppl 1: 81-82.
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12，McBean JII, Brumsted JR. In vitro CA-125 secretion by endometrium from women with advanced endometriosis. Fertil Steril, 1993, 59: 89-92.
13，Somigliana E, Vigano P, Gaffuri B, et al. Modulation of NK cell lytic function by cndomctrial secretory factors: potential role in endometriosis. Am J Reprod Immunol, 1996, 36: 295-300.
14，Sugawara J, Fukaya T, Murakami T, et al. Increased secretion of hepatocyte growth factor by eutopic endometrial stromal cells in women with endometriosis. Fertil Steril, 1997, 68: 468-472.
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15，Fukaya T, Sugawara J, Yoshida H, et al. Intercellular adhesion molecule-1 and hepatocyte growth factor in human endometriosis: original investigation and a review of literature. Gynecol Obstet Invest, 1999, 47 Suppl 1: 11-17.
16，Tseng JF, Ryan IP, Milam TD, et al. Interleukin-6 secretion in vitro is up-regulated in ectopic and eutopic endometrial stromal cells from women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81: 1118-1122.
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18，Isaacson KB, Galman M, Coutifaris C, et al. Endometrial synthesis and secretion of complement component-3 by patients with and without endometriosis. Fertil Steril, 1990, 53: 836-841.
19，Leiva MC, Hasty LA, Lyttle CR, et al. Inflammatory changes of the endometrium in patients with minimal-to-moderate endometriosis. Fertil Steril, 1994, 62: 967-972.
20，Jolicoeur C, Boutouil M, Drouin R, et al. Increased expression of monocyte chemotactic protein-1 in the endometrium of women with endometriosis. Am J Pathol, 1998, 152: 125-133., http://www.100md.com