地卓西平马来酸盐动物行为模型研究
地卓西平马来酸盐动物行为模型研究
司天梅 舒良
摘 要 目的 制作灵长类动物谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体非竞争性拮抗剂地卓西平马来酸盐(MK-801)功能低下行为模型；研究奥氮平治疗谷氨酸功能低下的疗效。方法 给Cebus Apella猴皮下注射MK-801 (0.06 mg/kg，0.08 mg/kg，0.10 mg/kg)或/和奥氮平(0.02 mg/kg，0.04 mg/kg，0.08 mg/kg)，用自编7分量表评定药物所致动物的行为变化。结果 注射药物3 h内动物的行为表现及量表评分(中位数)：0.06 mg/kg MK-801动物表现中度的运动减少(3.29分)，运动迟缓(3.25分)，有2只动物表现为急性肌张力障碍(0.33分)；0.02 mg/kg和0.04 mg/kg奥氮平无任何拮抗作用，0.08 mg/kg奥氮平能明显或完全拮抗动物的上述行为。0.08 mg/kg和0.10 mg/kg MK-801诱发出动物严重的运动减少(4.63分，4.50分)、运动迟缓(4.63分，4.33分)和全部动物的急性肌张力障碍(4.45分，4.08分)；0.08 mg/kg奥氮平能部分拮抗0.10 mg/kg MK-801的行为(2.92分、2.92分和2.67分)。奥氮平不影响MK-801的流涎，却恶化MK-801所致的共济失调。结论 MK-801是一种有用的精神分裂症药理学模型工具药；奥氮平对谷氨酸功能低下行为异常有不同程度的拮抗作用。
, 百拇医药
关键词：地卓西平马来酸盐；受体，N-甲基-D-天冬氨酸；行为障碍；奥氮平
精神分裂症的多巴胺和谷氨酸神经递质系统联合异常的假说越来越受到重视。近期的动物实验研究证实，非竞争性谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂苯环己哌啶(PCP)和氯胺酮是研究精神分裂症有意义的工具药。另一个NMDA受体非竞争性拮抗剂地卓西平马来酸盐(MK-801)，能特异识别NMDA受体复合物的PCP位点，与PCP有相似的电生理学[1]、行为[2]和生物化学[3]特性。我们制作了MK-801诱发的灵长类动物谷氨酸功能低下精神分裂症药理学模型，并初步探讨非典型抗精神病药物奥氮平对抗MK-801诱发的谷氨酸功能低下行为的效应。
材料和方法
一、材料
实验动物为6只成年雄性Cebus Apella猴，研究前3个月内未接受过任何药物，各独居笼内，合居于温度和湿度自动调控、明/暗12小时循环的房间。本研究符合国家实验动物保护法。
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二、方法
1.药物：0.06 mg/kg， 0.08 mg/kg， 0.10 mg/kg 3种剂量MK-801(美国Research Biochemical Internat-ional提供)。0.02 mg/kg，0.04 mg/kg，0.08 mg/kg 3种剂量奥氮平(美国礼来公司提供)。首先进行3种剂量的MK-801实验，然后是3种剂量的奥氮平实验；最后是不同剂量MK-801合并3种剂量奥氮平实验。均从小剂量开始逐次完成每个实验。各种药物为实验前配制的新鲜溶液，在每次实验的同一时刻给动物进行皮下注射，每次实验至少间隔2天。实验前后各进行1次安慰剂实验(生理盐水，pH=6)。
2.行为评定：用一个7分制行为量表(自编量表，已完成信度和效度测查，并多次用于实验研究评定动物行为[4,5])，总体评定动物的急性肌张力障碍、共济失调、运动增多或减少、运动迟缓、流涎、刻板运动和过度警觉。每次给药前后20 min，40 min，60 min，90 min，2 h，3 h摄像90 s记录动物的行为，供研究人员盲法评定、技术人员现场评定动物行为及一般精神状况，如动物对外界刺激的反应性等。本实验的2名研究人员和1名技术员在正式实验前进行一致性检验。
, 百拇医药
3.统计分析：资料用非参数检验方法进行分析，采用多组间比较(F检验)和两组配对比较(Wilcoxon paired test)。可接受的显著性水平为P<0.05。设生理盐水为对照，比较单纯MK-801和奥氮平实验的动物行为变化。所有的统计分析均用SPSS 9.0完成。
结果
以药物注射后3 h内动物行为量表评分的中位数(M)表示动物的行为变化。3种剂量奥氮平对动物的行为无明显影响。MK-801使动物产生剂量依赖性行为改变。0.02 mg/kg和0.04 mg/kg奥氮平对0.06 mg/kg MK-801诱发的动物行为无任何作用，故将奥氮平增加至0.08 mg/kg，观察其对0.06 mg/kg、0.08 mg/kg剂量MK-801的拮抗作用。
一、急性肌张力障碍
0.06 mg/kg MK-801引起2只动物、0.08 mg/kg和0.10 mg/kg诱发全部动物出现的急性肌张力障碍，0.08 mg/kg与0.10 mg/kg MK-801间差异无显著性(P>0.05)，与0.06 mg/kg MK-801比较，差异有显著性(P<0.05)。0.02 mg/kg和0.04 mg/kg奥氮平对0.06 mg/kg MK-801诱发的急性肌张力障碍无缓解作用，0.08 mg/kg奥氮平能完全拮抗0.06 mg/kg MK-801、并部分缓解0.08 mg/kg MK-801诱发的急性肌张力障碍，与单纯MK-801的差异有显著性(P<0.05)。表1。
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表1 不同剂量MK-801所致的动物急性肌张力障碍和
奥氮平的拮抗作用(M，分)
MK-801
(mg/kg)
加入奥氮平(mg/kg)
0.00
0.02
0.04
0.08
0.06
0.33
0.25
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0.25
0.00△
0.08
4.45*
-
-
2.67△
0.10
4.08*
-
-
-
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注：M为药物注射后3小时内量表评分的中位数，表示行为的严重程度，“-”表示未测，表2,3同；与0.06 mg/kg MK-801比较
* P<0.05；与0.00奥氮平比较，△ P<0.05
二、运动减少和运动迟缓
3种剂量MK-801均诱发动物明显的运动减少和运动迟缓，0.08 mg/kg与0.10 mg/kg的差异无显著性，但均明显比0.06 mg/kg严重。0.02 mg/kg和0.04 mg/kg奥氮平不能缓解0.06 mg/kg MK-801诱发的运动减少和迟缓，0.08 mg/kg奥氮平能明显改善0.06 mg/kg和部分拮抗0.08 mg/kg MK-801诱发的运动行为异常，与单纯MK-801的差异有显著性(表2，3)。表2 不同剂量MK-801所致的运动减少与
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奥氮平的拮抗作用(M，分)
MK-801
(mg/kg)
加入奥氮平(mg/kg)
0.00
0.02
0.04
0.08
0.06
3.29
3.08
3.17
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2.08△
0.08
4.63*
-
-
2.92△
0.10
4.50*
-
-
-
与0.06 mg/kg MK-801比较* P<0.05；与0.00奥氮平比较，△ P<0.05表3 不同剂量MK-801所致的运动迟缓与
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奥氮平的拮抗作用(M，分)
MK-801
(mg/kg)
加入奥氮平(mg/kg)
0.00
0.02
0.04
0.08
0.06
3.25
3.33
3.05
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2.19△
0.08
4.63*
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2.92△
0.10
4.33*
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与0.06 mg/kg MK-801比较 * P<0.05；与0.00奥氮平比较，△ P<0.05
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三、其他
3种剂量MK-801均诱发明显的流涎，0.06 mg/kg MK-801比0.10 mg/kg MK-801严重。奥氮平对MK-801所致的流涎无任何影响。3种剂量MK-801诱发的共济失调的差异无显著性，0.08 mg/kg 奥氮平明显恶化这一行为。
讨论
MK-801诱发Cebus Apella猴产生剂量相关性急性肌张力障碍、运动减少、运动迟缓、共济失调和流涎，我们称之为“MK-801症状”，与PCP和氯胺酮对灵长类动物的行为作用非常类似[6]，可以推测，“MK-801症状”并不为MK-801所独有，可能是NMDA拮抗剂的共同特性。
Kim等[7]报道精神分裂症患者脑脊液谷氨酸浓度降低，首次提出了精神分裂症的兴奋性谷氨酸功能异常假说，并在日后得到越来越多的研究结果的支持。PCP和氯胺酮能诱发类精神分裂症症状如：阴性症状、阳性症状和与前额皮层功能相关的任务执行功能损害[6，8]，使病情稳定的慢性患者急性发作、恶化等[9]。与PCP类似，MK-801在灵长类动物所致的运动改变(活动减少)完全不同于其在啮齿类动物的行为表现(活动增多)[10，11] ，但目前尚未对此有满意的解释。
, 百拇医药
MK-801能特异性识别NMDA受体复合物中PCP位点，并且与该结合位点有很高的亲和力，通过识别PCP位点影响多巴胺能及其他神经递质的活动，这可能是“MK-801症状”的产生机制。其诱发的流涎可能与脑内胆碱能神经递质尤其是位于边缘部位的M4受体的活化有关[12]。
文献报道奥氮平能有效地预防NMDA拮抗剂对啮齿类动物的神经毒性作用[13]，并能改善NMDA拮抗剂诱导的紊乱前冲动抑制紊乱[14](disrupted prepulse inhibition)。放射配体结合实验显示奥氮平能够抑制3H-硝化甘油(特异性M1受体拮抗剂)与胆碱能受体的结合，降低纹状体乙酰胆碱的浓度(与运动功能有关的中枢部位)，但对边缘系统的胆碱能受体(M4受体)无影响[15]，此外，奥氮平还能够拮抗氧化震颤素而诱发的小鼠震颤[16]。因此，本结果显示奥氮平拮抗MK-801所致的急性肌张力障碍而不影响流涎，可能与其区域选择性的中枢抗胆碱能受体作用有关；药物诱导动物发生急性肌张力障碍与临床产生锥体外系不良反应相关。这提示奥氮平对谷氨酸功能低下性精神症状有改善作用，且能够缓解谷氨酸功能低下诱发的急性肌张力障碍。MK-801诱发共济失调的机制尚未清楚，可能与药物对脑内纹状体区神经递质的作用有关。奥氮平是否通过影响纹状体区多巴胺和胆碱能神经递质，从而加重动物的共济失调，还有待于进一步证实。
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作者单位：司天梅(100083 北京医科大学精神卫生研究所)
舒良(100083 北京医科大学精神卫生研究所)
参考文献
1，Dimpfel W, Spuler M. Dizocilpine (MK-801), ketamine and phencyclidine: low doses affect brain field potentials in the freely moving rat in the same way as activation of dopaminergic transmission. Psychopharmacology, 1990, 101: 317-323.
2，Koek W, Woods JH, Winger GF. MK-801, a proposed noncompetitive antagonists of excitatory amino acid neurotransmission produced phencyclidine-like behavioral effects in pigeons, rats and rhesus monkey. J Pharmacol Exp Ther, 1988, 245: 969-974.
, 百拇医药
3，Rao TS, Kim HS, Lehman J, et al. Interations of phencyclidine receptor agonist MK-801 with dopaminergic system: regional studies in the rat. J Neurochem, 1990, 54: 1157-1162.
4，Peacock L, Hansen L, Morkeberg F, et al. Chronic dopamine D1, dopamine D2 and combined dopamine D1 and D2 antagonist treatment in Cebus Appella monkeys: antiamphetamine effects and extrapyramidal side effects. Neuropsychopharmacology, 1999, 20: 35-43.
, 百拇医药
5，Mikkel Madsen and Henrik Lublin. MK-801-Induced dystonia in Cebus monkeys. Clin Neuropharmacology, 1998, 21: 333-338.
6，Javitt DC, Zukin SR. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry, 1990, 11: 81-88.
7，Kim JS, Kornhber HH, Schmid-Burgh W, et al. Low cerebrospinal fluid glutamate in chizophrenic patients and a new hypothesis on schizophrenia. Neurosci Lett, 1980, 20: 379-382.
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8，Newcomer JW, Farber NB, Jevtovic-Todorovic V, et al. Ketamine-induced NMDA receptor hypofunction as a model of memory impairment in schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 1998, 19: 203-211.
9，Itil T, Keskiner A, Kiremitci N, et al. Effect of phencyclidine in chronic schizophrenics. Can J Psychiatry, 1967, 12: 209-212.
10，Hoffman DC. Typical and atypical neuroleptics antagonize MK-801-induced locomotion and stereotypy in rats. J Neural Transm (Gensect), 1992, 89: 1-10.
, http://www.100md.com
11，Jentsch JD, Roth RH. The neuropsychopharmacology of phecyclidine: From NMDA receptor hypofunction to the dopamine hypothesis of schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 1999, 20: 201-225.
12，Wachtel RE. Ketamine decreases the open time of single-channel currents activated by acetylcholine. Anesthesiology, 1988, 68: 563-570.
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14，Bakshi VP, Geyer MA. Antagonism of phencyclidine-induced deficits in prepulse inhibition by the putative atypical antipsychotic olanzapine. Psychopharmacology, 1995, 122: 198-201.
15，Bymaster FP, Kemrick-Luecke SK, Perry KW, et al. Neurochemical evidence for antagonism by olanzapine of dopamine, serotonin, α1-adrenergic and muscarinic receptors in vivo in rats. Psychopharmacology, 1996, 124: 87-94.
16，Moore NA, Tye NC, Axton MS, et al. The behavioralpharmacology of olanzapine, a novel “atypical” antipsychotic agent. J Pharmacol Exp Ther, 1992, 262: 545-551., 百拇医药
司天梅 舒良
摘 要 目的 制作灵长类动物谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体非竞争性拮抗剂地卓西平马来酸盐(MK-801)功能低下行为模型；研究奥氮平治疗谷氨酸功能低下的疗效。方法 给Cebus Apella猴皮下注射MK-801 (0.06 mg/kg，0.08 mg/kg，0.10 mg/kg)或/和奥氮平(0.02 mg/kg，0.04 mg/kg，0.08 mg/kg)，用自编7分量表评定药物所致动物的行为变化。结果 注射药物3 h内动物的行为表现及量表评分(中位数)：0.06 mg/kg MK-801动物表现中度的运动减少(3.29分)，运动迟缓(3.25分)，有2只动物表现为急性肌张力障碍(0.33分)；0.02 mg/kg和0.04 mg/kg奥氮平无任何拮抗作用，0.08 mg/kg奥氮平能明显或完全拮抗动物的上述行为。0.08 mg/kg和0.10 mg/kg MK-801诱发出动物严重的运动减少(4.63分，4.50分)、运动迟缓(4.63分，4.33分)和全部动物的急性肌张力障碍(4.45分，4.08分)；0.08 mg/kg奥氮平能部分拮抗0.10 mg/kg MK-801的行为(2.92分、2.92分和2.67分)。奥氮平不影响MK-801的流涎，却恶化MK-801所致的共济失调。结论 MK-801是一种有用的精神分裂症药理学模型工具药；奥氮平对谷氨酸功能低下行为异常有不同程度的拮抗作用。
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关键词：地卓西平马来酸盐；受体，N-甲基-D-天冬氨酸；行为障碍；奥氮平
精神分裂症的多巴胺和谷氨酸神经递质系统联合异常的假说越来越受到重视。近期的动物实验研究证实，非竞争性谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂苯环己哌啶(PCP)和氯胺酮是研究精神分裂症有意义的工具药。另一个NMDA受体非竞争性拮抗剂地卓西平马来酸盐(MK-801)，能特异识别NMDA受体复合物的PCP位点，与PCP有相似的电生理学[1]、行为[2]和生物化学[3]特性。我们制作了MK-801诱发的灵长类动物谷氨酸功能低下精神分裂症药理学模型，并初步探讨非典型抗精神病药物奥氮平对抗MK-801诱发的谷氨酸功能低下行为的效应。
材料和方法
一、材料
实验动物为6只成年雄性Cebus Apella猴，研究前3个月内未接受过任何药物，各独居笼内，合居于温度和湿度自动调控、明/暗12小时循环的房间。本研究符合国家实验动物保护法。
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二、方法
1.药物：0.06 mg/kg， 0.08 mg/kg， 0.10 mg/kg 3种剂量MK-801(美国Research Biochemical Internat-ional提供)。0.02 mg/kg，0.04 mg/kg，0.08 mg/kg 3种剂量奥氮平(美国礼来公司提供)。首先进行3种剂量的MK-801实验，然后是3种剂量的奥氮平实验；最后是不同剂量MK-801合并3种剂量奥氮平实验。均从小剂量开始逐次完成每个实验。各种药物为实验前配制的新鲜溶液，在每次实验的同一时刻给动物进行皮下注射，每次实验至少间隔2天。实验前后各进行1次安慰剂实验(生理盐水，pH=6)。
2.行为评定：用一个7分制行为量表(自编量表，已完成信度和效度测查，并多次用于实验研究评定动物行为[4,5])，总体评定动物的急性肌张力障碍、共济失调、运动增多或减少、运动迟缓、流涎、刻板运动和过度警觉。每次给药前后20 min，40 min，60 min，90 min，2 h，3 h摄像90 s记录动物的行为，供研究人员盲法评定、技术人员现场评定动物行为及一般精神状况，如动物对外界刺激的反应性等。本实验的2名研究人员和1名技术员在正式实验前进行一致性检验。
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3.统计分析：资料用非参数检验方法进行分析，采用多组间比较(F检验)和两组配对比较(Wilcoxon paired test)。可接受的显著性水平为P<0.05。设生理盐水为对照，比较单纯MK-801和奥氮平实验的动物行为变化。所有的统计分析均用SPSS 9.0完成。
结果
以药物注射后3 h内动物行为量表评分的中位数(M)表示动物的行为变化。3种剂量奥氮平对动物的行为无明显影响。MK-801使动物产生剂量依赖性行为改变。0.02 mg/kg和0.04 mg/kg奥氮平对0.06 mg/kg MK-801诱发的动物行为无任何作用，故将奥氮平增加至0.08 mg/kg，观察其对0.06 mg/kg、0.08 mg/kg剂量MK-801的拮抗作用。
一、急性肌张力障碍
0.06 mg/kg MK-801引起2只动物、0.08 mg/kg和0.10 mg/kg诱发全部动物出现的急性肌张力障碍，0.08 mg/kg与0.10 mg/kg MK-801间差异无显著性(P>0.05)，与0.06 mg/kg MK-801比较，差异有显著性(P<0.05)。0.02 mg/kg和0.04 mg/kg奥氮平对0.06 mg/kg MK-801诱发的急性肌张力障碍无缓解作用，0.08 mg/kg奥氮平能完全拮抗0.06 mg/kg MK-801、并部分缓解0.08 mg/kg MK-801诱发的急性肌张力障碍，与单纯MK-801的差异有显著性(P<0.05)。表1。
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表1 不同剂量MK-801所致的动物急性肌张力障碍和
奥氮平的拮抗作用(M，分)
MK-801
(mg/kg)
加入奥氮平(mg/kg)
0.00
0.02
0.04
0.08
0.06
0.33
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0.00△
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4.45*
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2.67△
0.10
4.08*
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注：M为药物注射后3小时内量表评分的中位数，表示行为的严重程度，“-”表示未测，表2,3同；与0.06 mg/kg MK-801比较
* P<0.05；与0.00奥氮平比较，△ P<0.05
二、运动减少和运动迟缓
3种剂量MK-801均诱发动物明显的运动减少和运动迟缓，0.08 mg/kg与0.10 mg/kg的差异无显著性，但均明显比0.06 mg/kg严重。0.02 mg/kg和0.04 mg/kg奥氮平不能缓解0.06 mg/kg MK-801诱发的运动减少和迟缓，0.08 mg/kg奥氮平能明显改善0.06 mg/kg和部分拮抗0.08 mg/kg MK-801诱发的运动行为异常，与单纯MK-801的差异有显著性(表2，3)。表2 不同剂量MK-801所致的运动减少与
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奥氮平的拮抗作用(M，分)
MK-801
(mg/kg)
加入奥氮平(mg/kg)
0.00
0.02
0.04
0.08
0.06
3.29
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3.17
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2.08△
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2.92△
0.10
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与0.06 mg/kg MK-801比较* P<0.05；与0.00奥氮平比较，△ P<0.05表3 不同剂量MK-801所致的运动迟缓与
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奥氮平的拮抗作用(M，分)
MK-801
(mg/kg)
加入奥氮平(mg/kg)
0.00
0.02
0.04
0.08
0.06
3.25
3.33
3.05
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2.19△
0.08
4.63*
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2.92△
0.10
4.33*
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与0.06 mg/kg MK-801比较 * P<0.05；与0.00奥氮平比较，△ P<0.05
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三、其他
3种剂量MK-801均诱发明显的流涎，0.06 mg/kg MK-801比0.10 mg/kg MK-801严重。奥氮平对MK-801所致的流涎无任何影响。3种剂量MK-801诱发的共济失调的差异无显著性，0.08 mg/kg 奥氮平明显恶化这一行为。
讨论
MK-801诱发Cebus Apella猴产生剂量相关性急性肌张力障碍、运动减少、运动迟缓、共济失调和流涎，我们称之为“MK-801症状”，与PCP和氯胺酮对灵长类动物的行为作用非常类似[6]，可以推测，“MK-801症状”并不为MK-801所独有，可能是NMDA拮抗剂的共同特性。
Kim等[7]报道精神分裂症患者脑脊液谷氨酸浓度降低，首次提出了精神分裂症的兴奋性谷氨酸功能异常假说，并在日后得到越来越多的研究结果的支持。PCP和氯胺酮能诱发类精神分裂症症状如：阴性症状、阳性症状和与前额皮层功能相关的任务执行功能损害[6，8]，使病情稳定的慢性患者急性发作、恶化等[9]。与PCP类似，MK-801在灵长类动物所致的运动改变(活动减少)完全不同于其在啮齿类动物的行为表现(活动增多)[10，11] ，但目前尚未对此有满意的解释。
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MK-801能特异性识别NMDA受体复合物中PCP位点，并且与该结合位点有很高的亲和力，通过识别PCP位点影响多巴胺能及其他神经递质的活动，这可能是“MK-801症状”的产生机制。其诱发的流涎可能与脑内胆碱能神经递质尤其是位于边缘部位的M4受体的活化有关[12]。
文献报道奥氮平能有效地预防NMDA拮抗剂对啮齿类动物的神经毒性作用[13]，并能改善NMDA拮抗剂诱导的紊乱前冲动抑制紊乱[14](disrupted prepulse inhibition)。放射配体结合实验显示奥氮平能够抑制3H-硝化甘油(特异性M1受体拮抗剂)与胆碱能受体的结合，降低纹状体乙酰胆碱的浓度(与运动功能有关的中枢部位)，但对边缘系统的胆碱能受体(M4受体)无影响[15]，此外，奥氮平还能够拮抗氧化震颤素而诱发的小鼠震颤[16]。因此，本结果显示奥氮平拮抗MK-801所致的急性肌张力障碍而不影响流涎，可能与其区域选择性的中枢抗胆碱能受体作用有关；药物诱导动物发生急性肌张力障碍与临床产生锥体外系不良反应相关。这提示奥氮平对谷氨酸功能低下性精神症状有改善作用，且能够缓解谷氨酸功能低下诱发的急性肌张力障碍。MK-801诱发共济失调的机制尚未清楚，可能与药物对脑内纹状体区神经递质的作用有关。奥氮平是否通过影响纹状体区多巴胺和胆碱能神经递质，从而加重动物的共济失调，还有待于进一步证实。
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作者单位：司天梅(100083 北京医科大学精神卫生研究所)
舒良(100083 北京医科大学精神卫生研究所)
参考文献
1，Dimpfel W, Spuler M. Dizocilpine (MK-801), ketamine and phencyclidine: low doses affect brain field potentials in the freely moving rat in the same way as activation of dopaminergic transmission. Psychopharmacology, 1990, 101: 317-323.
2，Koek W, Woods JH, Winger GF. MK-801, a proposed noncompetitive antagonists of excitatory amino acid neurotransmission produced phencyclidine-like behavioral effects in pigeons, rats and rhesus monkey. J Pharmacol Exp Ther, 1988, 245: 969-974.
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