溃疡性结肠炎的药疗进展
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中国肛肠病杂志 2000年第20卷第7期
溃疡性结肠炎的药疗进展
北京医科大学药理系(100083) 徐 俭
吉林省医学会肛肠医院 徐子鹏
关键词：溃疡：结肠炎；药物疗法；肛肠病
溃疡性结肠炎(UC)的发病率日趋增高，因该病的病因病理研究方面的滞后，使药疗进展缓慢且缺乏特异性。本文仅就近10年来欧美有关UC药疗情况作一简要综述。
1 氨基水畅酸类
在欧美广泛应用柳氮碘胺吡啶(SASP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)及其类似药物治疗UC。氨基水杨酸类药物可能的作用机制为抑制结肠粘膜释放白三烯，清除活性氧等损伤因子，抑制激活的白细胞产生这些物质。
, 百拇医药
SASP对缓解活动性UC及预防复发均有效，但10%～40%出现恶心、消化不良、头痛、白细胞下降等不良反应，而多数不良反应都归因于SASP的碘胺吡啶部分。1977年Azad研究发现SASP的
活性部位为5-ASA，于是5—ASA丙烯酸树脂包裹的拉释剂型(mesalazine)及其类似物逐渐应用于临床。5-ASA与SASP相比疗效无显著差异，但耐受性比较好。Miner等研究口服的mesalazine控释胶囊每日4g，1年维持缓解率64%。采用肠道给药如灌肠、栓剂、饱沫剂能增加药物与病变部位的接触面积且降低副作用。Biddlw等以mesalazine灌肠治疗缓解率达80%，以1g/d维持缓解1年86%未复发，且除肛管刺激外无其它副作用。Albasio等灌肠与口服相结合效果更好，可将极易复发的患者症状控制于正常水平。mesalazine栓剂小剂量(1g,3次/周)维持缓解效果明显高于对照组，复发者增至1g/d多数有效〔1〕。泡沫剂型治疗活动性HC有效率54%，给药比灌肠均衡，缓解症状快，在降结肠和乙状结肠保留更持久，对于左侧UC效果好〔2〕。在预防复发中，灌肠给药不同剂量间隔表现出剂量-疗效关系，每夜和隔一夜给药均有较好疗效，给药频率下降时易复发。在灌肠给药剂量上，Campied等试验结果表明对轻到中度患者灌肠每日1g与2g、4g差异不大，但4g比2g分布广泛〔3〕。5-ASA的不良反应多见腹泻、过敏反应、心包炎、胰鹏炎、肾毒性、骨髓抑制等，与剂量有关。有报道应用mesalazine引起严重的肾毒性副作用，但有人认为5—ASA肾毒性未经证实，也可能与临床成溃疡性结肠炎自身槽况相关〔4〕。Sturgeon等报道有些患者对氨基水杨酸类药物敏感，用此类药物反而加重病情〔5〕。mesalazine较小剂量(2.4g/d)试验用于妊娠患者末见胎儿异常，但确切结论还有待进一步研究〔6〕。奥柳氮(Olsalazine)是两分子的5-ASA偶合而成，疗效与SASP相似，zinberg等以3g/d用于轻中度病人改善率达51%。Eve等研究表明奥柳氮全身吸收较包裹的mesalazine少，副作用低。对于奥柳氮与mesalazine疗效的比较尚有争议〔7、8〕。巴柳氮是一种新的5-ASA衍生物，以前体药形式进入体内，在结肠被细菌活化并裂解5-ASA，巴柳氮6.75g/d与mesalazine2.4g/d相比效果提高，不良反应减少，而且巴柳氮控制夜间症状更有效〔9、10〕。4-氨基水杨酸(PAS)与5-ASA结构相似，口服6g用于>60cm的近端轻中度广泛性病变有效，灌肠2g/d对远端炎症80%有所改善。大剂量不良反应有高熟、消化不良、腹泻、转氨酶升高、脂酶水平升高等〔11〕。
, 百拇医药
2 皮厦巴类药物
皮质甾醇类药物是治疗UC的经典药物，在当今临床仍是主要控制手段。皮质甾醇类除了广泛的抗炎作用外，对细胞因子、致炎因子的产生和作用也有其他药物无法比拟的抑制效果。传统皮质甾醇类药物如强的松龙、可的松、氢化可的松口股与静注给药效果相似〔12〕，对短期缓解症状有很好的效果，但易导致水钠潴留、向心性肥胖和小儿发育异常，不适于长期应用。新的皮质甾醇类如丁地去炎松、二丙酸氯地米松、强的松龙间碘苯酸、巯基可的松异戊酸脂，生物利用度低，肠道遗留多且多以灌肠给药，系统性副作用低。丁地去炎松缓释和控释剂型疗效高、不良反应低〔13〕。正在试验中的丁地去炎松β-D萄糟醛酸，以前体药形式进入体内，在盲肠、结肠糟甙酶的作用下裂解为了地去炎松发挥作用，系统吸收少，局部浓度高〔14〕。该药极具潜在的优势，若能将甾酸类药物副作用降低至最低限度，则不仅是临床发作期的控制药，也可能成为良好的维持治疗药。
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3 抗菌药
虽然细菌感染是溃疡性结肠炎的常见诱因，但对抗生素的疗效存在很大分歧。Burke试验结果表明妥布霉素辅助治疗短期有效〔15〕，环丙沙量和灭滴灵与传统治疗相结合也有一定效果〔16〕，但另一些试验则未能验证它们的作用〔17〕。在我国，抗菌药是最为普通的治疗方法，几乎所有的UC均首选抗菌治疗。实践证明，喹诺酮类、咪唑类药结合氨基水杨酸类药的复方缓解触刑最佳〔18〕。
4 兔疫抑制剂
氨基水杨酸类和皮质甾醇类能有效控制多数病人病情，但大约10%～15%为难治性的UC，意需要免疫抑制剂的治疗，可能与UC的自身免疫性病因相关，也可能与药物的抗炎作用有关〔19〕。这类病人往往伴有贫血、衰竭症状，给免疫抑制剂的使用带来困难，只髓有选择地应用，并同时配合输血、输液答高随支持。
, 百拇医药
6—巯基嘌呤和硫唑嘌噙对减少巴甾醇用量成减轻炎症症状有效率87%，尤其适用于甾醇依赖性患者。但因其潜在的不良反应，医生和患者多不愿应用〔20〕。近30年的毒性研究已经证明了它们的安全性。药热、皮疹等过敏反应和骨髓抑制、感染、肝功能异常等剂量依赖性副作用发生率低且多为可逆性，通过剂量调整或停药可恢复.这类药最严重的不良反应为引发肿瘤，然而研究表明用药病人肿瘤发生率并不比未用药的对照组高〔21〕。
环孢菌素对皮质甾醇类无效者73%有效，与硫唑嘌呤、6—巯基嘌呤相比见效快，平均5～8天即可见效。急性期静注剂量4～8mg/(k8·d)，慢性期口服6～8mg/(kg·d)，血药浓度一般在600～800ng/ml。环孢菌素在严重的甾醇无效病例中可以免作手术，至少推迟手术，但要注意不要贻误手术，一般静注环孢菌素不超过5天。有轻度的多毛症，轻度感觉异常，静时震颤，齿龈增生，一过性高血压，肾毒性等不良反应。环孢菌素灌肠效果好，环孢菌素500g/ml灌肠5ml,，血药浓度小于63ng/m1。为了在妊娠期间避免手术，当UC严重时可采用环孢菌素治疗。剂量调整至血药浓度40～60ng/m1，对母体及胎儿无副作用〔21，23〕I。
, 百拇医药
甲氨蝶呤是又一甾醇类替代性药物，在70%～80%的患者中能够显著减少甾酸类药物用量。Kamel等药物代谢动力学研究表明，甲氨蝶呤肌注与口服药物动力学相似，口服给药对药物效果并无明显影响。小剂量使用负反应轻微，但因研究样本都比较小，安全性还有待进一步研究。甲氨蝶呤长期间歇住小剂量口服对重症UC有较好的维持缓解效果〔24〕。
其他免疫抑制剂如氯鳖、经氯窿、露0酸等经试
验也有效。
5 其他药物
短链脂肪酸用于治疗UC的机题并非筒单的提供能量，其对肠道结构、功能、基因表达均有影响〔25〕，但要保证药物与肠粘膜的充分接触，约80%患者对短侵脂肪酸治疗有反应。·生理浓度(100mmol/L)的短链脂肪酸灌肠治疗活动期UC效果并不明显，达到药理浓度才有显著效果〔26〕。Loeschke等的维持缓解试验及Simpson等对缓解期患者代谢的研究都说明短链脂肪酸对静止期的病例无效。短链脂肪酸与氨基水杨酸类合用效果更好。短链脂肪酸的有效部分可能主要为丁酸。与其他药物相比短链脂肪酸最大的优势是它无毒性〔27〕。
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Gaffrey在治疗深部血栓时发现肝素可消除UC的症状。降低炎性因子如C反应蛋白、TN万等的水平为其可髓的治疗机制〔28〕。但对其有效性的动物试验及临床试验结果有矛盾〔29〕。
甲哌噻瘐酮、色甘酸钠等量大细胞稳定剂也用于治疗UC。甲呱噻瘐酮4mg/d，色甘酸纳200mg/d效果均不佳，加大剂量的研究有待进行〔30,31〕。
炎性介质生成抑制剂的研究和应用为未来的治疗提供了新途径。白细胞活化抑制刑0PC—6535在肠炎症面积、结肠厚度、腹泻发生、白细胞浸润方面优于强的松龙和SASP〔32〕。5-脂氯化酶抑制剂A-64077治疗乙状结肠镜检肠粘膜病变有改善〔33〕。5-LIP0及血栓烷合成酶抑制剂E-3N46可减轻炎症〔34〕。白细胞介素—4、8、10也能阻止炎症的发生和降低甾醇用量，但不能逆转已发生的结肠炎〔35〕。Whrdle等报道，血小扳活化因子在结肠功能正赏时检测不到，UC活动期水平增高，其拮抗剂也是可能的治疗途径。
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Sakuuai答报道，自由基破坏粘膜屏障，是UC的病因之一。Rebamiptde和芦丁具有抗氧化活性，在动物试验中表现出减轻炎症、缓解病灶的作用，期待将来应用于临床。
乙酰氨基葡萄糖口服有强大的疗效，而且本身无毒，适用于儿科〔36〕。枸橼酸铋灌肠也有疗效，而且血药浓度低〔37〕。口服非致病性大肠杆菌缓解和预防复发效果与mesalazine相仿〔38〕。Thmomas报道，合成的维生素D3类似物Calcipotriol体外试验能控制炎症，防止癌症的发生。
药物以脂质体包裹，降低系统药物吸收，增加肠代谢、肠粘膜对脂质体的吸收，还可提高药物的持久释放.用脂质体制作靶向和缓释制剂治疗炎症性肠炎是制剂的发展趋势〔39〕。
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参考文献
1.Martequ P,Crand,J et al .Gut 1998;42(2):195-200.
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溃疡性结肠炎(UC)的发病率日趋增高，因该病的病因病理研究方面的滞后，使药疗进展缓慢且缺乏特异性。本文仅就近10年来欧美有关UC药疗情况作一简要综述。
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SASP对缓解活动性UC及预防复发均有效，但10%～40%出现恶心、消化不良、头痛、白细胞下降等不良反应，而多数不良反应都归因于SASP的碘胺吡啶部分。1977年Azad研究发现SASP的
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2 皮厦巴类药物
皮质甾醇类药物是治疗UC的经典药物，在当今临床仍是主要控制手段。皮质甾醇类除了广泛的抗炎作用外，对细胞因子、致炎因子的产生和作用也有其他药物无法比拟的抑制效果。传统皮质甾醇类药物如强的松龙、可的松、氢化可的松口股与静注给药效果相似〔12〕，对短期缓解症状有很好的效果，但易导致水钠潴留、向心性肥胖和小儿发育异常，不适于长期应用。新的皮质甾醇类如丁地去炎松、二丙酸氯地米松、强的松龙间碘苯酸、巯基可的松异戊酸脂，生物利用度低，肠道遗留多且多以灌肠给药，系统性副作用低。丁地去炎松缓释和控释剂型疗效高、不良反应低〔13〕。正在试验中的丁地去炎松β-D萄糟醛酸，以前体药形式进入体内，在盲肠、结肠糟甙酶的作用下裂解为了地去炎松发挥作用，系统吸收少，局部浓度高〔14〕。该药极具潜在的优势，若能将甾酸类药物副作用降低至最低限度，则不仅是临床发作期的控制药，也可能成为良好的维持治疗药。
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环孢菌素对皮质甾醇类无效者73%有效，与硫唑嘌呤、6—巯基嘌呤相比见效快，平均5～8天即可见效。急性期静注剂量4～8mg/(k8·d)，慢性期口服6～8mg/(kg·d)，血药浓度一般在600～800ng/ml。环孢菌素在严重的甾醇无效病例中可以免作手术，至少推迟手术，但要注意不要贻误手术，一般静注环孢菌素不超过5天。有轻度的多毛症，轻度感觉异常，静时震颤，齿龈增生，一过性高血压，肾毒性等不良反应。环孢菌素灌肠效果好，环孢菌素500g/ml灌肠5ml,，血药浓度小于63ng/m1。为了在妊娠期间避免手术，当UC严重时可采用环孢菌素治疗。剂量调整至血药浓度40～60ng/m1，对母体及胎儿无副作用〔21，23〕I。
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甲氨蝶呤是又一甾醇类替代性药物，在70%～80%的患者中能够显著减少甾酸类药物用量。Kamel等药物代谢动力学研究表明，甲氨蝶呤肌注与口服药物动力学相似，口服给药对药物效果并无明显影响。小剂量使用负反应轻微，但因研究样本都比较小，安全性还有待进一步研究。甲氨蝶呤长期间歇住小剂量口服对重症UC有较好的维持缓解效果〔24〕。
其他免疫抑制剂如氯鳖、经氯窿、露0酸等经试
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乙酰氨基葡萄糖口服有强大的疗效，而且本身无毒，适用于儿科〔36〕。枸橼酸铋灌肠也有疗效，而且血药浓度低〔37〕。口服非致病性大肠杆菌缓解和预防复发效果与mesalazine相仿〔38〕。Thmomas报道，合成的维生素D3类似物Calcipotriol体外试验能控制炎症，防止癌症的发生。
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