吸入皮质类固醇对哮喘患者肾上腺皮质功能的影响
吸入皮质类固醇对哮喘患者肾上腺皮质功能的影响
戴元荣 许文兵
摘 要 目的:了解吸入皮质类固醇对支气管哮喘患者肾上腺皮质功能的影响。 方法:应用放射免疫测定法检测15例正常人及32例哮喘患者的晨血皮质醇浓度，并检测15例和17例哮喘患者分别在静注地塞米松5mg/d 2周及吸入二丙酸氯地米松(BDP)干粉剂必酮碟800μg/d 8周后的晨血皮质醇浓度。结果:哮喘患者晨血皮质醇浓度与正常人差异不明显(P>0.05)，地塞米松组较治疗前明显下降(P<0.001)，BDP组虽也明显下降(P<0.05)，但仍高于地塞米松组(P<0.01)。结论:全身使用皮质类固醇可引起哮喘患者肾上腺皮质的严重抑制，而吸入皮质类固醇也可对肾上腺皮质产生一定抑制作用。
关键词：哮喘；肾上腺皮质激素类；皮质醇
70年代初,英国首先研制了皮质类固醇(ICS)二丙酸氯地米松(BDP)[1]，它通过定量雾化器(MDI)吸入治疗哮喘取得了很好的疗效，且无明显副作用，因此引起了各国学者的极大关注，并进行了广泛深入的研究[2]。现在，BDP等ICS已成为治疗哮喘的一线药物，但同时许多国外研究表明，高剂量ICS吸入仍可产生一定的副作用，如对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA) 轴和骨代谢的影响[3]。我们采用放射免疫测定法检测晨血皮质醇浓度，以了解BDP干粉剂必酮碟治疗哮喘时对哮喘患者肾上腺皮质功能的影响。
, 百拇医药
1 对象和方法
1.1 对象
1.1.1 正常对照组：15例，男9例，女6例，年龄19～60岁，平均37岁。身体健康，不吸烟，至少12个月内无使用皮质类固醇史，女性不在月经期和妊娠期。
1.1.2 哮喘组：根据中华医学会第二届全国哮喘会议制定的哮喘诊断和严重度分级标准[4]选择中重度哮喘32例，男20例，女12例,年龄18～63岁，平均41岁。均处于发作期，且至少12个月内未使用皮质类固醇，它们与正常对照组在性别、年龄、身长等方面差异均无显著性。
1.2 方法 将哮喘组随机分为两组：地塞米松组：静注地塞米松每日5mg，疗程2周；ICS组：吸入BDP干粉剂(Becodisks,必酮碟，英国Glaxowellcome生产)400μg，每日两次，疗程8周。两组常规给予茶碱缓释片舒弗美(广州兴华制药厂)0.2g，每日两次，并按需使用β2受体兴奋剂沙丁胺醇干粉剂(Ventodisks,喘宁碟，英国 Glaxowellcome 生产) 400μg。两组一般情况差异无显著性(P >0.05)，见表1。
, 百拇医药
表1 两组哮喘患者一般资料比较 (X±s)
组别
例数
年龄 (岁)
性别
(男/女)
身高
(cm)
病程
(年)
FEV1占
预计值%
地塞米松组
, 百拇医药
15
39±17
10/5
163±11
16±12
40.2±7.3
吸入BDP组
17
43±13
10/7
158±9
14±11
41.2±7.1
, http://www.100md.com
正常对照组及上述两组哮喘患者在治疗前后均于晨8 时空腹及静息状态下抽肘静脉血，采用放射免疫法测定血浆皮质醇浓度。试剂盒由上海生物制品研究所研制。
1.3 统计学处理 正常对照组与哮喘组比较以及地塞米松组与ICS组比较采用成组比较t检验，各组治疗前后比较采用配对t检验。
2 结果
2.1 正常对照组与哮喘组晨血皮质醇浓度分别为438.8±121.4nmol/L和389.2±165.6nmol/L,两组比较差异无显著性(P>0.05)。
2.2 两组哮喘患者治疗前后晨血皮质醇浓度比较见表2。
表2 两组哮喘患者治疗前后晨血皮质醇浓度比较 (nmol/L)
例数
, 百拇医药
治疗前
治疗后
均数
地塞米松组
15
380.9±171.1
186.4±143.5
212.5±66.2***
吸入BDP组
17
397.4±162.8
347.8±102.2
, 百拇医药
52.4±80.0*ΔΔ
治疗前后比较：*P<0.05，***P<0.001，两组间比较：ΔΔP<0.013 讨论
本实验通过测定哮喘患者在皮质类固醇治疗前晨血皮质醇浓度，发现虽然其绝对值略低于正常人，但差异无统计学意义，初步说明哮喘患者肾上腺皮质功能尚未受到明显损害，这与目前许多作者报道一致[5,6]。本实验中治疗前各患者均为哮喘发作期，但据报道哮喘发作期和缓解期晨血皮质醇浓度无明显差异[5]。
通过口服或静脉注射等途径全身使用皮质类固醇(SCS) 可引起 HPA轴功能的抑制，且其抑制程度与皮质类固醇用量及使用时间有关。当皮质类固醇量超过生理分泌量的三倍即氢化可的松60mg/d，地塞米松2mg/d，强的松15mg/d时就可反馈抑制垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌，持续用药2周便可因肾上腺皮质缺乏足够刺激而出现退化和萎缩，导致肾上腺皮质功能减退[7]。本实验中哮喘患者每日静注地塞米松5mg，持续用药两周，其晨血皮质醇浓度明显低于用药前(P<0.001), 说明患者肾上腺皮质功能减退非常严重。作者曾对长期服用某哮喘研究所的“特效药”的两名哮喘患者进行晨血皮质醇浓度测定，结果均<27.6nmol/L，可以推测这些药中含有一定量的皮质类固醇。值得一提的是，反复肌注长效皮质类固醇去炎舒松A同样可抑制HPA轴[7]。
, 百拇医药
ICS最令人关注的副作用之一是其对HPA轴的抑制作用[3]。国外大多数作者认为在大剂量使用ICS时(成人≥1500μg/d，儿童≥400μg/d)可对肾上腺皮质产生抑制作用[9]。本实验结果表明，每日吸入800μg BDP干粉剂持续8周治疗后患者晨血皮质醇浓度虽然明显高于地塞米松组治疗后，但较自身治疗前却见明显减低(P<0.05)，提示对于国人上述剂量ICS可引起肾上腺皮质功能抑制。我们曾对数例患者于每日吸入800μg BDP干粉剂治疗2～4周时测定其晨血皮质醇浓度，但未见明显改变，提示ICS对肾上腺皮质功能的影响也与用药时间有关。
ICS对HPA轴的抑制作用是由于ICS吸入后部分吸收进入血液循环而产生的。经定量雾化器(MDI)吸入的ICS约80%沉积于口咽部，它们可直接被吸收入血或被吞入胃肠道后吸收入血[10]。使用后漱口可减少ICS 的吸收从而减少副作用。ICS吸收入血的另一途径是肺内吸收，虽然吸收量较少，但与胃肠道吸收不同，它不进入门静脉经肝脏首过代谢而直接进行血循环，故也是产生全身副作用的重要途径。为减少ICS对HPA轴的抑制，除改善吸入装置，吸入后漱口等措施外，更重要的是控制用药剂量，并在病情缓解后及时减量。对于较严重的哮喘患者，在给予大剂量ICS前建议先加用其他具抗炎作用的药物，如色甘酸二钠、茶碱、大环内酯类抗生素[11,12]等。同时可选择一些肺、胃肠道吸收少且吸收后能快速被肝脏代谢的ICS，如新研制的氟替卡松[13]。
, 百拇医药
为了解肾上腺皮质功能，以往多测定24小时尿17羟类固醇和17酮类固醇，但影响因素多，误差大。我们采用放射免疫法测定晨血皮质醇，具有灵敏度高、特异性强、误差小等优点，因而能较可靠地反映肾上腺皮质功能状态，同时该法尚有简便、价廉、安全等特点，可作为使用皮质固醇的患者了解肾上腺皮质功能的初筛检查方法。对于晨血皮质醇浓度低于正常者，为进一步了解HPA轴功能，可进行ACTH兴奋试验[14]。
作者简介：戴元荣(1963-)，男，浙江永嘉人，医学硕士，副主任医师。
戴元荣(温州医学院附属第二医院 呼吸内科，浙江 温州 325027)
许文兵(北京协和医院 呼吸内科，北京 100730)
参考文献
[1] Brown HM,Storey G,George WHS.Beclomethasone dipropionate:a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma[J]. Br Med J，1972，1:585.
, http://www.100md.com
[2] 戴元荣，朱元珏，许文兵，等.必酮碟治疗中重度哮喘的临床观察[J].中国新药杂志，1997,6(3):193.
[3] Geddes DM. Inhaled corticosteroids:risks and benefits[J]. Thorax,1992,47(6):404.
[4] 中华医学会呼吸病学会.支气管哮喘防治指南[J].中华结核和呼吸杂志，1997，20(5):261.
[5] 刘辉国，牛汝楫，胡道桢.支气管哮喘患者外周白细胞皮质类固醇的受体变化[J].中华内科杂志，1994,33(3):150.
[6] Durham SR， Keenan J， Cookson WO,et al. Diurnal variation in serum cortisol concentrations in asthmatic subjects after allergen inhalation[J]. Thrax，1989,44:582.
, http://www.100md.com
[7] 陈辉霖.皮质醇RIA.ACTH试验监测激素治疗小儿患者肾上腺皮质功能的意义 [J].中国实验临床免疫学杂志，1993,5(1):223.
[8] 钟南山.为提高我国哮喘防治水平而努力[J].中华结核和呼吸杂志，1993,16(哮喘增刊):3.
[9] Ebden P，Jenkins A，Houston G,et al.Comparison of two high dose corticosteroid aerosol treatments,beclomethasone dipropionate(1500micrograms/day) and budesonide (1600 micrograms/day),for chronic asthma[J]. Thorax，1986，41:869.
[10] Barnes N. Role of inhaled corticosteroids in the reatment asthma [J]. Respir Med，1994,88(suppl A):1.
, 百拇医药
[11] 戴元荣，张素勤.大环内酯类抗生素的抗哮喘作用[J].中华结核和呼吸杂志，1998,21(11):671.
[12] 戴元荣,朱元珏,赵爱娇，等.小剂量茶碱联用吸入类固醇治疗中重度哮喘及对肺功能的影响[J].现代康复，1998，2(11)：1205.
[13] 戴元荣，朱元珏.吸入糖皮质激素氟替卡松研究进展[J]. 医学综述，1999，5(11)：封二.
[14] Honour JW. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis[J]. Respir Med，1994,88(suppl A):9., http://www.100md.com
戴元荣 许文兵
摘 要 目的:了解吸入皮质类固醇对支气管哮喘患者肾上腺皮质功能的影响。 方法:应用放射免疫测定法检测15例正常人及32例哮喘患者的晨血皮质醇浓度，并检测15例和17例哮喘患者分别在静注地塞米松5mg/d 2周及吸入二丙酸氯地米松(BDP)干粉剂必酮碟800μg/d 8周后的晨血皮质醇浓度。结果:哮喘患者晨血皮质醇浓度与正常人差异不明显(P>0.05)，地塞米松组较治疗前明显下降(P<0.001)，BDP组虽也明显下降(P<0.05)，但仍高于地塞米松组(P<0.01)。结论:全身使用皮质类固醇可引起哮喘患者肾上腺皮质的严重抑制，而吸入皮质类固醇也可对肾上腺皮质产生一定抑制作用。
关键词：哮喘；肾上腺皮质激素类；皮质醇
70年代初,英国首先研制了皮质类固醇(ICS)二丙酸氯地米松(BDP)[1]，它通过定量雾化器(MDI)吸入治疗哮喘取得了很好的疗效，且无明显副作用，因此引起了各国学者的极大关注，并进行了广泛深入的研究[2]。现在，BDP等ICS已成为治疗哮喘的一线药物，但同时许多国外研究表明，高剂量ICS吸入仍可产生一定的副作用，如对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA) 轴和骨代谢的影响[3]。我们采用放射免疫测定法检测晨血皮质醇浓度，以了解BDP干粉剂必酮碟治疗哮喘时对哮喘患者肾上腺皮质功能的影响。
, 百拇医药
1 对象和方法
1.1 对象
1.1.1 正常对照组：15例，男9例，女6例，年龄19～60岁，平均37岁。身体健康，不吸烟，至少12个月内无使用皮质类固醇史，女性不在月经期和妊娠期。
1.1.2 哮喘组：根据中华医学会第二届全国哮喘会议制定的哮喘诊断和严重度分级标准[4]选择中重度哮喘32例，男20例，女12例,年龄18～63岁，平均41岁。均处于发作期，且至少12个月内未使用皮质类固醇，它们与正常对照组在性别、年龄、身长等方面差异均无显著性。
1.2 方法 将哮喘组随机分为两组：地塞米松组：静注地塞米松每日5mg，疗程2周；ICS组：吸入BDP干粉剂(Becodisks,必酮碟，英国Glaxowellcome生产)400μg，每日两次，疗程8周。两组常规给予茶碱缓释片舒弗美(广州兴华制药厂)0.2g，每日两次，并按需使用β2受体兴奋剂沙丁胺醇干粉剂(Ventodisks,喘宁碟，英国 Glaxowellcome 生产) 400μg。两组一般情况差异无显著性(P >0.05)，见表1。
, 百拇医药
表1 两组哮喘患者一般资料比较 (X±s)
组别
例数
年龄 (岁)
性别
(男/女)
身高
(cm)
病程
(年)
FEV1占
预计值%
地塞米松组
, 百拇医药
15
39±17
10/5
163±11
16±12
40.2±7.3
吸入BDP组
17
43±13
10/7
158±9
14±11
41.2±7.1
, http://www.100md.com
正常对照组及上述两组哮喘患者在治疗前后均于晨8 时空腹及静息状态下抽肘静脉血，采用放射免疫法测定血浆皮质醇浓度。试剂盒由上海生物制品研究所研制。
1.3 统计学处理 正常对照组与哮喘组比较以及地塞米松组与ICS组比较采用成组比较t检验，各组治疗前后比较采用配对t检验。
2 结果
2.1 正常对照组与哮喘组晨血皮质醇浓度分别为438.8±121.4nmol/L和389.2±165.6nmol/L,两组比较差异无显著性(P>0.05)。
2.2 两组哮喘患者治疗前后晨血皮质醇浓度比较见表2。
表2 两组哮喘患者治疗前后晨血皮质醇浓度比较 (nmol/L)
例数
, 百拇医药
治疗前
治疗后
均数
地塞米松组
15
380.9±171.1
186.4±143.5
212.5±66.2***
吸入BDP组
17
397.4±162.8
347.8±102.2
, 百拇医药
52.4±80.0*ΔΔ
治疗前后比较：*P<0.05，***P<0.001，两组间比较：ΔΔP<0.013 讨论
本实验通过测定哮喘患者在皮质类固醇治疗前晨血皮质醇浓度，发现虽然其绝对值略低于正常人，但差异无统计学意义，初步说明哮喘患者肾上腺皮质功能尚未受到明显损害，这与目前许多作者报道一致[5,6]。本实验中治疗前各患者均为哮喘发作期，但据报道哮喘发作期和缓解期晨血皮质醇浓度无明显差异[5]。
通过口服或静脉注射等途径全身使用皮质类固醇(SCS) 可引起 HPA轴功能的抑制，且其抑制程度与皮质类固醇用量及使用时间有关。当皮质类固醇量超过生理分泌量的三倍即氢化可的松60mg/d，地塞米松2mg/d，强的松15mg/d时就可反馈抑制垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌，持续用药2周便可因肾上腺皮质缺乏足够刺激而出现退化和萎缩，导致肾上腺皮质功能减退[7]。本实验中哮喘患者每日静注地塞米松5mg，持续用药两周，其晨血皮质醇浓度明显低于用药前(P<0.001), 说明患者肾上腺皮质功能减退非常严重。作者曾对长期服用某哮喘研究所的“特效药”的两名哮喘患者进行晨血皮质醇浓度测定，结果均<27.6nmol/L，可以推测这些药中含有一定量的皮质类固醇。值得一提的是，反复肌注长效皮质类固醇去炎舒松A同样可抑制HPA轴[7]。
, 百拇医药
ICS最令人关注的副作用之一是其对HPA轴的抑制作用[3]。国外大多数作者认为在大剂量使用ICS时(成人≥1500μg/d，儿童≥400μg/d)可对肾上腺皮质产生抑制作用[9]。本实验结果表明，每日吸入800μg BDP干粉剂持续8周治疗后患者晨血皮质醇浓度虽然明显高于地塞米松组治疗后，但较自身治疗前却见明显减低(P<0.05)，提示对于国人上述剂量ICS可引起肾上腺皮质功能抑制。我们曾对数例患者于每日吸入800μg BDP干粉剂治疗2～4周时测定其晨血皮质醇浓度，但未见明显改变，提示ICS对肾上腺皮质功能的影响也与用药时间有关。
ICS对HPA轴的抑制作用是由于ICS吸入后部分吸收进入血液循环而产生的。经定量雾化器(MDI)吸入的ICS约80%沉积于口咽部，它们可直接被吸收入血或被吞入胃肠道后吸收入血[10]。使用后漱口可减少ICS 的吸收从而减少副作用。ICS吸收入血的另一途径是肺内吸收，虽然吸收量较少，但与胃肠道吸收不同，它不进入门静脉经肝脏首过代谢而直接进行血循环，故也是产生全身副作用的重要途径。为减少ICS对HPA轴的抑制，除改善吸入装置，吸入后漱口等措施外，更重要的是控制用药剂量，并在病情缓解后及时减量。对于较严重的哮喘患者，在给予大剂量ICS前建议先加用其他具抗炎作用的药物，如色甘酸二钠、茶碱、大环内酯类抗生素[11,12]等。同时可选择一些肺、胃肠道吸收少且吸收后能快速被肝脏代谢的ICS，如新研制的氟替卡松[13]。
, 百拇医药
为了解肾上腺皮质功能，以往多测定24小时尿17羟类固醇和17酮类固醇，但影响因素多，误差大。我们采用放射免疫法测定晨血皮质醇，具有灵敏度高、特异性强、误差小等优点，因而能较可靠地反映肾上腺皮质功能状态，同时该法尚有简便、价廉、安全等特点，可作为使用皮质固醇的患者了解肾上腺皮质功能的初筛检查方法。对于晨血皮质醇浓度低于正常者，为进一步了解HPA轴功能，可进行ACTH兴奋试验[14]。
作者简介：戴元荣(1963-)，男，浙江永嘉人，医学硕士，副主任医师。
戴元荣(温州医学院附属第二医院 呼吸内科，浙江 温州 325027)
许文兵(北京协和医院 呼吸内科，北京 100730)
参考文献
[1] Brown HM,Storey G,George WHS.Beclomethasone dipropionate:a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma[J]. Br Med J，1972，1:585.
, http://www.100md.com
[2] 戴元荣，朱元珏，许文兵，等.必酮碟治疗中重度哮喘的临床观察[J].中国新药杂志，1997,6(3):193.
[3] Geddes DM. Inhaled corticosteroids:risks and benefits[J]. Thorax,1992,47(6):404.
[4] 中华医学会呼吸病学会.支气管哮喘防治指南[J].中华结核和呼吸杂志，1997，20(5):261.
[5] 刘辉国，牛汝楫，胡道桢.支气管哮喘患者外周白细胞皮质类固醇的受体变化[J].中华内科杂志，1994,33(3):150.
[6] Durham SR， Keenan J， Cookson WO,et al. Diurnal variation in serum cortisol concentrations in asthmatic subjects after allergen inhalation[J]. Thrax，1989,44:582.
, http://www.100md.com
[7] 陈辉霖.皮质醇RIA.ACTH试验监测激素治疗小儿患者肾上腺皮质功能的意义 [J].中国实验临床免疫学杂志，1993,5(1):223.
[8] 钟南山.为提高我国哮喘防治水平而努力[J].中华结核和呼吸杂志，1993,16(哮喘增刊):3.
[9] Ebden P，Jenkins A，Houston G,et al.Comparison of two high dose corticosteroid aerosol treatments,beclomethasone dipropionate(1500micrograms/day) and budesonide (1600 micrograms/day),for chronic asthma[J]. Thorax，1986，41:869.
[10] Barnes N. Role of inhaled corticosteroids in the reatment asthma [J]. Respir Med，1994,88(suppl A):1.
, 百拇医药
[11] 戴元荣，张素勤.大环内酯类抗生素的抗哮喘作用[J].中华结核和呼吸杂志，1998,21(11):671.
[12] 戴元荣,朱元珏,赵爱娇，等.小剂量茶碱联用吸入类固醇治疗中重度哮喘及对肺功能的影响[J].现代康复，1998，2(11)：1205.
[13] 戴元荣，朱元珏.吸入糖皮质激素氟替卡松研究进展[J]. 医学综述，1999，5(11)：封二.
[14] Honour JW. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis[J]. Respir Med，1994,88(suppl A):9., http://www.100md.com