Perthes病与易栓症和低纤溶
严军 董天华
关键词：Perthes病；儿童股骨头骨骺缺血性坏死；易栓症；低纤溶
Perthes病即儿童股骨头骨骺缺血性坏死，最早由Legg、Calve和Perthes 3位学者描述，故称Legg-Calve-Perthes病，简称Perthes病。关于其发病原因，众说纷纭，认为与外伤、滑膜炎致关节囊内压升高、遗传体型等有关，但迄今为止，真正的病因尚未阐明。
1993年Jones提出成人股骨头缺血性坏死的血管内凝血学说，认为局部血管内凝血(血栓形成和继发出血)是成人非创伤性股骨头坏死的共同通路，基于这一学说的启发，很多学者开始研究血管内凝血和Perthes病的关系，发现Perthes病与易栓症和低纤溶相关，虽尚有很多异议，未形成获得公认的学说，但无疑对早日揭示Perthes病的病因很有帮助。本文就该方面的研究进展综述如下。
, 百拇医药
1 Perthes病患儿的凝血功能研究
美国学者Glueck等[1～4]从1994年起率先对Perthes病患儿的凝血功能作了大量的研究，报道44例Perthes病患儿中33例发现凝血异常，其中易栓症23例(19例低蛋白C和4例低蛋白S)，低纤溶3例，高脂蛋白a 7例,并对其进行家族性凝血情况研究，发现19例低蛋白C(PC)患儿中，11例患儿其一类亲属中至少发现1例低PC患者，且这11例有家族性PC缺陷患儿的发病年龄均<5岁，较凝血功能正常的患儿为早；4例低蛋白S缺陷患儿中，1例患儿其一类亲属中发现PS缺陷。Perthes病、血栓性静脉炎、早发性心肌梗塞和中风这些与凝血异常有关的疾病在这33例有凝血异常的Perthes病患儿的一、二类亲属中亦很常见。
另外Glueck在64例Perthes病患儿中发现23例抗活化蛋白C症(APCR)(36%)，而160例对照组中只有7例APCR(4.4%)。对该23例患儿中的12例作染色体DNA分析，发现8例Vleiden因子，7例为杂合子，1例为纯合子，23例APCR患儿中有11例(48%)组织型纤溶酶原激活物(t-PA)低于正常，8例(35%)脂蛋白a高于正常，2例(9%)低PS，2例(9%)高纤溶酶原活化剂抑制物(PAI)。
, 百拇医药
综合上述研究结果，Glueck等认为易栓症(PC、PS缺陷和APCR等)和低纤溶(t-PA、PAI和高脂蛋白a等)与Perthes病的发病有关。
Arruda等[5]报道61例Perthes病患儿，发现Vleiden因子4.9%，而对照组只有0.7%；前凝血酶原基因和MTHFR基因多态性纯合子的情况与对照组无统计学差异，指出巴西的Prethes病与Vleiden因子相关。
但也有一些学者的研究结果不支持Glueck等的结论。Hayek等[6]报道62例Perthes病，只发现1例低PS和1例低PC，5例APCR，其中3例有Vleiden因子，2例为杂合子，1例为纯合子，8例MTHFR基因多态性纯合子。而其50例对照组中发现1例低PC，未发现低PS，5例APCR，均为杂合子，6例MTHFR基因多态性纯合子，两组无统计学差异。
Thomas等[7]报道64例Perthes病，发现其凝血功能检查结果如按照成人凝血标准，有18例凝血异常，但如按Andrew制定的儿童凝血标准，只有1例低PS，3例AT-Ⅲ缺陷和4例APCR，未发现PC缺陷，故不支持Glueck的结论，并认为Glueck的研究对照组只有30例，其采用的凝血标准值不够准确。Gallistl等[8]报道44例Perthes病，只发现3例(6.8%)APCR，1例(2.2%)低PC。对Perthes病与易栓症和低纤溶的相关性提出异议。
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2 易栓症、低纤溶及其血栓形成机制
易栓症(thrombophilia)是指因分子遗传缺陷而出现高凝状态或纤溶功能障碍，极易发生血栓的多种疾病的总称。纤溶活性降低的直接后果是机体对纤维蛋白溶解能力的降低。与易栓症和低纤溶相关的血液因子众多，不下10余种，本文仅对Perthes病研究中有关的凝血因子综述如下[9～11]。
2.1 蛋白C(PC) 人类PC是在肝脏合成的一种糖蛋白，需依赖VitK，分子量62 000，由两条肽链构成，主链分子量40 000，轻链22 000。血PC浓度为40～80nmol/L，半衰期6～6h。PC通过凝血酶作用于其Arg169～Leu170之间的肽链，使之裂解后缓慢被激活。当凝血酶与血管内的凝血酶调节蛋白(TM)形成复合物，该复合物可使PC活化速率提高。活化的PC(APC)可以灭活Ⅴa和Ⅶa，中断凝血途径。PC缺陷将使血液呈高凝状态。PC缺陷症为常染色体显性遗传，分为纯合子型和杂合子型，人群中的发病率分布在1∶16 000～1∶36 000间，发病机制为基因突变。
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2.2 蛋白S(PS) PS是一种单链糖蛋白，分子量89 000。PS在肝内合成，也依赖VitK。PS血浆浓度260～330nmol/L,半衰期42h，是APC的主要辅助因子。PS可与PC形成膜结合型“APC-PS”复合物，使得因子Ⅴa和Ⅶa更易被APC降解。PS在血浆中分游离型和复合型，只有游离型参与APC的抗凝过程。遗传性PS缺陷为常染色体显性遗传。
2.3 抗活化蛋白C症(APCR) 该病的本质是Ⅴ因子基因发生突变，Ⅴ因子基因的1691位点的CAA由CGA替代形成异常Ⅴ因子，叫Vleiden因子或因子VQ506。由于其分子中APC裂解点产生突变(精氨酸506被取代)，所以被激活后不能被APC有效灭活，导致体内处于高凝状态。
2.4 低纤溶活性 纤溶的主要作用是使体内所产生的局部或一过性的纤维蛋白凝块随时得到溶解，防止血栓形成。t-PA是纤溶系统外激活途径的主要激活物，它的活性又受纤溶酶原活化剂抑制物(PAI)的抑制。低t-PA和高PAI均使机体的纤溶能力下降，高脂血症的血清三酰甘油与PAI-1水平升高呈平行关系，高三酰甘油血症者，VLDL作用于内皮细胞使PAI-1升高，t-PA释放减少，导致纤溶活性下降。
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2.5 亚甲四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性纯合子 同型半胱氨酸(Hcy)是一种含巯基的氨基酸，它在甲硫氨酸代谢转换过程中产生。Hcy在细胞内代谢包括甲硫氨酸重甲基化或转硫基到半胱氨酸，这一代谢需要MTHFR等催化。MTHFR基因多态性的纯合子，由于MTHFR存在热不稳定性失活，容易产生Hcy积蓄和血栓形成。
3 Perthes病病因的凝血异常假说及争议
Glueck等[1～4，9，12～14]基于对Perthes病患儿凝血功能的研究，认为易栓症(PC、PS缺陷，APCR)和低纤溶活性(AT-Ⅲ、t-PA、PAI异常、高脂蛋白a)可通过以下病理途径引起骨坏死：(1)持续的血栓阻塞骨静脉回流，初始血栓形成的确切原因和时机并未得到证实。(2)静脉血因血栓形成回流受阻；但动脉持续灌注造成堵塞的骨内静脉压升高，这些可减少动脉灌注，导致缺氧和骨坏死。
关于这一假说目前尚存在一些争议，Thomas[7]认为目前所作的Perthes病患儿凝血功能检测均非在患儿发病初期，而理论上，PC、PS已被证明随年龄增加而有所变化，只有Vleiden因子、MTHFR等基因突变始终是不变的，所以这些检测结果的可靠性受到一定程度的影响。
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Hayek[6]、Thomos[7]的研究结果与Glueck不同，所选儿童的种族差异可能是一个因素。
Glueck对Perthes病患儿所作的家族性凝血功能研究发现，同样有易栓和低纤溶等凝血异常的高危人群，可有不同的血栓形成表现，如Perthes病、血栓性静脉炎、早发心肌梗死和中风，其机制尚不清楚。
另外，Perthes病患儿的凝血功能异常与股骨头骨骺坏死的范围、疾病的分期、预后之间尚未发现明显的相关性。
4 易栓症、低纤溶的药物防治与Perthes病
Glueck等[1～4，9，12～14]报道对有易栓症和低纤溶的早期成人股骨头坏死患者用华法令或Stanozolol(具有合成代谢作用的雄激素类固醇)治疗，治疗后血液学指标正常，髋痛消失，MRI和X线显示其病程得到逆转或停滞；而对2例低纤溶的晚期成人股骨头坏死患者用Winstrol治疗，可使纤溶活性恢复正常，但对髋痛及MRI、X线表现无作用。由此认为，对伴易栓症或低纤溶活性的股骨头坏死早期，药物治疗有效，但对晚期头坏死，凝血异常的纠正对缓解症状、中止病程无效。
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临床尚未见报道对伴易栓症、低纤溶的Perthes病患儿进行药物治疗，Glueck等认为对PC、PS缺陷患儿，可使用Coumadin治疗，继用72h低分子肝素避免皮肤坏死，儿童的低纤溶治疗有一定困难，因为Winstrol是雄激素类固醇，不能用于女孩，但可在男孩使用。
综上所述，Perthes病患儿中确实发现有易栓症和低纤溶现象，但其与Perthes病的相关性及引发Perthes病的具体病理途径尚有待进一步探索，对Perthes病患儿作易栓和低纤溶活性的筛选性检测，无疑是这种探索的有意义的第一步。
严军(苏州大学附属第二医院骨科，苏州，215004)
董天华(苏州大学附属第一医院骨科)
参考文献
1，Glueck C J,Freiberg R A.Thrompophilia and hypofibrinolysis,pathophysiologics of osteonecrosis.Clin Orthop,1997,334∶43～56
, 百拇医药
2，Glueck C J,Brandt G.Resistance to activated protein c and Legg-Perthes disease.Clin Orthop,1997,338∶139～152
3，Glueck C J,Frerbery R A.Secondhand smoke,hypofibrinolysis and Legg-Perthes disease.Clin Orthop,1998,352∶159～167
4，Glueck C J,Craword A.Association of antithrombotic factor deficiences and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease.J B J S,1998,78A∶3～13
5，Arruda VR,Belangero WD.Znherited tisk factors for thrombophilia antong childer with Legg-Calve-Penthes disease (abstract).J Pediatr Orthop,1997,19(1)∶84～87
, 百拇医药
6，Hayek S,Kenet G.Does thrombophilia oplay an aetiological role in Legg-Calue-Perthes disease?JBJS,1999,81B∶686～689
7，Thomas D P,Morgan G.Perthes disease and the relevance of thrombophilia.JBJS,1999,81B∶691～695
8，Gallistl S,Reitinger T.The role of inherited thrombetic disorders in the etiology of Legg-Calve-Perthes disease (abstract).J Pediotr Orthop,1999,19(1)∶82～83
9，Urbaniak J R,Jones J P,主编.董天华，郑召民，译.骨坏死病因诊断与治疗.郑州∶河南医科大学出版社，1996∶69～112
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10，李家增，等.血栓病学.北京∶北京科学出版社，1998∶1～310
11，王凤计，等.血液病治疗学.天津∶天津科学技术出版社，1997∶346～368
12，Hunt DM,Holmes Z.Association of antithrombotic factor deficiences and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease (78A∶313 Jan 1996)[letter comment].J B J S,1998,80(4)∶604～606
13，Herndon WA.Association of antithrombotic factor deficiences and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease [letter comment].J B J S,1997,79(7)∶1114～1115
14，Kahle WK.Association of antithrombotic factor deficiences and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease[letter comment].J B J S,1997,79(7)∶1114～1115, http://www.100md.com
关键词：Perthes病；儿童股骨头骨骺缺血性坏死；易栓症；低纤溶
Perthes病即儿童股骨头骨骺缺血性坏死，最早由Legg、Calve和Perthes 3位学者描述，故称Legg-Calve-Perthes病，简称Perthes病。关于其发病原因，众说纷纭，认为与外伤、滑膜炎致关节囊内压升高、遗传体型等有关，但迄今为止，真正的病因尚未阐明。
1993年Jones提出成人股骨头缺血性坏死的血管内凝血学说，认为局部血管内凝血(血栓形成和继发出血)是成人非创伤性股骨头坏死的共同通路，基于这一学说的启发，很多学者开始研究血管内凝血和Perthes病的关系，发现Perthes病与易栓症和低纤溶相关，虽尚有很多异议，未形成获得公认的学说，但无疑对早日揭示Perthes病的病因很有帮助。本文就该方面的研究进展综述如下。
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1 Perthes病患儿的凝血功能研究
美国学者Glueck等[1～4]从1994年起率先对Perthes病患儿的凝血功能作了大量的研究，报道44例Perthes病患儿中33例发现凝血异常，其中易栓症23例(19例低蛋白C和4例低蛋白S)，低纤溶3例，高脂蛋白a 7例,并对其进行家族性凝血情况研究，发现19例低蛋白C(PC)患儿中，11例患儿其一类亲属中至少发现1例低PC患者，且这11例有家族性PC缺陷患儿的发病年龄均<5岁，较凝血功能正常的患儿为早；4例低蛋白S缺陷患儿中，1例患儿其一类亲属中发现PS缺陷。Perthes病、血栓性静脉炎、早发性心肌梗塞和中风这些与凝血异常有关的疾病在这33例有凝血异常的Perthes病患儿的一、二类亲属中亦很常见。
另外Glueck在64例Perthes病患儿中发现23例抗活化蛋白C症(APCR)(36%)，而160例对照组中只有7例APCR(4.4%)。对该23例患儿中的12例作染色体DNA分析，发现8例Vleiden因子，7例为杂合子，1例为纯合子，23例APCR患儿中有11例(48%)组织型纤溶酶原激活物(t-PA)低于正常，8例(35%)脂蛋白a高于正常，2例(9%)低PS，2例(9%)高纤溶酶原活化剂抑制物(PAI)。
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综合上述研究结果，Glueck等认为易栓症(PC、PS缺陷和APCR等)和低纤溶(t-PA、PAI和高脂蛋白a等)与Perthes病的发病有关。
Arruda等[5]报道61例Perthes病患儿，发现Vleiden因子4.9%，而对照组只有0.7%；前凝血酶原基因和MTHFR基因多态性纯合子的情况与对照组无统计学差异，指出巴西的Prethes病与Vleiden因子相关。
但也有一些学者的研究结果不支持Glueck等的结论。Hayek等[6]报道62例Perthes病，只发现1例低PS和1例低PC，5例APCR，其中3例有Vleiden因子，2例为杂合子，1例为纯合子，8例MTHFR基因多态性纯合子。而其50例对照组中发现1例低PC，未发现低PS，5例APCR，均为杂合子，6例MTHFR基因多态性纯合子，两组无统计学差异。
Thomas等[7]报道64例Perthes病，发现其凝血功能检查结果如按照成人凝血标准，有18例凝血异常，但如按Andrew制定的儿童凝血标准，只有1例低PS，3例AT-Ⅲ缺陷和4例APCR，未发现PC缺陷，故不支持Glueck的结论，并认为Glueck的研究对照组只有30例，其采用的凝血标准值不够准确。Gallistl等[8]报道44例Perthes病，只发现3例(6.8%)APCR，1例(2.2%)低PC。对Perthes病与易栓症和低纤溶的相关性提出异议。
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2 易栓症、低纤溶及其血栓形成机制
易栓症(thrombophilia)是指因分子遗传缺陷而出现高凝状态或纤溶功能障碍，极易发生血栓的多种疾病的总称。纤溶活性降低的直接后果是机体对纤维蛋白溶解能力的降低。与易栓症和低纤溶相关的血液因子众多，不下10余种，本文仅对Perthes病研究中有关的凝血因子综述如下[9～11]。
2.1 蛋白C(PC) 人类PC是在肝脏合成的一种糖蛋白，需依赖VitK，分子量62 000，由两条肽链构成，主链分子量40 000，轻链22 000。血PC浓度为40～80nmol/L，半衰期6～6h。PC通过凝血酶作用于其Arg169～Leu170之间的肽链，使之裂解后缓慢被激活。当凝血酶与血管内的凝血酶调节蛋白(TM)形成复合物，该复合物可使PC活化速率提高。活化的PC(APC)可以灭活Ⅴa和Ⅶa，中断凝血途径。PC缺陷将使血液呈高凝状态。PC缺陷症为常染色体显性遗传，分为纯合子型和杂合子型，人群中的发病率分布在1∶16 000～1∶36 000间，发病机制为基因突变。
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2.2 蛋白S(PS) PS是一种单链糖蛋白，分子量89 000。PS在肝内合成，也依赖VitK。PS血浆浓度260～330nmol/L,半衰期42h，是APC的主要辅助因子。PS可与PC形成膜结合型“APC-PS”复合物，使得因子Ⅴa和Ⅶa更易被APC降解。PS在血浆中分游离型和复合型，只有游离型参与APC的抗凝过程。遗传性PS缺陷为常染色体显性遗传。
2.3 抗活化蛋白C症(APCR) 该病的本质是Ⅴ因子基因发生突变，Ⅴ因子基因的1691位点的CAA由CGA替代形成异常Ⅴ因子，叫Vleiden因子或因子VQ506。由于其分子中APC裂解点产生突变(精氨酸506被取代)，所以被激活后不能被APC有效灭活，导致体内处于高凝状态。
2.4 低纤溶活性 纤溶的主要作用是使体内所产生的局部或一过性的纤维蛋白凝块随时得到溶解，防止血栓形成。t-PA是纤溶系统外激活途径的主要激活物，它的活性又受纤溶酶原活化剂抑制物(PAI)的抑制。低t-PA和高PAI均使机体的纤溶能力下降，高脂血症的血清三酰甘油与PAI-1水平升高呈平行关系，高三酰甘油血症者，VLDL作用于内皮细胞使PAI-1升高，t-PA释放减少，导致纤溶活性下降。
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2.5 亚甲四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性纯合子 同型半胱氨酸(Hcy)是一种含巯基的氨基酸，它在甲硫氨酸代谢转换过程中产生。Hcy在细胞内代谢包括甲硫氨酸重甲基化或转硫基到半胱氨酸，这一代谢需要MTHFR等催化。MTHFR基因多态性的纯合子，由于MTHFR存在热不稳定性失活，容易产生Hcy积蓄和血栓形成。
3 Perthes病病因的凝血异常假说及争议
Glueck等[1～4，9，12～14]基于对Perthes病患儿凝血功能的研究，认为易栓症(PC、PS缺陷，APCR)和低纤溶活性(AT-Ⅲ、t-PA、PAI异常、高脂蛋白a)可通过以下病理途径引起骨坏死：(1)持续的血栓阻塞骨静脉回流，初始血栓形成的确切原因和时机并未得到证实。(2)静脉血因血栓形成回流受阻；但动脉持续灌注造成堵塞的骨内静脉压升高，这些可减少动脉灌注，导致缺氧和骨坏死。
关于这一假说目前尚存在一些争议，Thomas[7]认为目前所作的Perthes病患儿凝血功能检测均非在患儿发病初期，而理论上，PC、PS已被证明随年龄增加而有所变化，只有Vleiden因子、MTHFR等基因突变始终是不变的，所以这些检测结果的可靠性受到一定程度的影响。
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Hayek[6]、Thomos[7]的研究结果与Glueck不同，所选儿童的种族差异可能是一个因素。
Glueck对Perthes病患儿所作的家族性凝血功能研究发现，同样有易栓和低纤溶等凝血异常的高危人群，可有不同的血栓形成表现，如Perthes病、血栓性静脉炎、早发心肌梗死和中风，其机制尚不清楚。
另外，Perthes病患儿的凝血功能异常与股骨头骨骺坏死的范围、疾病的分期、预后之间尚未发现明显的相关性。
4 易栓症、低纤溶的药物防治与Perthes病
Glueck等[1～4，9，12～14]报道对有易栓症和低纤溶的早期成人股骨头坏死患者用华法令或Stanozolol(具有合成代谢作用的雄激素类固醇)治疗，治疗后血液学指标正常，髋痛消失，MRI和X线显示其病程得到逆转或停滞；而对2例低纤溶的晚期成人股骨头坏死患者用Winstrol治疗，可使纤溶活性恢复正常，但对髋痛及MRI、X线表现无作用。由此认为，对伴易栓症或低纤溶活性的股骨头坏死早期，药物治疗有效，但对晚期头坏死，凝血异常的纠正对缓解症状、中止病程无效。
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临床尚未见报道对伴易栓症、低纤溶的Perthes病患儿进行药物治疗，Glueck等认为对PC、PS缺陷患儿，可使用Coumadin治疗，继用72h低分子肝素避免皮肤坏死，儿童的低纤溶治疗有一定困难，因为Winstrol是雄激素类固醇，不能用于女孩，但可在男孩使用。
综上所述，Perthes病患儿中确实发现有易栓症和低纤溶现象，但其与Perthes病的相关性及引发Perthes病的具体病理途径尚有待进一步探索，对Perthes病患儿作易栓和低纤溶活性的筛选性检测，无疑是这种探索的有意义的第一步。
严军(苏州大学附属第二医院骨科，苏州，215004)
董天华(苏州大学附属第一医院骨科)
参考文献
1，Glueck C J,Freiberg R A.Thrompophilia and hypofibrinolysis,pathophysiologics of osteonecrosis.Clin Orthop,1997,334∶43～56
, 百拇医药
2，Glueck C J,Brandt G.Resistance to activated protein c and Legg-Perthes disease.Clin Orthop,1997,338∶139～152
3，Glueck C J,Frerbery R A.Secondhand smoke,hypofibrinolysis and Legg-Perthes disease.Clin Orthop,1998,352∶159～167
4，Glueck C J,Craword A.Association of antithrombotic factor deficiences and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease.J B J S,1998,78A∶3～13
5，Arruda VR,Belangero WD.Znherited tisk factors for thrombophilia antong childer with Legg-Calve-Penthes disease (abstract).J Pediatr Orthop,1997,19(1)∶84～87
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6，Hayek S,Kenet G.Does thrombophilia oplay an aetiological role in Legg-Calue-Perthes disease?JBJS,1999,81B∶686～689
7，Thomas D P,Morgan G.Perthes disease and the relevance of thrombophilia.JBJS,1999,81B∶691～695
8，Gallistl S,Reitinger T.The role of inherited thrombetic disorders in the etiology of Legg-Calve-Perthes disease (abstract).J Pediotr Orthop,1999,19(1)∶82～83
9，Urbaniak J R,Jones J P,主编.董天华，郑召民，译.骨坏死病因诊断与治疗.郑州∶河南医科大学出版社，1996∶69～112
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10，李家增，等.血栓病学.北京∶北京科学出版社，1998∶1～310
11，王凤计，等.血液病治疗学.天津∶天津科学技术出版社，1997∶346～368
12，Hunt DM,Holmes Z.Association of antithrombotic factor deficiences and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease (78A∶313 Jan 1996)[letter comment].J B J S,1998,80(4)∶604～606
13，Herndon WA.Association of antithrombotic factor deficiences and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease [letter comment].J B J S,1997,79(7)∶1114～1115
14，Kahle WK.Association of antithrombotic factor deficiences and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease[letter comment].J B J S,1997,79(7)∶1114～1115, http://www.100md.com