在生物医药科研和开发中 生物信息学唱主角
http://www.100md.com
2002年1月2日
生物信息学是生物科学与计算科学、物理学、化学和计算机网络技术等密切结合的交叉性学科，其主要任务是通过对生物学实验数据的获取、加工、存储、检索与分析，使之成为具有明确生物意义的生物信息。
生物信息学的基本内容包括构建适合于基因组研究的数据库、发展有效的信息分析工具(包括分析软件、硬件和算法等)、建立并完善与基因组研究相关的专业国际互联网络；对蛋白质的结构模拟；药物设计等。
生物信息学是揭示人类及重要支值物种类的基因组信息，继而进行生物大分子结构模拟和药物设计的基础，为天然生物大分子的改性和基于受体结构的药物分子设计提供依据。
1 蛋白质的结构模拟
蛋白质分子是由20种不同的氨基酸通过共价键连接而成的线性多肽链，每一种蛋白质在天然条件下都有自己特定的空间结构。
, 百拇医药
当前的分子模拟技术主要借助于先进的计算机图形工作站，通过友好的图形界面，使用者可方便地建立多肽、蛋白分子的初始模型。同时，也可以对已经被测定的生物大分子的三维结构进行显示，并对这些结构进行灵活方便的平移、旋转、放大及缩小等操作，分子模型的建立为下一步进行的分子模拟以及了解结构与功能的关系打下了基础。
2 基于结构的药物设计
药物的治疗作用主要是通过药物与受体的相互作用。在生物体中受体多半是生物大分子，像蛋白质和核酸，而以蛋白质居多。如果人们了解了受体蛋白的结构，就可以根据其结构，设计各种可能的药物结构来模拟这种相互作用。目前已有很多生物大分子作为药物设计的受体模型，例如：基于酶结构的药物设计，基于抗体结构的药物设计，基于致癌、抑癌基因表达产物的药物设计，基于细胞表面受体结构的药物设计，基于转录因子结构的药物设计等。近年来随着人类基因组计划的进一步进行、化合物合成技术的进步和一些先进技术的使用，已使受体药物筛选发展成为高通量筛选。利用生物信息学技术所建立的化合物库成为筛选化合物的重要来源。上世纪八十年代以来，越来越多的生物大分子的三维结构得以测定。目前在蛋白质结构数据库(Protein Data Bank，PDB)中收录的数据已经达9，900余套，其中包括许多与疾病过程密切相关的生物大分子。人们已经可以在计算机的屏幕上直接“看到”药物分子和其受体是如何结合的，并在此基础上更加精确地考虑药物分子和受体之间的特异相互作用。在这种情况下的药物设计方法被称为直接设计(direct design)，也被称为基于结构的药物设计(structurebased drug design)。
, 百拇医药
3 蛋白多肽药物分子设计
在生物体内存在各种生物活性蛋白质和多肽，有可能作为治疗药物。但是，天然肽在人体内半衰期短、稳定性差和存在免疫原性等特点，严重地限制了肽类药物的临床应用。此外，由于肽分子可能以不同的构象被多种受体所识别，在许多情况下，可以和不止一种受体亚型相契合，这可能导致不良副作用。为了克服上述种种不利的性质，通过多种途径对肽从结构上进行改造或是结构替换，这就是模拟肽学(peptidomimetcs)。
对肽进行结构改造的方法有两大类。一类是在不改变蛋白质本质基础上进行的改造。包括通过定位突变或化学修饰来实现的“小改”、对来源于不同蛋白的结构进行拼接组装的“中改”和完全从头设计全新的蛋白质的“大改”。另一类，目前研究较少的是把肽结构变换成非肽分子，同时保留其药效团及其所需要的三维排布，也就是替换肽骨架，同时保持三维药效团以设计新的分子。主要的办法有肽的二级结构的分子模拟和设计非肽配体。
对蛋白多肽进行结构改造的目的是为了避免母体线性肽分子的高度柔性，并使模拟肽分子最终采取所需要的特定构象。这样设计出来的药物候选物可以把代谢稳定性和口服生物利用度结合起来。同时，由于这些分子和肽相比是相对刚性的，有可能提供所期望的选择性，而其它药代动力不性质(如溶解度、疏水性、转运特性等)也可能由于模拟肽结构上的微小变化而得以提高。
可以预期，在生命科学的新世纪，随着基因组学和蛋白质组学的发展，生物信息学将在生物医药科研和开发中扮演越来越重要的角色。, http://www.100md.com
生物信息学的基本内容包括构建适合于基因组研究的数据库、发展有效的信息分析工具(包括分析软件、硬件和算法等)、建立并完善与基因组研究相关的专业国际互联网络；对蛋白质的结构模拟；药物设计等。
生物信息学是揭示人类及重要支值物种类的基因组信息，继而进行生物大分子结构模拟和药物设计的基础，为天然生物大分子的改性和基于受体结构的药物分子设计提供依据。
1 蛋白质的结构模拟
蛋白质分子是由20种不同的氨基酸通过共价键连接而成的线性多肽链，每一种蛋白质在天然条件下都有自己特定的空间结构。
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当前的分子模拟技术主要借助于先进的计算机图形工作站，通过友好的图形界面，使用者可方便地建立多肽、蛋白分子的初始模型。同时，也可以对已经被测定的生物大分子的三维结构进行显示，并对这些结构进行灵活方便的平移、旋转、放大及缩小等操作，分子模型的建立为下一步进行的分子模拟以及了解结构与功能的关系打下了基础。
2 基于结构的药物设计
药物的治疗作用主要是通过药物与受体的相互作用。在生物体中受体多半是生物大分子，像蛋白质和核酸，而以蛋白质居多。如果人们了解了受体蛋白的结构，就可以根据其结构，设计各种可能的药物结构来模拟这种相互作用。目前已有很多生物大分子作为药物设计的受体模型，例如：基于酶结构的药物设计，基于抗体结构的药物设计，基于致癌、抑癌基因表达产物的药物设计，基于细胞表面受体结构的药物设计，基于转录因子结构的药物设计等。近年来随着人类基因组计划的进一步进行、化合物合成技术的进步和一些先进技术的使用，已使受体药物筛选发展成为高通量筛选。利用生物信息学技术所建立的化合物库成为筛选化合物的重要来源。上世纪八十年代以来，越来越多的生物大分子的三维结构得以测定。目前在蛋白质结构数据库(Protein Data Bank，PDB)中收录的数据已经达9，900余套，其中包括许多与疾病过程密切相关的生物大分子。人们已经可以在计算机的屏幕上直接“看到”药物分子和其受体是如何结合的，并在此基础上更加精确地考虑药物分子和受体之间的特异相互作用。在这种情况下的药物设计方法被称为直接设计(direct design)，也被称为基于结构的药物设计(structurebased drug design)。
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3 蛋白多肽药物分子设计
在生物体内存在各种生物活性蛋白质和多肽，有可能作为治疗药物。但是，天然肽在人体内半衰期短、稳定性差和存在免疫原性等特点，严重地限制了肽类药物的临床应用。此外，由于肽分子可能以不同的构象被多种受体所识别，在许多情况下，可以和不止一种受体亚型相契合，这可能导致不良副作用。为了克服上述种种不利的性质，通过多种途径对肽从结构上进行改造或是结构替换，这就是模拟肽学(peptidomimetcs)。
对肽进行结构改造的方法有两大类。一类是在不改变蛋白质本质基础上进行的改造。包括通过定位突变或化学修饰来实现的“小改”、对来源于不同蛋白的结构进行拼接组装的“中改”和完全从头设计全新的蛋白质的“大改”。另一类，目前研究较少的是把肽结构变换成非肽分子，同时保留其药效团及其所需要的三维排布，也就是替换肽骨架，同时保持三维药效团以设计新的分子。主要的办法有肽的二级结构的分子模拟和设计非肽配体。
对蛋白多肽进行结构改造的目的是为了避免母体线性肽分子的高度柔性，并使模拟肽分子最终采取所需要的特定构象。这样设计出来的药物候选物可以把代谢稳定性和口服生物利用度结合起来。同时，由于这些分子和肽相比是相对刚性的，有可能提供所期望的选择性，而其它药代动力不性质(如溶解度、疏水性、转运特性等)也可能由于模拟肽结构上的微小变化而得以提高。
可以预期，在生命科学的新世纪，随着基因组学和蛋白质组学的发展，生物信息学将在生物医药科研和开发中扮演越来越重要的角色。, http://www.100md.com