抗生素开发：又到反璞归真时
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2002年4月4日
抗耐药菌感染目前仅存的硕果——抗菌多肽
于2000年年初获得FDA批准的linezolid(Zyvox)是全球35年来上市的第一个全新的抗感染药物，它甚至证明对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素微肠球菌(VRE)有效，之前，这两种耐药菌尚无其它药物可与之对抗。该药的开发者——法玛西亚公司坚信，linezolid对任何感染病人都有效。然而，事与愿违，仅几个月的时间临床上就发现了使用linezolid无效的MRSA和VRE感染病人，新的耐药菌又产生了。
细菌耐药性使得抗生素的开发进退两难，花费数亿美元、历经十年以上时间研制出的新药，从一上市就开始要面对逐渐失效的厄运。
过去，使用合成和天然化合物或提取物进行体外抗菌试验这一经典的新药筛选方法研制出了许多现有的抗菌药物，linezolid也是用同样的方法从成千上万个化合物中筛选而来的。而到今天，医学界越来越难通过这种方法找到新的化合物和有潜力的开发前体。过去，新药开发人员还经济以已知药物为母核进行基团改造，开发出第二、三代新药，如以红霉素为母核开发的大环丙酯类和以亚胺培南为母核开发的碳青霉烯类，但现在因为交叉耐药的产生，类似结构的药物疗效都有所下降，这种方法也逐渐不通了。
, 百拇医药
一直以来，制药公司在探寻一些新方法开发细菌不产生耐药的抗生素，甚至在近几年里，专家们还绘出了细菌的基因图谱来寻找新的药物靶物，从而筛选出阻断细菌关键代谢途径的酶抑制剂，但这种方法还不太成熟。在将这些体外有效的酶抑制剂转变成广谱抗菌药物时，遇到了许多的困难。
然而，也有一些研究人员开始回顾抗生素开发的历史，他们重拾一些被遗弃的研究成果，其中很多试验药物曾经被认为很有潜力，但在当时却因为经典新药筛选方法的巨大成功，使它们显得微不足道而被忽视。今天研究者已经看到这些旧的研究思路的价值所在，发达的科技研究至少已经证明其中噬菌体的抗菌活性多肽这两类药用来对抗细菌而极具潜力。其他利用新方法开发抗生素的研究也如火如萘地开展，比如环肽可对入侵的细菌用形成的纳米管在其细胞壁上戳洞，从而杀死细菌。
寻找新的抗菌活性多肽
北卡罗来纳州大学的免疫学家和水生药物学专家Ed Noga领导的研究小组最近在鱼的肥大细胞内发现了一种新型的抗菌活性多肽Piscidin。这一发现非常重要，因为它能解释肥大细胞这种存在于鱼类和其他脊椎类动物体内的普通免疫细胞的免疫功能。Piscidin有望作为前体药开发出一些新的抗菌药物，它的许多特性赋予了它极大的开发潜力。Piscidin是一小分子且结构简单的线形多肽，而且证据表明，它在高盐浓度下还能正常发挥生理效应。而许多抗菌活性多肽就因为不具备这一特点而具有开发成药物的潜力，特别在生理条件下大多数抗菌活性多肽存在较大的毒副作用和抗菌活性下降的缺点。研究小组下一步的主要任务，就是在其他动物包括人体内寻找含有Piscidin的肥大细胞。
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美国乔治城大学的免疫学家Michael Zasloff非常鼓励通过寻找新的抗菌活性多肽来解决细菌耐药的问题，他在最近发表的一篇论文中明确表示，抗菌活性多肽不会象常规抗生素那样容易产生细菌耐药，这无疑是天然和人工合成抗菌活性多肽研发的一个莫大的鼓励。
除耐药性外，抗生素开发过程中所遇到的另外一个主要障碍是耗资和耗时的制药过程。斯坦福大学的基因工程专家Khosla已经找到解决办法，他的研究成果可以成功地控制大肠杆菌的生物合成过程使其产生红霉素。常规使用土壤细菌制备红霉素需要经过一个漫无边际长的发酵过程，且费用昂贵。正常情况下使用土壤细菌增殖每4小时能增加一倍，而用大肠杆菌只需20分钟。
这种处理技术并不仅仅是一个生产工具，它还使得利用生物合成快速生产新型抗生素成为可能，至少从理论上，这意味着人们可以轻易地改变红霉素的结构来对抗细菌的耐药性。
目前，使用此技术已经可以使大肠杆菌生产出足够量的试验用红霉素。Khosla的研究小组正在进行在原子水平上控制药物结构的实操试验研究，此项实际运用试验前景看好。他说，这种新技术能大幅度节省开支，因为它是以红霉素为母核作一结构上的改变，而且它较常规方法在生产同样数量的药物时，需要更少的步骤从而节省了生产成本。Khosla预计，大约在五年或更长些时间后，会有基于此项技术的新药诞生。
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开发“人体抗生素”
在圣地亚哥加州大学，以皮肤病学家Richard Gallo和传染病专家Victor Nizet为首的研究小组正在研究哺乳类动物体内的一种可以象天然抗生素那样杀伤细菌的多肽。这个被称之为caths(cathelicidins)的多肽可以在哺乳类动物的皮肤、肺、小肠和白细胞中找到，这暗示着caths是细菌入侵时生物体在免疫系统出击之前提供的第一道防线。研究者观察到试验小鼠受到链球菌感染时，皮肤细胞和浸润白细胞都会产生大量的caths。他们指出，小鼠和链球菌可以作为检测caths免疫防御功能的重要模型。
caths是约十种已知人体中有抗菌活性多肽中的一种，它早在19世纪80年代就已被发现，但在当时市场上已有足够的抗生素品种对付细菌，所以caths在当时显得有些多余。而且，以当时的技术水平，同样还顾虑到多肽人子疗效的不确定以及大规模生产和提纯有困难。直至如今，这些多肽也仍只是一种替代的治疗手段。
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基因工程技术的发展使得更多关于多肽的研究变为可能。研究人员在实验室创建了一个抗菌多肽基因敲除小鼠模型，并证明这种无法产生caths的小鼠所被敲除的基因与人类的LL37基因同源，并称之为CRAMP基因。比较试验中发现，当此种小鼠皮肤损伤并感染上链球菌时，它无法象正常小鼠一样产生caths，而且皮损部位的坏死比正常小鼠的面积更大，时间也更持久。而在对照试验中，经改造成对caths有抗性的链球菌则可对正常小鼠产生严重的感染结果。综合这两项实验结果，研究者们认为，这种特异的caths杀菌活性对于皮肤的抗感染防御来说很重要，它们是人体的天然抗生素。
研究者不但揭示了caths作为一种抗生素的潜力，同时还指出，免疫系统的某些方面并没有被人们正确地认识。研究者指出，皮肤的最初抗感染功能过去一直都被认为是通过T细胞和B细胞系统起作用。而现在新的试验结果显示，许多不同类型的细胞所分泌的多肽在感染的早期对细菌生长起抑制作用。但还有一个很大的疑问需要解决：为什么这些多肽在物种进化的漫无边际长过程中能保持其抗菌性？又为什么一些人在感染致病菌时会发展成疾病，而有些人却能幸免？, 百拇医药
于2000年年初获得FDA批准的linezolid(Zyvox)是全球35年来上市的第一个全新的抗感染药物，它甚至证明对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素微肠球菌(VRE)有效，之前，这两种耐药菌尚无其它药物可与之对抗。该药的开发者——法玛西亚公司坚信，linezolid对任何感染病人都有效。然而，事与愿违，仅几个月的时间临床上就发现了使用linezolid无效的MRSA和VRE感染病人，新的耐药菌又产生了。
细菌耐药性使得抗生素的开发进退两难，花费数亿美元、历经十年以上时间研制出的新药，从一上市就开始要面对逐渐失效的厄运。
过去，使用合成和天然化合物或提取物进行体外抗菌试验这一经典的新药筛选方法研制出了许多现有的抗菌药物，linezolid也是用同样的方法从成千上万个化合物中筛选而来的。而到今天，医学界越来越难通过这种方法找到新的化合物和有潜力的开发前体。过去，新药开发人员还经济以已知药物为母核进行基团改造，开发出第二、三代新药，如以红霉素为母核开发的大环丙酯类和以亚胺培南为母核开发的碳青霉烯类，但现在因为交叉耐药的产生，类似结构的药物疗效都有所下降，这种方法也逐渐不通了。
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一直以来，制药公司在探寻一些新方法开发细菌不产生耐药的抗生素，甚至在近几年里，专家们还绘出了细菌的基因图谱来寻找新的药物靶物，从而筛选出阻断细菌关键代谢途径的酶抑制剂，但这种方法还不太成熟。在将这些体外有效的酶抑制剂转变成广谱抗菌药物时，遇到了许多的困难。
然而，也有一些研究人员开始回顾抗生素开发的历史，他们重拾一些被遗弃的研究成果，其中很多试验药物曾经被认为很有潜力，但在当时却因为经典新药筛选方法的巨大成功，使它们显得微不足道而被忽视。今天研究者已经看到这些旧的研究思路的价值所在，发达的科技研究至少已经证明其中噬菌体的抗菌活性多肽这两类药用来对抗细菌而极具潜力。其他利用新方法开发抗生素的研究也如火如萘地开展，比如环肽可对入侵的细菌用形成的纳米管在其细胞壁上戳洞，从而杀死细菌。
寻找新的抗菌活性多肽
北卡罗来纳州大学的免疫学家和水生药物学专家Ed Noga领导的研究小组最近在鱼的肥大细胞内发现了一种新型的抗菌活性多肽Piscidin。这一发现非常重要，因为它能解释肥大细胞这种存在于鱼类和其他脊椎类动物体内的普通免疫细胞的免疫功能。Piscidin有望作为前体药开发出一些新的抗菌药物，它的许多特性赋予了它极大的开发潜力。Piscidin是一小分子且结构简单的线形多肽，而且证据表明，它在高盐浓度下还能正常发挥生理效应。而许多抗菌活性多肽就因为不具备这一特点而具有开发成药物的潜力，特别在生理条件下大多数抗菌活性多肽存在较大的毒副作用和抗菌活性下降的缺点。研究小组下一步的主要任务，就是在其他动物包括人体内寻找含有Piscidin的肥大细胞。
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美国乔治城大学的免疫学家Michael Zasloff非常鼓励通过寻找新的抗菌活性多肽来解决细菌耐药的问题，他在最近发表的一篇论文中明确表示，抗菌活性多肽不会象常规抗生素那样容易产生细菌耐药，这无疑是天然和人工合成抗菌活性多肽研发的一个莫大的鼓励。
除耐药性外，抗生素开发过程中所遇到的另外一个主要障碍是耗资和耗时的制药过程。斯坦福大学的基因工程专家Khosla已经找到解决办法，他的研究成果可以成功地控制大肠杆菌的生物合成过程使其产生红霉素。常规使用土壤细菌制备红霉素需要经过一个漫无边际长的发酵过程，且费用昂贵。正常情况下使用土壤细菌增殖每4小时能增加一倍，而用大肠杆菌只需20分钟。
这种处理技术并不仅仅是一个生产工具，它还使得利用生物合成快速生产新型抗生素成为可能，至少从理论上，这意味着人们可以轻易地改变红霉素的结构来对抗细菌的耐药性。
目前，使用此技术已经可以使大肠杆菌生产出足够量的试验用红霉素。Khosla的研究小组正在进行在原子水平上控制药物结构的实操试验研究，此项实际运用试验前景看好。他说，这种新技术能大幅度节省开支，因为它是以红霉素为母核作一结构上的改变，而且它较常规方法在生产同样数量的药物时，需要更少的步骤从而节省了生产成本。Khosla预计，大约在五年或更长些时间后，会有基于此项技术的新药诞生。
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开发“人体抗生素”
在圣地亚哥加州大学，以皮肤病学家Richard Gallo和传染病专家Victor Nizet为首的研究小组正在研究哺乳类动物体内的一种可以象天然抗生素那样杀伤细菌的多肽。这个被称之为caths(cathelicidins)的多肽可以在哺乳类动物的皮肤、肺、小肠和白细胞中找到，这暗示着caths是细菌入侵时生物体在免疫系统出击之前提供的第一道防线。研究者观察到试验小鼠受到链球菌感染时，皮肤细胞和浸润白细胞都会产生大量的caths。他们指出，小鼠和链球菌可以作为检测caths免疫防御功能的重要模型。
caths是约十种已知人体中有抗菌活性多肽中的一种，它早在19世纪80年代就已被发现，但在当时市场上已有足够的抗生素品种对付细菌，所以caths在当时显得有些多余。而且，以当时的技术水平，同样还顾虑到多肽人子疗效的不确定以及大规模生产和提纯有困难。直至如今，这些多肽也仍只是一种替代的治疗手段。
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基因工程技术的发展使得更多关于多肽的研究变为可能。研究人员在实验室创建了一个抗菌多肽基因敲除小鼠模型，并证明这种无法产生caths的小鼠所被敲除的基因与人类的LL37基因同源，并称之为CRAMP基因。比较试验中发现，当此种小鼠皮肤损伤并感染上链球菌时，它无法象正常小鼠一样产生caths，而且皮损部位的坏死比正常小鼠的面积更大，时间也更持久。而在对照试验中，经改造成对caths有抗性的链球菌则可对正常小鼠产生严重的感染结果。综合这两项实验结果，研究者们认为，这种特异的caths杀菌活性对于皮肤的抗感染防御来说很重要，它们是人体的天然抗生素。
研究者不但揭示了caths作为一种抗生素的潜力，同时还指出，免疫系统的某些方面并没有被人们正确地认识。研究者指出，皮肤的最初抗感染功能过去一直都被认为是通过T细胞和B细胞系统起作用。而现在新的试验结果显示，许多不同类型的细胞所分泌的多肽在感染的早期对细菌生长起抑制作用。但还有一个很大的疑问需要解决：为什么这些多肽在物种进化的漫无边际长过程中能保持其抗菌性？又为什么一些人在感染致病菌时会发展成疾病，而有些人却能幸免？, 百拇医药