血液透析患者应用左旋肉碱的药代动力学特点和治疗作用
张晓洁，刘惠兰
(首都医科大学附属复兴医院肾内科，北京100038)
肉碱(Carnitine)即卡尼汀，化学结构为3-羟-4-三甲胺丁酸盐，为水溶性季铵化合物，是人体细胞的天然组成成分。相对分子量162´103道尔顿。它是长链脂肪酸进入线粒体进行b-氧化所必须的一种物质，肉碱缺乏可导致体内脂肪酸积聚，细胞内能量缺乏，出现骨骼肌、心肌病变，心律失常、血脂异常等。近年来，静脉或口服左旋肉碱药物已应用于肾内科、心内科、神经内科临床，本文对其生物学作用以及血液透析患者补充左旋肉碱的药代动力学特点和治疗作用进行综述。
1 肉碱的生物学作用
人体肉碱以游离、长链酰化、短链酰化(主要是乙酰化)形式存在，98%存在于骨骼肌和心肌，1.5%存在于肝脏和肾脏，0.5%在细胞外液，血液中肉碱存在于血浆和血细胞(主要是红细胞)中。
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人体内肉碱是由赖氨酸和蛋氨酸通过多种酶作用，在肝脏、肾脏、脑组织中合成，释放入血液循环。合成的辅助因子包括维生素C、烟酸、磷酸吡哆酸、2-氧戊二酸和铁等。另外，肉碱也可从饮食中摄入，主要来源是动物性食物，如肉类、禽类、鱼和乳品。主要在小肠主动吸收，吸收迅速，并在几小时后缓慢释放入血，54%~87%可被人体利用。部分饮食中的肉碱被胃肠道微生物所代谢。
肾脏是肉碱的主要排泄器官。肾小球滤过的肉碱约有84%以上被重吸收，以维持血浆浓度。健康人每天尿液中排除量为100~400umoL，男性多于女性。尿中肉碱的成分有46%游离型肉碱，9%乙酰化肉碱，29%为其它短链酰化肉碱，16%是长链酰化肉碱，肾功能完整时，通过优先重吸收游离型肉碱来维持正常的游离/总肉碱的比率。
健康成年人，血浆总肉碱水平受到年龄、性别的影响：男性水平显著高于女性。对于女性，血浆肉碱水平与年龄呈正相关，这可能与40以下的女性雌二醇水平高于40岁以上女性和男性有关。红细胞肉碱水平无年龄、性别差异。
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肉碱的主要生物学作用是转运长链脂肪酸进入线粒体进行b-氧化。脂肪酸在内质网及线粒体外膜的脂酰CoA合成酶的作用下，在ATP、乙酰CoA和Mg离子存在的条件下活化，生成脂酰CoA。而催化脂肪酸氧化的酶系存在于线粒体基质内，需要肉碱的转运。线粒体外膜上存在肉碱脂酰转移酶I，催化长链脂酰CoA与肉碱合成脂酰肉碱，后者即可在线粒体内膜的肉碱-脂酰肉碱转位酶的作用下，通过内膜进入线粒体基质，进而在肉碱脂酰转移酶II的作用下，转变为脂酰CoA并释出肉碱，脂酰CoA即可进行b-氧化。
另外，肉碱还参与调节线粒体内乙酰CoA/CoA的平衡。在线粒体内通过多种途径产生的CoA酯，积聚于线粒体会产生毒性作用，高浓度乙酰CoA可抑制丙酮酸脱氢酶等许多酶的活性。在肉碱充足的情况下，通过酰基CoA与肉碱的可逆性酯交换作用，可使这些酯化物重新生成游离CoA，从而维持乙酰CoA/CoA的比例平衡。
因为红细胞中无线粒体，依靠糖酵解供能，红细胞中肉碱的代谢作用目前尚不完全清楚。Arduine等[1]认为，左旋肉碱与红细胞骨架结构有特殊的相互作用，可加强红细胞膜收缩蛋白和肌动蛋白的作用，影响红细胞膜的变形能力。另外，软脂酰肉碱转移酶可影响红细胞膜磷脂的再酰化过程(这是细胞膜的主要修复过程)，增加膜的稳定性。如在红细胞储存液中加入左旋肉碱，储存在40C时，红细胞的活力和生存时间明显延长。
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2 血液透析患者体内的肉碱水平及临床表现
慢性肾功能衰竭的患者，体内毒素的蓄积、代谢性酸中毒等可引起食欲差、恶心、呕吐等胃肠道症状，且对于未透析患者严格的饮食控制，使其对肉碱的摄入减少，同时由于肾功能衰退，肾脏对肉碱的内源性合成也减少。但许多研究结果显示，未透析患者很少发生肉碱缺乏，其原因可能是肾脏对肉碱的排泄减少。Wanner 等[2]检测了12例终末期肾衰，血肌酐为73±4mg×L-1的患者血浆肉碱水平，发现总肉碱和游离肉碱分别为88±5mmol×L-1，65±4mmol×L-1，均较正常对照组显著升高。
在血液透析患者，由于肉碱小，水溶性好，不与血浆蛋白结合，易于在透析过程中被清除，每次透析过程中大约可清除基础值的50%-70%[3，4]，且透析清除游离肉碱比酰化肉碱多。因此许多文献报道，血透患者血浆肉碱基础值尤其是游离肉碱明显降低，酰化/游离肉碱的比值增大，透析后总肉碱、游离肉碱、短链和长链酰化肉碱均进一步降低，酰化/游离肉碱比值进一步增大[5]。这表明游离肉碱的可利用度降低，需要更多的载体系统来转运脂肪酸至线粒体，ß-氧化率降低。且会导致胞浆中游离脂肪酸堆积和线粒体中乙酰CoA积聚，对细胞产生毒性作用，脂肪酸的利用和能量代谢紊乱。
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由于透析清除，血浆中肉碱浓度下降，会发生骨骼肌、心肌等组织中储存的肉碱向血浆中缓慢动员，因此透析结束6h后，血浆肉碱浓度逐渐恢复透析前水平。但长期如此，就会出现组织肉碱缺乏，骨骼肌储备明显降低。由于骨骼肌等组织的储备量大，一般透析10年以上的患者骨骼肌活检才会发现肌肉游离和酰化肉碱降低，而透析3年以下者不发生肌肉肉碱缺乏，血液透析患者存在时间依赖性的肉碱缺乏。
但也有作者认为，血透患者肉碱缺乏的主要原因并不是透析丢失，而是肾脏内源性合成减少。Leschke 等[6]检测了9例血液滤过患者治疗过程中置换液中肉碱清除总量，同时检测了27例正常人(内生肌酐清除率为100～150ml/min)尿中肉碱的排泻和8例持续不卧床腹膜透析患者腹透液中肉碱的含量，结果发现：血液滤过患者每周肉碱的丢失量(795±84mmol×L-1)显著低于正常人每周尿中的排除量(1534±135mmol×L-1)，也低于腹膜透析透出液中肉碱的排除量(1905±263.6mmol×L-1)，而后二者无显著性差异。
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总之，血液透析患者由于透析清除、内源性合成减少、摄入减少等多种原因，大多存在肉碱尤其是游离肉碱的缺乏，且随着透析时间延长肉碱缺乏状况越来越严重。由于能量代谢障碍，短期内典型的表现是虚弱、乏力和肌肉痉挛、透析低血压等，长期缺乏则可出现心绞痛、心律失常、心衰等心脏表现，并与促红细胞生成素作用不佳，甚至抵抗有关。
3 血透患者补充肉碱的途径及药代动力学特点
对于血透患者可从静脉、口服、透析液三个途径补充左旋肉碱，其中以透析结束前静脉补充的方法最为常用。
健康成人静脉注射左旋肉碱后，其表观分布容积为体重的26%，血浆水平受肾小管重吸收调节，80%药物在24h内回吸收。半衰期为1.5～3h，与内源性肉碱的清除率相似，主要靠肾脏排泄，组织反流很少。
Gloggler 等[7]研究了血透儿童伴IV型高脂血症患者，静脉注射5mg×Kg-1左旋肉碱的药代动力学。结果显示：给药后4分钟开始血浆游离肉碱迅速上升，以后30min内又迅速下降(分布相)，随后为终末的清除相。在清除相，中心与外周室之间呈一个稳定平衡状态。中心室分布容积为(0.12±0.06)L×Kg-1,相当于儿童血浆容量的2倍。表观分布容积超过(0.27±0.07)L×Kg-1,与正常人相近。半衰期为(2.43±0.35)h。尿毒症儿童肾脏排泄肉碱减少,但其体内半衰期仍很短,提示组织反流增多,肉碱的快速清除的原因是肝脏摄取和骨骼肌、心肌等组织的储存。
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Evans等[8]研究了维持性血透患者单剂量和多次重复静脉补充左旋肉碱的药代动力学特点。他们选择了12例透析6月以上的患者，男6例，女6例，所有患者均病情稳定，透析充分。每次透析结束前5min，静脉给予左旋肉碱20mg×Kg-1，共9周。第一次给药的透前、透析结束时，透析后5，10，15，20，30，45min，1，2，4，6，8，20，44h分别取2ml静脉血标本，同时留取10ml透析液标本，检测总肉碱、游离肉碱和酰化肉碱的水平。此后每周留透析前后血标本，9周治疗结束后，进一步对7例患者经过6周洗脱期后血浆肉碱的变化进行观察。结果显示：患者治疗前游离肉碱的基础值为(19.5±5.6) mmol×L-1，酰化肉碱为(7.2±1.9) mmol×L-1，透析结束时(给药前)分别为(5.61±1.9) mmol×L-1和(2.3±0.9) mmol×L-1，降低了70%。透析过程中平均丢失的游离、酰化肉碱为250、95 umol，共345 mmol。给药后，游离肉碱水平迅速升高，最高达(1139±240) mmol×L-1，此后在1h内缓慢下降,4h降至318mmol×L-1，44小时后为68.4 mmol×L-1，同时酰化肉碱水平稳定升高，在给药44h后达29.2 mmol×L-1。透析间期游离肉碱的曲线下面积比基础值高9倍。连续9周给药后，最大血浆浓度为1190 mmol×L-1，与首剂后最高浓度(1139 mmol×L-1)无显著性差异，但曲线下面积与首剂相比高2倍。连续给药期间，透前、透后游离和酰化肉碱均持续升高，同时会发生血浆与储存隔室间的网络运动，因为肌肉等组织肉碱的平衡、转化过程缓慢，导致血浆中肉碱逐渐积聚，治疗8周透析前后游离肉碱稳定在190/40mmol×L-1。透析对肉碱清除率与其血浆浓度呈正相关，治疗期间经透析丢失的肉碱总量为药物总剂量的48%。停止用药后，透前、透后游离和酰化肉碱水平均随时间而降低，但经6周洗脱期仍显著高于基础值，此时即又发生骨骼肌等储存室中肉碱向血浆中动员，可使血浆肉碱在一段时间内保持在一定的理想范围。
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另外，Jackso等[9]的研究表明，透析液中含有一定浓度的醋酸，可在肝脏代谢产生乙酰CoA，使乙酰CoA/CoA平衡改变，从而需要消耗更多的游离肉碱来维持乙酰CoA/CoA的正常比值，这种代谢性消耗更加重了血透患者组织肉碱的缺乏。因此，在透析液中加入小量游离左旋肉碱(40～80mmol×L-1)也可补充透析患者缺乏的肉碱，起到一定的治疗作用。
目前关于血透患者补充肉碱的最佳剂量和途径尚无统一的标准但许多学者认为，静脉补充低剂量(1mg×Kg-1)左旋肉碱即可发挥改善脂代谢等治疗作用，并可避免血浆肉碱浓度过高而导致的非生理性“抗生酮作用”。大剂量(5～15mg×Kg-1)补充肉碱，患者血浆肉碱显著升高，但并没有出现进一步的降脂作用，反而使肌肉肉碱乙酰转移酶处于饱和状态，乙酰肉碱浓度增加，进入甘油三脂合成旁路，使部分患者血脂增高。因此，大剂量左旋肉碱治疗不适于血透患者，而最佳方案可能是先短期小剂量静脉补充，使血浆肉碱在100～200mmol×L-1，肌肉等组织肉碱水平恢复正常，此后再长期经透析液补充(2～4g)，维持肉碱水平稳定。
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4 补充左旋肉碱对血透患者的治疗作用及不良反应
4.1 纠正脂代谢紊乱
尿毒症血透患者大多存在脂代谢紊乱，其原因和影响因素是复杂的。肉碱作为脂肪酸代谢中的关键物质在脂代谢调节方面起着重要的作用。部分血透患者补充肉碱后，血甘油三脂、胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白上升。但也有患者对补充肉碱的疗效不佳。这些不同结果可能与治疗剂量、给药途径、治疗时间和个体差异等有关，但也有作者提出：治疗前红细胞肉碱含量可能是预示治疗是否有效的指标，无效者治疗前红细胞肉碱浓度显著高于有效组，具体机制不明[10]。
4.2改善贫血，减少促红细胞生成素的用量
尿毒症患者贫血的主要原因是促红细胞生成素缺乏和红细胞生存时间缩短，后者与红细胞ATP酶活性降低及膜磷脂成分改变有关。血透患者应用重组人红细胞生成素(rhEPO)治疗贫血的效果差异很大，部分人对rhEPO抵抗。另外，即使血红蛋白达到靶目标后，须用的维持剂量在个体间差异也很大。患者对rhEPO的反应性与其血浆肉碱水平相关，肉碱缺乏是rhEPO抵抗的重要原因之一。Matsumura 等[11,12]进一步证明，红细胞渗透脆性与总肉碱和游离肉碱水平呈负相关，rhEPO的维持剂量也与肉碱水平呈负相关。应用左旋肉碱治疗后，可以提高红细胞膜钠-钾-ATP酶的活性，减轻长链酰化肉碱的积聚，并参与膜磷脂再酰化的修复过程，提高红细胞膜的稳定性，从而使贫血进一步改善，rhEPO用量减少38～50%左右[13,14]。
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4.3 改善骨骼肌症状
血透患者常有肢体疼痛、麻木，虚弱无力，肌肉痉挛等症状。在透析中或透析后加重，即使透析充分也无法改善。有上述骨骼肌症状的患者血浆游离肉碱显著低于无症状者。肌肉活检发现，长期血透患者骨骼肌总肉碱和游离肉碱水平下降，存在非特异性的肌纤维萎缩。补充左旋肉碱后，肌肉肉碱水平显著增加的同时，组织形态学也发生变化：骨骼肌I型纤维和IIa型纤维(靠脂肪酸氧化供能)增生、肥大，直径增加，而IIb型纤维(靠糖酵解供能)无此改变[15]。说明左旋肉碱对I型和IIb型纤维有营养作用，可以提高肌肉强度，进而使约2/3患者的症状改善[16]。
4.4 改善营养状态，提高生活质量
长期血透患者的心理、生理和社会能力都有障碍，应用左旋肉碱治疗后，患者的肌肉疼痛、精神状态、总体感觉、生理功能、社交能力等各方面均会提高，且白蛋白、转铁蛋白、上臂肌围、身体指数等营养指标改善，提高了患者的生活质量和长期生存率[17]。
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4.5 不良反应
目前所有的临床观察均未发现应用左旋肉碱的不良作用，偶尔可出现轻度胃肠道反应和转氨酶增高，停药后恢复。动物实验也未发现致畸作用。
综上所述，尿毒症血液透析患者确实存在与透析时间相关的肉碱缺乏，合理的补充左旋肉碱，可以改善相关症状、提高生活质量，且无毒副作用，是一个有重要临床应用价值的药物。由于血透患者的药代动力学特点有别于正常人群，其最佳补充途径、剂量、疗程等尚须进一步研究和临床验证。
[作者简介] 张晓洁(1973-)，女，硕士。主要研究方向：肾内科、血液净化。联系电话：88062201。
[参考文献]
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7 Gloggler A, Bulla M, Furst P : Kinetics of intravenously administered carnitine in hemodialysised children . J Pharmacentical &Biomedical Analysis, 1990,8(5):411-414
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8 Evans AM, Faull R, Fornasini G etal : Pharmacokinetics of L-carnitine in patients with end-stage renal disease undergoing long-term hemodialysis. Clin Pharmacol Ther,2000,68:238-249
9Jackson JM, Lee HA : L-carnitine and acetyl-L-carnitine status during hemodialysis with acetate in humans :a kinetic analysis. Am J Clin Nutr ,1996,64:922-927
10 Matsumura M, Hatakeyama S, Koni I etal: Correlation between serum carnitine levels and erythrocyte osmotic fragility in hemodialysis patients. Nephron,1996,72:574-578
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11 Matsumura M, Hatakeyama S ,Koni I etal :Correlation between serum carnitine levels and erythrocyte osmotic fragility in hemodialysis patients. Nephron ,1996,72:574-578
12 Berard E,Barrillon D, Iordache A etal: Low dose of L-carnitine impairs membrane fragility of erythrocytes in hemodialysis patients. Nephron ,1994,68:145
13 Boran M, Dalva I, Gonenc F etal :Response to recombinant human erythropoietin(r-HuEPO) and L-carnitine combination in patients with anemia of end-stage renal disease .Nephron ,1996,73:314-315
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14 Labonia WD : L-carnitine effects on anemia in hemodialyzed patients treated with erythropoietin. Am J Kidney Dis ,1995,26(5):757-764
15 Giovenali P, Fanocchio D, Montanari G etal : Selective trophic effect of L-carnitine in type I and type II skeletal muscle fibers. Kidney Int,1994,46:1616-1619
16 Sakarauchi Y, Matsumoto Y, Shinzato T etal :Effects of L-carnitine supplementation on muscular symptoms in hemodialyzed patients. Am J Kidney Dis,1998,32(2):258-264
17 Sloan RS, Kastan B,Rice SI etal : Quality of life during and between hemodialysis treatments :Role of L-carnitine supplementation. Am J Kidney Dis,1998,32(2):265-278
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肉碱(Carnitine)即卡尼汀，化学结构为3-羟-4-三甲胺丁酸盐，为水溶性季铵化合物，是人体细胞的天然组成成分。相对分子量162´103道尔顿。它是长链脂肪酸进入线粒体进行b-氧化所必须的一种物质，肉碱缺乏可导致体内脂肪酸积聚，细胞内能量缺乏，出现骨骼肌、心肌病变，心律失常、血脂异常等。近年来，静脉或口服左旋肉碱药物已应用于肾内科、心内科、神经内科临床，本文对其生物学作用以及血液透析患者补充左旋肉碱的药代动力学特点和治疗作用进行综述。
1 肉碱的生物学作用
人体肉碱以游离、长链酰化、短链酰化(主要是乙酰化)形式存在，98%存在于骨骼肌和心肌，1.5%存在于肝脏和肾脏，0.5%在细胞外液，血液中肉碱存在于血浆和血细胞(主要是红细胞)中。
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人体内肉碱是由赖氨酸和蛋氨酸通过多种酶作用，在肝脏、肾脏、脑组织中合成，释放入血液循环。合成的辅助因子包括维生素C、烟酸、磷酸吡哆酸、2-氧戊二酸和铁等。另外，肉碱也可从饮食中摄入，主要来源是动物性食物，如肉类、禽类、鱼和乳品。主要在小肠主动吸收，吸收迅速，并在几小时后缓慢释放入血，54%~87%可被人体利用。部分饮食中的肉碱被胃肠道微生物所代谢。
肾脏是肉碱的主要排泄器官。肾小球滤过的肉碱约有84%以上被重吸收，以维持血浆浓度。健康人每天尿液中排除量为100~400umoL，男性多于女性。尿中肉碱的成分有46%游离型肉碱，9%乙酰化肉碱，29%为其它短链酰化肉碱，16%是长链酰化肉碱，肾功能完整时，通过优先重吸收游离型肉碱来维持正常的游离/总肉碱的比率。
健康成年人，血浆总肉碱水平受到年龄、性别的影响：男性水平显著高于女性。对于女性，血浆肉碱水平与年龄呈正相关，这可能与40以下的女性雌二醇水平高于40岁以上女性和男性有关。红细胞肉碱水平无年龄、性别差异。
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肉碱的主要生物学作用是转运长链脂肪酸进入线粒体进行b-氧化。脂肪酸在内质网及线粒体外膜的脂酰CoA合成酶的作用下，在ATP、乙酰CoA和Mg离子存在的条件下活化，生成脂酰CoA。而催化脂肪酸氧化的酶系存在于线粒体基质内，需要肉碱的转运。线粒体外膜上存在肉碱脂酰转移酶I，催化长链脂酰CoA与肉碱合成脂酰肉碱，后者即可在线粒体内膜的肉碱-脂酰肉碱转位酶的作用下，通过内膜进入线粒体基质，进而在肉碱脂酰转移酶II的作用下，转变为脂酰CoA并释出肉碱，脂酰CoA即可进行b-氧化。
另外，肉碱还参与调节线粒体内乙酰CoA/CoA的平衡。在线粒体内通过多种途径产生的CoA酯，积聚于线粒体会产生毒性作用，高浓度乙酰CoA可抑制丙酮酸脱氢酶等许多酶的活性。在肉碱充足的情况下，通过酰基CoA与肉碱的可逆性酯交换作用，可使这些酯化物重新生成游离CoA，从而维持乙酰CoA/CoA的比例平衡。
因为红细胞中无线粒体，依靠糖酵解供能，红细胞中肉碱的代谢作用目前尚不完全清楚。Arduine等[1]认为，左旋肉碱与红细胞骨架结构有特殊的相互作用，可加强红细胞膜收缩蛋白和肌动蛋白的作用，影响红细胞膜的变形能力。另外，软脂酰肉碱转移酶可影响红细胞膜磷脂的再酰化过程(这是细胞膜的主要修复过程)，增加膜的稳定性。如在红细胞储存液中加入左旋肉碱，储存在40C时，红细胞的活力和生存时间明显延长。
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2 血液透析患者体内的肉碱水平及临床表现
慢性肾功能衰竭的患者，体内毒素的蓄积、代谢性酸中毒等可引起食欲差、恶心、呕吐等胃肠道症状，且对于未透析患者严格的饮食控制，使其对肉碱的摄入减少，同时由于肾功能衰退，肾脏对肉碱的内源性合成也减少。但许多研究结果显示，未透析患者很少发生肉碱缺乏，其原因可能是肾脏对肉碱的排泄减少。Wanner 等[2]检测了12例终末期肾衰，血肌酐为73±4mg×L-1的患者血浆肉碱水平，发现总肉碱和游离肉碱分别为88±5mmol×L-1，65±4mmol×L-1，均较正常对照组显著升高。
在血液透析患者，由于肉碱小，水溶性好，不与血浆蛋白结合，易于在透析过程中被清除，每次透析过程中大约可清除基础值的50%-70%[3，4]，且透析清除游离肉碱比酰化肉碱多。因此许多文献报道，血透患者血浆肉碱基础值尤其是游离肉碱明显降低，酰化/游离肉碱的比值增大，透析后总肉碱、游离肉碱、短链和长链酰化肉碱均进一步降低，酰化/游离肉碱比值进一步增大[5]。这表明游离肉碱的可利用度降低，需要更多的载体系统来转运脂肪酸至线粒体，ß-氧化率降低。且会导致胞浆中游离脂肪酸堆积和线粒体中乙酰CoA积聚，对细胞产生毒性作用，脂肪酸的利用和能量代谢紊乱。
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由于透析清除，血浆中肉碱浓度下降，会发生骨骼肌、心肌等组织中储存的肉碱向血浆中缓慢动员，因此透析结束6h后，血浆肉碱浓度逐渐恢复透析前水平。但长期如此，就会出现组织肉碱缺乏，骨骼肌储备明显降低。由于骨骼肌等组织的储备量大，一般透析10年以上的患者骨骼肌活检才会发现肌肉游离和酰化肉碱降低，而透析3年以下者不发生肌肉肉碱缺乏，血液透析患者存在时间依赖性的肉碱缺乏。
但也有作者认为，血透患者肉碱缺乏的主要原因并不是透析丢失，而是肾脏内源性合成减少。Leschke 等[6]检测了9例血液滤过患者治疗过程中置换液中肉碱清除总量，同时检测了27例正常人(内生肌酐清除率为100～150ml/min)尿中肉碱的排泻和8例持续不卧床腹膜透析患者腹透液中肉碱的含量，结果发现：血液滤过患者每周肉碱的丢失量(795±84mmol×L-1)显著低于正常人每周尿中的排除量(1534±135mmol×L-1)，也低于腹膜透析透出液中肉碱的排除量(1905±263.6mmol×L-1)，而后二者无显著性差异。
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总之，血液透析患者由于透析清除、内源性合成减少、摄入减少等多种原因，大多存在肉碱尤其是游离肉碱的缺乏，且随着透析时间延长肉碱缺乏状况越来越严重。由于能量代谢障碍，短期内典型的表现是虚弱、乏力和肌肉痉挛、透析低血压等，长期缺乏则可出现心绞痛、心律失常、心衰等心脏表现，并与促红细胞生成素作用不佳，甚至抵抗有关。
3 血透患者补充肉碱的途径及药代动力学特点
对于血透患者可从静脉、口服、透析液三个途径补充左旋肉碱，其中以透析结束前静脉补充的方法最为常用。
健康成人静脉注射左旋肉碱后，其表观分布容积为体重的26%，血浆水平受肾小管重吸收调节，80%药物在24h内回吸收。半衰期为1.5～3h，与内源性肉碱的清除率相似，主要靠肾脏排泄，组织反流很少。
Gloggler 等[7]研究了血透儿童伴IV型高脂血症患者，静脉注射5mg×Kg-1左旋肉碱的药代动力学。结果显示：给药后4分钟开始血浆游离肉碱迅速上升，以后30min内又迅速下降(分布相)，随后为终末的清除相。在清除相，中心与外周室之间呈一个稳定平衡状态。中心室分布容积为(0.12±0.06)L×Kg-1,相当于儿童血浆容量的2倍。表观分布容积超过(0.27±0.07)L×Kg-1,与正常人相近。半衰期为(2.43±0.35)h。尿毒症儿童肾脏排泄肉碱减少,但其体内半衰期仍很短,提示组织反流增多,肉碱的快速清除的原因是肝脏摄取和骨骼肌、心肌等组织的储存。
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Evans等[8]研究了维持性血透患者单剂量和多次重复静脉补充左旋肉碱的药代动力学特点。他们选择了12例透析6月以上的患者，男6例，女6例，所有患者均病情稳定，透析充分。每次透析结束前5min，静脉给予左旋肉碱20mg×Kg-1，共9周。第一次给药的透前、透析结束时，透析后5，10，15，20，30，45min，1，2，4，6，8，20，44h分别取2ml静脉血标本，同时留取10ml透析液标本，检测总肉碱、游离肉碱和酰化肉碱的水平。此后每周留透析前后血标本，9周治疗结束后，进一步对7例患者经过6周洗脱期后血浆肉碱的变化进行观察。结果显示：患者治疗前游离肉碱的基础值为(19.5±5.6) mmol×L-1，酰化肉碱为(7.2±1.9) mmol×L-1，透析结束时(给药前)分别为(5.61±1.9) mmol×L-1和(2.3±0.9) mmol×L-1，降低了70%。透析过程中平均丢失的游离、酰化肉碱为250、95 umol，共345 mmol。给药后，游离肉碱水平迅速升高，最高达(1139±240) mmol×L-1，此后在1h内缓慢下降,4h降至318mmol×L-1，44小时后为68.4 mmol×L-1，同时酰化肉碱水平稳定升高，在给药44h后达29.2 mmol×L-1。透析间期游离肉碱的曲线下面积比基础值高9倍。连续9周给药后，最大血浆浓度为1190 mmol×L-1，与首剂后最高浓度(1139 mmol×L-1)无显著性差异，但曲线下面积与首剂相比高2倍。连续给药期间，透前、透后游离和酰化肉碱均持续升高，同时会发生血浆与储存隔室间的网络运动，因为肌肉等组织肉碱的平衡、转化过程缓慢，导致血浆中肉碱逐渐积聚，治疗8周透析前后游离肉碱稳定在190/40mmol×L-1。透析对肉碱清除率与其血浆浓度呈正相关，治疗期间经透析丢失的肉碱总量为药物总剂量的48%。停止用药后，透前、透后游离和酰化肉碱水平均随时间而降低，但经6周洗脱期仍显著高于基础值，此时即又发生骨骼肌等储存室中肉碱向血浆中动员，可使血浆肉碱在一段时间内保持在一定的理想范围。
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另外，Jackso等[9]的研究表明，透析液中含有一定浓度的醋酸，可在肝脏代谢产生乙酰CoA，使乙酰CoA/CoA平衡改变，从而需要消耗更多的游离肉碱来维持乙酰CoA/CoA的正常比值，这种代谢性消耗更加重了血透患者组织肉碱的缺乏。因此，在透析液中加入小量游离左旋肉碱(40～80mmol×L-1)也可补充透析患者缺乏的肉碱，起到一定的治疗作用。
目前关于血透患者补充肉碱的最佳剂量和途径尚无统一的标准但许多学者认为，静脉补充低剂量(1mg×Kg-1)左旋肉碱即可发挥改善脂代谢等治疗作用，并可避免血浆肉碱浓度过高而导致的非生理性“抗生酮作用”。大剂量(5～15mg×Kg-1)补充肉碱，患者血浆肉碱显著升高，但并没有出现进一步的降脂作用，反而使肌肉肉碱乙酰转移酶处于饱和状态，乙酰肉碱浓度增加，进入甘油三脂合成旁路，使部分患者血脂增高。因此，大剂量左旋肉碱治疗不适于血透患者，而最佳方案可能是先短期小剂量静脉补充，使血浆肉碱在100～200mmol×L-1，肌肉等组织肉碱水平恢复正常，此后再长期经透析液补充(2～4g)，维持肉碱水平稳定。
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4 补充左旋肉碱对血透患者的治疗作用及不良反应
4.1 纠正脂代谢紊乱
尿毒症血透患者大多存在脂代谢紊乱，其原因和影响因素是复杂的。肉碱作为脂肪酸代谢中的关键物质在脂代谢调节方面起着重要的作用。部分血透患者补充肉碱后，血甘油三脂、胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白上升。但也有患者对补充肉碱的疗效不佳。这些不同结果可能与治疗剂量、给药途径、治疗时间和个体差异等有关，但也有作者提出：治疗前红细胞肉碱含量可能是预示治疗是否有效的指标，无效者治疗前红细胞肉碱浓度显著高于有效组，具体机制不明[10]。
4.2改善贫血，减少促红细胞生成素的用量
尿毒症患者贫血的主要原因是促红细胞生成素缺乏和红细胞生存时间缩短，后者与红细胞ATP酶活性降低及膜磷脂成分改变有关。血透患者应用重组人红细胞生成素(rhEPO)治疗贫血的效果差异很大，部分人对rhEPO抵抗。另外，即使血红蛋白达到靶目标后，须用的维持剂量在个体间差异也很大。患者对rhEPO的反应性与其血浆肉碱水平相关，肉碱缺乏是rhEPO抵抗的重要原因之一。Matsumura 等[11,12]进一步证明，红细胞渗透脆性与总肉碱和游离肉碱水平呈负相关，rhEPO的维持剂量也与肉碱水平呈负相关。应用左旋肉碱治疗后，可以提高红细胞膜钠-钾-ATP酶的活性，减轻长链酰化肉碱的积聚，并参与膜磷脂再酰化的修复过程，提高红细胞膜的稳定性，从而使贫血进一步改善，rhEPO用量减少38～50%左右[13,14]。
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4.3 改善骨骼肌症状
血透患者常有肢体疼痛、麻木，虚弱无力，肌肉痉挛等症状。在透析中或透析后加重，即使透析充分也无法改善。有上述骨骼肌症状的患者血浆游离肉碱显著低于无症状者。肌肉活检发现，长期血透患者骨骼肌总肉碱和游离肉碱水平下降，存在非特异性的肌纤维萎缩。补充左旋肉碱后，肌肉肉碱水平显著增加的同时，组织形态学也发生变化：骨骼肌I型纤维和IIa型纤维(靠脂肪酸氧化供能)增生、肥大，直径增加，而IIb型纤维(靠糖酵解供能)无此改变[15]。说明左旋肉碱对I型和IIb型纤维有营养作用，可以提高肌肉强度，进而使约2/3患者的症状改善[16]。
4.4 改善营养状态，提高生活质量
长期血透患者的心理、生理和社会能力都有障碍，应用左旋肉碱治疗后，患者的肌肉疼痛、精神状态、总体感觉、生理功能、社交能力等各方面均会提高，且白蛋白、转铁蛋白、上臂肌围、身体指数等营养指标改善，提高了患者的生活质量和长期生存率[17]。
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4.5 不良反应
目前所有的临床观察均未发现应用左旋肉碱的不良作用，偶尔可出现轻度胃肠道反应和转氨酶增高，停药后恢复。动物实验也未发现致畸作用。
综上所述，尿毒症血液透析患者确实存在与透析时间相关的肉碱缺乏，合理的补充左旋肉碱，可以改善相关症状、提高生活质量，且无毒副作用，是一个有重要临床应用价值的药物。由于血透患者的药代动力学特点有别于正常人群，其最佳补充途径、剂量、疗程等尚须进一步研究和临床验证。
[作者简介] 张晓洁(1973-)，女，硕士。主要研究方向：肾内科、血液净化。联系电话：88062201。
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11 Matsumura M, Hatakeyama S ,Koni I etal :Correlation between serum carnitine levels and erythrocyte osmotic fragility in hemodialysis patients. Nephron ,1996,72:574-578
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