碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展
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自1929年发现青霉素至今， 已半个多世纪， 青霉素与头孢菌素等β-内酰胺类抗生素在医疗中发挥了重要作用。近二十余年来相继发现一些主核结构不同于传统的青霉烷与头孢烯的抗生素， 如氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯、单环β-内酰胺等类化合物， 为非典型β-内酰胺类抗生素， 其中碳青霉烯与青霉烯类的抗菌性能更具特色， 优异品种不断涌现， 已成为化疗药物中不可忽视的一支新生力量。
1 碳青霉烯类抗生素
1976年发现链霉素菌(strptomyces cattleya)产生的硫霉素(thienamycin)， 是第一个碳青霉烯， 迅速发现多种链霉菌产生此类化合物。根据5， 6位的立体化学， 分为顺、反两类。5， 6-反式碳青霉烯有： 硫霉素、N-乙酰硫霉素、N-乙酰去氢硫霉素、差向硫霉素C、asparenomycin A. B. C、DOA-6129、MM-22381、NS-5、PS-5～8等。5，6-顺式碳青霉烯有： 差向硫霉素A. B. E. F、复酸霉素A. B. C(pluracidomycin A. B. C)、毯霉素A. B(carpetimycin A. B)、olivanic acid(MM-4550)等。这类抗生素对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有很强的抗菌活性， 对β-内酰胺酶高度稳定， 并且有抑制作用。但化合物本身很不稳定， 极易分解失活。其中活性强的硫霉素经化学修饰， 改进了稳定性， 其脒基衍生物亚胺培南于1987年用于临床， 是当前评价最高的抗菌药物之一。90年代陆续开始临床应用的还有培尼培南与美洛培南， 百阿培南已完成临床评价。还有10余种正在研究开发中。
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1.1 碳青霉烯类抗生素的主要特征
1.1.1 对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用， 是抗菌谱最广的一类抗生素；
1.1.2 对大肠杆菌等革兰阴性菌的作用点是青霉素结合蛋白-2(PBP-2)与PBP-3， 对革兰阳性菌为PBP-1与PBP-2， 对绿脓杆菌外膜通透力强；
1.1.3 最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)近似；
1.1.4 对革兰阴性菌有一定的抗生素后效应(PAE)；
1.1.5 对大多数β-内酰胺酶稳定， 对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)亦稳定；
1.1.6 有的品种可被肾脱氢肽酶Ⅰ(DHP-Ⅰ)分解；
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1.1.7 有的品种可与γ-氨基丁酸(GABA)受体结合， 有一定中枢神经毒性。
1.2 临床应用与已完成临床评价的碳青霉烯
1.2.1 亚胺培南(imipenem, MK-0787, Merck) 可被肾DHP分解， 故用其与DHP-Ⅰ西司他丁(cilastatin, MK-0791)1∶1的制剂。抗菌谱广， 抗菌活性强， 对临床分离菌株的MIC90(μg/ml)： 金葡菌0.1， 肠球菌1.56， 大肠杆菌0.2， 肺炎杆菌、奇异变形杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、醋酸钙不动杆菌0.39、流感杆菌与脆弱拟杆菌0.78， 普通变形杆菌， 绿脓杆菌3.13。药代动力学性能见表1。1987例各科感染的临床有效率为80.9%， 其中肺炎、肺脓肿为82.6%， 支气管炎与慢性呼吸器二重感染76.8%， 膀胱炎80.2%， 肾盂肾炎82.9%， 子宫内感染89.2%， 腹膜炎77.9%， 败血症与心内膜炎60.8%， 胆囊炎与胆管炎90.6%。细菌清除率： 葡萄球菌为84.3%， 链球菌(包括肠球菌)87.6%， 大肠杆菌91.5%， 克雷伯菌属90.4%， 沙雷菌属77.5%， 变形杆菌81.0%， 绿脓杆菌56.5%。在统计的2 619例中不良反应出现率为4.4%； 主要为恶心、呕吐、腹泻、药疹。临床检验值异常发生率： 嗜酸粒细胞增多2.69%， 血小板增多1.08%， GPT上升5.5%， GOT上升5.33%， AKP上升1.84%。成人剂量每6～12 h静脉点滴0.25～1 g。大剂量时， 有中枢神经系统疾病、肾功能损害或其他癫痫诱因的患者可引发癫痫。
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1.2.2 帕尼培南(penipepenem, CS-976, 三共)与亚胺培南一样， 对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有强力的抗菌作用， 对金葡菌与MRSA的MIC80为1.56与25 μg/ml， 比亚胺培南强， 对大肠杆菌、肺炎杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、类杆菌为0.20～1.56 μg/ml， 与亚胺培南相同， 对绿脓杆菌为12.5 μg/ml， 不如亚胺培南。对各种细菌产生的青霉素酶、头孢菌素酶与头孢呋辛酶(cefuroximase)非常稳定， 对肾DHP亦高度稳定。药代动力学性质见表1。兔肾毒性试验表明该药的肾毒性低于头孢噻啶与亚胺培南， 为了进一步提高其安全性， 伍用有机离子转运抑制剂—N-苯甲酰基-β-丙氨酸(betamiprone)， 此酰氨基酸能抑制肾毒性发生部位—肾小管上皮细胞吸收β-内酰胺， 可明显减轻肾毒性。1 352例临床试验有效率为81.1%； 呼吸系统感染82.4%， 尿路感染74.2%， 外科皮肤软组织感染82.6%， 妇产科感染96.2%， 细菌清除率单独感染为87.6%， 其中革兰阳性菌为87.6%， 阴性菌73.8%， 厌氧菌100%， 混合感染为79.1%， 金葡菌为82.5%， 粪链球菌92.7%， 大肠杆菌100%， 流感杆菌96.4%， 绿脓杆菌和其他肠杆菌科细菌84.6%。1 440例中不良反应发生率为3.3%， 主要为消化道症状与药疹。临床检验值异常率12.7%， 主要为嗜酸粒细胞增多， GOT和GPT上升。推荐剂量为1 g/d， 分2～3次给药。
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1.2.3 美洛培南(meropenem, SM-7387, 住友制药) 是第一个带有1β-甲基的碳青霉烯。对DHP稳定， 并减低了肾毒性与中枢神经毒性， 不需合用DHP-Ⅰ与肾解毒剂， 可单独使用， 为注射剂。抗菌谱、抗菌活性均与亚胺培南相似， 对革兰阴性菌尤其是绿脓杆菌有较长的抗生素后效应(2.2～3.5 h， 头孢他定为0.2～0.7 h)。对各种细菌(嗜麦芽黄单胞菌除外)产生的β-内酰胺酶高度稳定， 并有强力的抑制作用。药代动力学性质见表1。内科治疗各种感染567例， 有效率为86.2%(其中肺炎60%， 慢性呼吸系统感染76%)， 细菌清除率为79.0%(其中金葡菌66.7%， 绿脓杆菌46.7%)。泌尿(323例)、外科(228例)、妇产(92例)、眼科(17例)、耳鼻喉(125例)、牙科与口腔外科(48例)、皮肤与软组织感染(42例)的有效率(细菌清除率)依次为78.0%(81.3%)、85.1%(76.9%)、91.4%(84.8%)、88.9%(100%)、87.2%(82.9%)、83.3%(68.2%)、95.2%(94.7%)。1543例中出现不良反应28例(1.8%)， 主要为消化道症状与药疹。常用剂量为0.5～1 g/d， 分2～3次给药。
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1.2.4 百阿培南(biapenem, L-627, 日本Lederle)是不需合用DHP-Ⅰ与肾解毒剂的注射用甲基碳青霉烯。抗菌谱广， 抗革兰阳性菌活性与亚胺培南相似， 对金葡萄与粪链球菌稍低于亚胺培南。抗革兰阴性菌的活性与亚胺培南相同或更强， 抗厌氧菌的活性亦与亚胺培南相同。对嗜麦芽黄单胞菌产生的部分羟亚胺头孢菌素酶(oxyiminocephalosporase)以外的β-内酰酶都高度稳定， 并有很强的抑制作用。药代动力学参数见表1。治疗1 255例各种感染， 临床有效率为87.7%， 细菌清除率为85.6%， 其中革兰阳性菌为88.8%，阴性菌86.2%， 厌氧菌90.0%， 混合感染为81.8%。在统计的1 344例中， 不良反应有29例(2.2%)， 主要为消化道症状(1.3%)与过敏症状(1%)， 未出现中枢神经症状。临床检验值异常者占10.7%， 其中嗜酸粒细胞增多2.3%， GOT上升4.1%， ALT上升5.7%。采用双盲法比较治疗复杂性尿路感染， 本药(300 mg×2/d)与亚胺培南(500 mg×2/d)的疗效与副作用均无明显差异。
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1.3 当前主要研究动向与研究开发中的新品种
当前主要研究动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的前提下： ① 增强抗绿脓杆菌活性、抗MRSA活性和提高对肠球菌的杀菌作用； ② 延长t1/2； ③ 减弱中枢神经毒性； ④ 降低成本， 减轻病者负担。值得关注的研究开发中的品种如下：
1.3.1 增强抗绿脓杆菌活性 DX-8739(第一制药)、BO-2502A(万有制药)抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4～16倍， 是美洛培南的2～4倍， S-4661(盐野羲)对亚胺培南与美洛培南无亲和力的PBP-2’有一定亲和力， 在绿脓杆菌感染模型上的防御效果优于后二者， 已完成Ⅰ期临床试验， t1/2为1 h。BMS-181139(Bristol-Myers-Squibb)在1位上引入了碱性基团， 可通过鲍林蛋白以外的通道透过绿脓杆菌膜， 故对亚胺培南耐药的绿脓杆菌亦有效。ER-35785(Essi)在2位上连有吡咯烷基-羟甲基-吡咯烷硫基， 对绿脓杆菌的MIC90为3.13 μg/ml， 亚胺培南、美洛培南耐药性绿脓杆菌在6.25μg/ml以下亦可抑制。
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1.3.2 增强抗MRSA的活性 BO-3482(万有)抗MRSA活性与万古霉素相同， L-695256(Merck)对MRSA的MIC90达2μg/ml， 但两者抗绿脓杆菌活性均弱。FR-21818(藤泽)对MRSA、流感杆菌有较强作用， 抗绿脓杆菌作用甚微。
1.3.3 改善体内动态 BO-2727(万有)的t1/2延长到1.5 h， L-749354(Merck)的t1/2为4.9 h， 可一日给药一次。 1.3.4 发展口服品种 CS-834(三共)、DZ-2640(第一制药)、sanfetrinem hexetil(Glaxo)、GV-118819(Glaxo)都是酯型前药， 口服吸收好， 在体内迅速被酯酶水解成原药而发挥作用。sanfetrinem hexetil与GV-118819为三环性碳青霉烯， 其原药GV-104326对多种革兰阳性菌与阴性菌的活性与亚胺培南相同， 抗变形杆菌、流感杆菌活性明显高于亚胺培南， 但抗绿脓杆菌活性较弱。
, 百拇医药 1.3.5 探索具有双重作用的碳青霉烯 Ro-25-0993(Roche)是碳青霉烯与DNA旋转酶抑制剂环丙沙星相连而成的新化合物， 对革兰阳性菌(包括MRSA)、阴性菌(包括绿脓杆菌)、脆弱类杆菌都有很强抗菌活性。 2 青霉烯类抗生素
1975年哈佛大学著名化学家Woodward根据青霉素与头孢菌素融合， 向青霉素骨架中引入双键， 以增大β-内酰胺环反应性， 从而提高抗菌活性的设想， 设计合成了青霉烯。初期的化合物如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反应性高， 极不稳定， 与预期相反， 未显示出良好的生物活性。1976年发现链霉菌产生的1位硫变为碳的碳青霉烯类抗生素硫霉素， 继而开发出抗菌作用优异的亚胺培南， 其6位均为反式羟乙基。借鉴碳青霉烯类抗生素的构效关系， 用此基团取代原来的6-酰胺基， 既保持了青霉烯β-内酰胺环的反应性， 又改善了稳定性， 从而确立了青霉烯类抗生素的基础。经过长时间的研究， 于1997年始有第一个青霉烯呋罗培南投放市场， 1982年意大利合成的利替培南乙酰氧基甲酯现已完成临床评价， 还有一些品种在研究开发中。
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2.1 青霉烯类抗生素的主要特征
2.1.1 抗菌谱广， 抗菌活性强， 对需氧菌与厌氧菌有良好抗菌作用。
2.1.2 对静止状态细菌亦有杀灭作用。
2.1.3 对β内酰胺酶高度稳定， 并有抑制作用。对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)产生菌、枸橼酸杆菌属、肠杆菌属等β内酰胺酶高度产生菌亦有良好抗菌作用。
2.2 临床应用与已完成临床评价的青霉烯
呋罗培南(fropenem， 又称法洛培南faropenem， 商品名Farom， SY-5555， Suntory/山の内)： 为钠盐， 抗菌谱广， 特别对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安酯、头孢拉姆酯、头孢克肟与头孢克罗等口服头孢菌素， 抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似， 但抗绿脓杆菌作用微弱。对β内酰胺酶稳定， 对头孢菌素耐药的弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌等亦有良好作用。对DHP-Ⅰ比亚胺培南稳定。单次口服300 mg， Cmax达6.24 μg/ml， AUC为11.72 μg*h/ml， t1/2约1 h， 12 h尿中排泄5%， 在粪便中未检出， 估计大部分在消化道中分解。治疗1 506例各科感染， 有效率为80.3%， 出现不良反应的占5.9%。采用双盲法比较治疗复杂性尿路感染， 呋罗培南(900 mg/d， 分3次给药)的临床有效率和细菌清除率均与头孢替安酯(600 mg/d， 分3次给药)相同， 副作用出现率为2.6%， 头孢替安酯则为5.7%。
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利替培南酯(ritipenem acoxil， FC/TA-891， 田边制药)： 为乙酰氧基甲酯， 系前药吸收型的药物， 在体内被酯酶水解成活性体FCE-22101而发挥抗菌作用。抗菌谱广， 特别对革兰阳性菌与厌氧菌有很强的抗菌作用， 对金葡菌、表葡菌、肺炎球菌、粪链球菌、脆弱类杆菌的抗菌活性优于头孢替安酯、头孢帕肟酯与头孢克罗， 对消化球菌属细菌亦有良好抗菌作用。对青霉素酶(CPase)、头孢菌素酶(CSase)、羟亚胺头孢菌素酶Ⅰ(Cxase Ⅰ)等β内酰胺酶稳定， 对能分解头孢呋辛与亚胺培南的广谱β-内酰胺酶也很稳定， 但可被羟亚胺头孢菌素酶Ⅱ(Cxase Ⅱ)分解， 因此除了对产生Cxase Ⅱ的如绿脓杆菌之外的β内酰胺酶产生菌都有良好的抗菌活性。健康成人空腹口服200 mg, Tmax为40 min， Cmax达2.10 μg/ml， t1/2为0.56 h， AUC0-12为2.10μg/ml， 血清蛋白结合率为27%， 12 h尿中排泄活性药物11.3%。1 841例临床试验(剂量600 mg/d)总有效率为83.9%， 其中呼吸、胆道、尿路、外科、妇产科、耳鼻喉、浅在性化脓症、眼科与牙科-口腔外科感染的有效率依次为80.9、 63.6、 80.4、 87.6、 88.9、 77.9、 88.9、 89.5、85.2%， 细菌清除率为85.6%， 副作用占3.8%， 大部分为轻度消化系症状， 临床化验异常的有5.9%， 主要为ALT、GOT上升。
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2.3 当前研究主要动向与研究开发中的新品种
过去的青霉烯稳定性较差， 在体内易被代谢， 有的可产生低分子硫化物， 有恶嗅， t1/2较短。当前主要研究动向有：
2.3.1 继续筛选稳定的青霉烯： Sun-208(Suntory)为呋罗培南的前药， 给药300 mg, Cmax达12.7μg/ml， 血药浓度比原药高3倍， t1/2为0.93 h， 对DHP亦不稳定， 尿中排泄率为10%～20%。TMA-230(武田药品)为AMA-3176的酯型前药， 对DHP稳定， 对革兰阳性菌、阴性菌(绿脓杆菌除外)都有较强作用， 初步临床试验的总有效率为85.5%， 细菌清除率为82.2%， 其中革兰阳性菌为94.3%， 阴性菌为74.6%， 绿脓杆菌为42%。对流感杆菌感染的有效率仅为40%， 不如呋罗培南(67.8%)与利替培南酯(80.6%)。不良反应出现率为13.3%， 消化系统症状占9.9%， 临床检验值异常的有8%， 主要为嗜酸粒细胞增多， GOT、ALT、Al-P上升。FCE-25199(Farmitalia)抗菌活性不如头孢噻肟， 对绿脓杆菌无作用。HRE-664(Hoechst)为酯型前药， 其原药对链球菌、MRSA、MSSA、肠内细菌科细菌的MIC50与MIC90依次为0.03与0.06、4与16、0.12与0.12、0.12与4.0 μg/ml。于1 μg/ml能抑制类杆菌属， 但对绿脓杆菌无作用。
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2.3.2 探索注射用青霉烯： sulopenem(CP-70429， Pifzer)为注射用青霉烯， 与青霉素结合蛋白-2(PBP-2)结合力强， 对DHP稳定。抗菌谱广， 抗金葡菌、表葡菌、肠球菌、化脓性链球菌与肠内细菌科细菌的活性优于亚胺培南， 对流感杆菌等革兰阴性菌作用强， 对临床分离的厌氧菌包括艰难梭菌的MIC90均在3.13 μg/ml以下。抗嗜麦芽黄单胞菌与绿脓杆菌活性微弱。对β-内酰胺酶稳定， 但可被脆弱类杆菌产生的金属β-内酰胺酶水解。
2.3.3 探索具有双重作用的青霉烯： 青霉烯与氟罗沙星相连而成的R025-0447(Roche)对MRSA、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、脆弱类杆菌的MIC90各为1.0、0.5、4.0、0.013、1.0 μg/ml， 对肺炎球菌也在0.013 μg/ml以下。
2.3.4 探索强力β-内酰胺酶抑制剂： BRL-42715(Beecham)于10-7 mol低浓度下即可抑制青霉素酶与头孢菌素酶99%以上。与氨苄西林、哌拉西林、头孢噻吩组合的制剂对各种β内酰胺酶产生菌株的抗菌活性都比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等β-内酰胺酶抑制剂与上述的抗生素组合的相应制剂强。与哌拉西林1∶20的制剂正在临床试验中。
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碳青霉烯与青霉烯类的抗生素在细菌感染化疗中发挥了一定作用， 是当前抗菌药物研究重点之一， 必将获得进一步发展， 出现更优异的品种。
?2.2%， 其中革兰阳性菌为94.3%， 阴性菌为74.6%， 绿脓杆菌为42%。对流感杆菌感染的有效率仅为40%， 不如呋罗培南(67.8%)与利替培南酯(80.6%)。不良反应出现率为13.3%， 消化系统症状占9.9%， 临床检验值异常的有8%， 主要为嗜酸粒细胞增多， GOT、ALT、Al-P上升。FCE-25199(Farmitalia)抗菌活性不如头孢噻肟， 对绿脓杆菌无作用。HRE-664(Hoechst)为酯型前药， 其原药对链球菌、MRSA、MSSA、肠内细菌科细菌的MIC50与MIC90依次为0.03与0.06、4与16、0.12与0.12、0.12与4.0 μg/ml。于1 μg/ml能抑制类杆菌属， 但对绿脓杆菌, 百拇医药
自1929年发现青霉素至今， 已半个多世纪， 青霉素与头孢菌素等β-内酰胺类抗生素在医疗中发挥了重要作用。近二十余年来相继发现一些主核结构不同于传统的青霉烷与头孢烯的抗生素， 如氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯、单环β-内酰胺等类化合物， 为非典型β-内酰胺类抗生素， 其中碳青霉烯与青霉烯类的抗菌性能更具特色， 优异品种不断涌现， 已成为化疗药物中不可忽视的一支新生力量。
1 碳青霉烯类抗生素
1976年发现链霉素菌(strptomyces cattleya)产生的硫霉素(thienamycin)， 是第一个碳青霉烯， 迅速发现多种链霉菌产生此类化合物。根据5， 6位的立体化学， 分为顺、反两类。5， 6-反式碳青霉烯有： 硫霉素、N-乙酰硫霉素、N-乙酰去氢硫霉素、差向硫霉素C、asparenomycin A. B. C、DOA-6129、MM-22381、NS-5、PS-5～8等。5，6-顺式碳青霉烯有： 差向硫霉素A. B. E. F、复酸霉素A. B. C(pluracidomycin A. B. C)、毯霉素A. B(carpetimycin A. B)、olivanic acid(MM-4550)等。这类抗生素对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有很强的抗菌活性， 对β-内酰胺酶高度稳定， 并且有抑制作用。但化合物本身很不稳定， 极易分解失活。其中活性强的硫霉素经化学修饰， 改进了稳定性， 其脒基衍生物亚胺培南于1987年用于临床， 是当前评价最高的抗菌药物之一。90年代陆续开始临床应用的还有培尼培南与美洛培南， 百阿培南已完成临床评价。还有10余种正在研究开发中。
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1.1 碳青霉烯类抗生素的主要特征
1.1.1 对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用， 是抗菌谱最广的一类抗生素；
1.1.2 对大肠杆菌等革兰阴性菌的作用点是青霉素结合蛋白-2(PBP-2)与PBP-3， 对革兰阳性菌为PBP-1与PBP-2， 对绿脓杆菌外膜通透力强；
1.1.3 最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)近似；
1.1.4 对革兰阴性菌有一定的抗生素后效应(PAE)；
1.1.5 对大多数β-内酰胺酶稳定， 对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)亦稳定；
1.1.6 有的品种可被肾脱氢肽酶Ⅰ(DHP-Ⅰ)分解；
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1.1.7 有的品种可与γ-氨基丁酸(GABA)受体结合， 有一定中枢神经毒性。
1.2 临床应用与已完成临床评价的碳青霉烯
1.2.1 亚胺培南(imipenem, MK-0787, Merck) 可被肾DHP分解， 故用其与DHP-Ⅰ西司他丁(cilastatin, MK-0791)1∶1的制剂。抗菌谱广， 抗菌活性强， 对临床分离菌株的MIC90(μg/ml)： 金葡菌0.1， 肠球菌1.56， 大肠杆菌0.2， 肺炎杆菌、奇异变形杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、醋酸钙不动杆菌0.39、流感杆菌与脆弱拟杆菌0.78， 普通变形杆菌， 绿脓杆菌3.13。药代动力学性能见表1。1987例各科感染的临床有效率为80.9%， 其中肺炎、肺脓肿为82.6%， 支气管炎与慢性呼吸器二重感染76.8%， 膀胱炎80.2%， 肾盂肾炎82.9%， 子宫内感染89.2%， 腹膜炎77.9%， 败血症与心内膜炎60.8%， 胆囊炎与胆管炎90.6%。细菌清除率： 葡萄球菌为84.3%， 链球菌(包括肠球菌)87.6%， 大肠杆菌91.5%， 克雷伯菌属90.4%， 沙雷菌属77.5%， 变形杆菌81.0%， 绿脓杆菌56.5%。在统计的2 619例中不良反应出现率为4.4%； 主要为恶心、呕吐、腹泻、药疹。临床检验值异常发生率： 嗜酸粒细胞增多2.69%， 血小板增多1.08%， GPT上升5.5%， GOT上升5.33%， AKP上升1.84%。成人剂量每6～12 h静脉点滴0.25～1 g。大剂量时， 有中枢神经系统疾病、肾功能损害或其他癫痫诱因的患者可引发癫痫。
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1.2.2 帕尼培南(penipepenem, CS-976, 三共)与亚胺培南一样， 对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有强力的抗菌作用， 对金葡菌与MRSA的MIC80为1.56与25 μg/ml， 比亚胺培南强， 对大肠杆菌、肺炎杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、类杆菌为0.20～1.56 μg/ml， 与亚胺培南相同， 对绿脓杆菌为12.5 μg/ml， 不如亚胺培南。对各种细菌产生的青霉素酶、头孢菌素酶与头孢呋辛酶(cefuroximase)非常稳定， 对肾DHP亦高度稳定。药代动力学性质见表1。兔肾毒性试验表明该药的肾毒性低于头孢噻啶与亚胺培南， 为了进一步提高其安全性， 伍用有机离子转运抑制剂—N-苯甲酰基-β-丙氨酸(betamiprone)， 此酰氨基酸能抑制肾毒性发生部位—肾小管上皮细胞吸收β-内酰胺， 可明显减轻肾毒性。1 352例临床试验有效率为81.1%； 呼吸系统感染82.4%， 尿路感染74.2%， 外科皮肤软组织感染82.6%， 妇产科感染96.2%， 细菌清除率单独感染为87.6%， 其中革兰阳性菌为87.6%， 阴性菌73.8%， 厌氧菌100%， 混合感染为79.1%， 金葡菌为82.5%， 粪链球菌92.7%， 大肠杆菌100%， 流感杆菌96.4%， 绿脓杆菌和其他肠杆菌科细菌84.6%。1 440例中不良反应发生率为3.3%， 主要为消化道症状与药疹。临床检验值异常率12.7%， 主要为嗜酸粒细胞增多， GOT和GPT上升。推荐剂量为1 g/d， 分2～3次给药。
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1.2.3 美洛培南(meropenem, SM-7387, 住友制药) 是第一个带有1β-甲基的碳青霉烯。对DHP稳定， 并减低了肾毒性与中枢神经毒性， 不需合用DHP-Ⅰ与肾解毒剂， 可单独使用， 为注射剂。抗菌谱、抗菌活性均与亚胺培南相似， 对革兰阴性菌尤其是绿脓杆菌有较长的抗生素后效应(2.2～3.5 h， 头孢他定为0.2～0.7 h)。对各种细菌(嗜麦芽黄单胞菌除外)产生的β-内酰胺酶高度稳定， 并有强力的抑制作用。药代动力学性质见表1。内科治疗各种感染567例， 有效率为86.2%(其中肺炎60%， 慢性呼吸系统感染76%)， 细菌清除率为79.0%(其中金葡菌66.7%， 绿脓杆菌46.7%)。泌尿(323例)、外科(228例)、妇产(92例)、眼科(17例)、耳鼻喉(125例)、牙科与口腔外科(48例)、皮肤与软组织感染(42例)的有效率(细菌清除率)依次为78.0%(81.3%)、85.1%(76.9%)、91.4%(84.8%)、88.9%(100%)、87.2%(82.9%)、83.3%(68.2%)、95.2%(94.7%)。1543例中出现不良反应28例(1.8%)， 主要为消化道症状与药疹。常用剂量为0.5～1 g/d， 分2～3次给药。
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1.2.4 百阿培南(biapenem, L-627, 日本Lederle)是不需合用DHP-Ⅰ与肾解毒剂的注射用甲基碳青霉烯。抗菌谱广， 抗革兰阳性菌活性与亚胺培南相似， 对金葡萄与粪链球菌稍低于亚胺培南。抗革兰阴性菌的活性与亚胺培南相同或更强， 抗厌氧菌的活性亦与亚胺培南相同。对嗜麦芽黄单胞菌产生的部分羟亚胺头孢菌素酶(oxyiminocephalosporase)以外的β-内酰酶都高度稳定， 并有很强的抑制作用。药代动力学参数见表1。治疗1 255例各种感染， 临床有效率为87.7%， 细菌清除率为85.6%， 其中革兰阳性菌为88.8%，阴性菌86.2%， 厌氧菌90.0%， 混合感染为81.8%。在统计的1 344例中， 不良反应有29例(2.2%)， 主要为消化道症状(1.3%)与过敏症状(1%)， 未出现中枢神经症状。临床检验值异常者占10.7%， 其中嗜酸粒细胞增多2.3%， GOT上升4.1%， ALT上升5.7%。采用双盲法比较治疗复杂性尿路感染， 本药(300 mg×2/d)与亚胺培南(500 mg×2/d)的疗效与副作用均无明显差异。
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1.3 当前主要研究动向与研究开发中的新品种
当前主要研究动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的前提下： ① 增强抗绿脓杆菌活性、抗MRSA活性和提高对肠球菌的杀菌作用； ② 延长t1/2； ③ 减弱中枢神经毒性； ④ 降低成本， 减轻病者负担。值得关注的研究开发中的品种如下：
1.3.1 增强抗绿脓杆菌活性 DX-8739(第一制药)、BO-2502A(万有制药)抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4～16倍， 是美洛培南的2～4倍， S-4661(盐野羲)对亚胺培南与美洛培南无亲和力的PBP-2’有一定亲和力， 在绿脓杆菌感染模型上的防御效果优于后二者， 已完成Ⅰ期临床试验， t1/2为1 h。BMS-181139(Bristol-Myers-Squibb)在1位上引入了碱性基团， 可通过鲍林蛋白以外的通道透过绿脓杆菌膜， 故对亚胺培南耐药的绿脓杆菌亦有效。ER-35785(Essi)在2位上连有吡咯烷基-羟甲基-吡咯烷硫基， 对绿脓杆菌的MIC90为3.13 μg/ml， 亚胺培南、美洛培南耐药性绿脓杆菌在6.25μg/ml以下亦可抑制。
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1.3.2 增强抗MRSA的活性 BO-3482(万有)抗MRSA活性与万古霉素相同， L-695256(Merck)对MRSA的MIC90达2μg/ml， 但两者抗绿脓杆菌活性均弱。FR-21818(藤泽)对MRSA、流感杆菌有较强作用， 抗绿脓杆菌作用甚微。
1.3.3 改善体内动态 BO-2727(万有)的t1/2延长到1.5 h， L-749354(Merck)的t1/2为4.9 h， 可一日给药一次。 1.3.4 发展口服品种 CS-834(三共)、DZ-2640(第一制药)、sanfetrinem hexetil(Glaxo)、GV-118819(Glaxo)都是酯型前药， 口服吸收好， 在体内迅速被酯酶水解成原药而发挥作用。sanfetrinem hexetil与GV-118819为三环性碳青霉烯， 其原药GV-104326对多种革兰阳性菌与阴性菌的活性与亚胺培南相同， 抗变形杆菌、流感杆菌活性明显高于亚胺培南， 但抗绿脓杆菌活性较弱。
, 百拇医药 1.3.5 探索具有双重作用的碳青霉烯 Ro-25-0993(Roche)是碳青霉烯与DNA旋转酶抑制剂环丙沙星相连而成的新化合物， 对革兰阳性菌(包括MRSA)、阴性菌(包括绿脓杆菌)、脆弱类杆菌都有很强抗菌活性。 2 青霉烯类抗生素
1975年哈佛大学著名化学家Woodward根据青霉素与头孢菌素融合， 向青霉素骨架中引入双键， 以增大β-内酰胺环反应性， 从而提高抗菌活性的设想， 设计合成了青霉烯。初期的化合物如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反应性高， 极不稳定， 与预期相反， 未显示出良好的生物活性。1976年发现链霉菌产生的1位硫变为碳的碳青霉烯类抗生素硫霉素， 继而开发出抗菌作用优异的亚胺培南， 其6位均为反式羟乙基。借鉴碳青霉烯类抗生素的构效关系， 用此基团取代原来的6-酰胺基， 既保持了青霉烯β-内酰胺环的反应性， 又改善了稳定性， 从而确立了青霉烯类抗生素的基础。经过长时间的研究， 于1997年始有第一个青霉烯呋罗培南投放市场， 1982年意大利合成的利替培南乙酰氧基甲酯现已完成临床评价， 还有一些品种在研究开发中。
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2.1 青霉烯类抗生素的主要特征
2.1.1 抗菌谱广， 抗菌活性强， 对需氧菌与厌氧菌有良好抗菌作用。
2.1.2 对静止状态细菌亦有杀灭作用。
2.1.3 对β内酰胺酶高度稳定， 并有抑制作用。对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)产生菌、枸橼酸杆菌属、肠杆菌属等β内酰胺酶高度产生菌亦有良好抗菌作用。
2.2 临床应用与已完成临床评价的青霉烯
呋罗培南(fropenem， 又称法洛培南faropenem， 商品名Farom， SY-5555， Suntory/山の内)： 为钠盐， 抗菌谱广， 特别对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安酯、头孢拉姆酯、头孢克肟与头孢克罗等口服头孢菌素， 抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似， 但抗绿脓杆菌作用微弱。对β内酰胺酶稳定， 对头孢菌素耐药的弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌等亦有良好作用。对DHP-Ⅰ比亚胺培南稳定。单次口服300 mg， Cmax达6.24 μg/ml， AUC为11.72 μg*h/ml， t1/2约1 h， 12 h尿中排泄5%， 在粪便中未检出， 估计大部分在消化道中分解。治疗1 506例各科感染， 有效率为80.3%， 出现不良反应的占5.9%。采用双盲法比较治疗复杂性尿路感染， 呋罗培南(900 mg/d， 分3次给药)的临床有效率和细菌清除率均与头孢替安酯(600 mg/d， 分3次给药)相同， 副作用出现率为2.6%， 头孢替安酯则为5.7%。
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利替培南酯(ritipenem acoxil， FC/TA-891， 田边制药)： 为乙酰氧基甲酯， 系前药吸收型的药物， 在体内被酯酶水解成活性体FCE-22101而发挥抗菌作用。抗菌谱广， 特别对革兰阳性菌与厌氧菌有很强的抗菌作用， 对金葡菌、表葡菌、肺炎球菌、粪链球菌、脆弱类杆菌的抗菌活性优于头孢替安酯、头孢帕肟酯与头孢克罗， 对消化球菌属细菌亦有良好抗菌作用。对青霉素酶(CPase)、头孢菌素酶(CSase)、羟亚胺头孢菌素酶Ⅰ(Cxase Ⅰ)等β内酰胺酶稳定， 对能分解头孢呋辛与亚胺培南的广谱β-内酰胺酶也很稳定， 但可被羟亚胺头孢菌素酶Ⅱ(Cxase Ⅱ)分解， 因此除了对产生Cxase Ⅱ的如绿脓杆菌之外的β内酰胺酶产生菌都有良好的抗菌活性。健康成人空腹口服200 mg, Tmax为40 min， Cmax达2.10 μg/ml， t1/2为0.56 h， AUC0-12为2.10μg/ml， 血清蛋白结合率为27%， 12 h尿中排泄活性药物11.3%。1 841例临床试验(剂量600 mg/d)总有效率为83.9%， 其中呼吸、胆道、尿路、外科、妇产科、耳鼻喉、浅在性化脓症、眼科与牙科-口腔外科感染的有效率依次为80.9、 63.6、 80.4、 87.6、 88.9、 77.9、 88.9、 89.5、85.2%， 细菌清除率为85.6%， 副作用占3.8%， 大部分为轻度消化系症状， 临床化验异常的有5.9%， 主要为ALT、GOT上升。
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2.3 当前研究主要动向与研究开发中的新品种
过去的青霉烯稳定性较差， 在体内易被代谢， 有的可产生低分子硫化物， 有恶嗅， t1/2较短。当前主要研究动向有：
2.3.1 继续筛选稳定的青霉烯： Sun-208(Suntory)为呋罗培南的前药， 给药300 mg, Cmax达12.7μg/ml， 血药浓度比原药高3倍， t1/2为0.93 h， 对DHP亦不稳定， 尿中排泄率为10%～20%。TMA-230(武田药品)为AMA-3176的酯型前药， 对DHP稳定， 对革兰阳性菌、阴性菌(绿脓杆菌除外)都有较强作用， 初步临床试验的总有效率为85.5%， 细菌清除率为82.2%， 其中革兰阳性菌为94.3%， 阴性菌为74.6%， 绿脓杆菌为42%。对流感杆菌感染的有效率仅为40%， 不如呋罗培南(67.8%)与利替培南酯(80.6%)。不良反应出现率为13.3%， 消化系统症状占9.9%， 临床检验值异常的有8%， 主要为嗜酸粒细胞增多， GOT、ALT、Al-P上升。FCE-25199(Farmitalia)抗菌活性不如头孢噻肟， 对绿脓杆菌无作用。HRE-664(Hoechst)为酯型前药， 其原药对链球菌、MRSA、MSSA、肠内细菌科细菌的MIC50与MIC90依次为0.03与0.06、4与16、0.12与0.12、0.12与4.0 μg/ml。于1 μg/ml能抑制类杆菌属， 但对绿脓杆菌无作用。
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2.3.2 探索注射用青霉烯： sulopenem(CP-70429， Pifzer)为注射用青霉烯， 与青霉素结合蛋白-2(PBP-2)结合力强， 对DHP稳定。抗菌谱广， 抗金葡菌、表葡菌、肠球菌、化脓性链球菌与肠内细菌科细菌的活性优于亚胺培南， 对流感杆菌等革兰阴性菌作用强， 对临床分离的厌氧菌包括艰难梭菌的MIC90均在3.13 μg/ml以下。抗嗜麦芽黄单胞菌与绿脓杆菌活性微弱。对β-内酰胺酶稳定， 但可被脆弱类杆菌产生的金属β-内酰胺酶水解。
2.3.3 探索具有双重作用的青霉烯： 青霉烯与氟罗沙星相连而成的R025-0447(Roche)对MRSA、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、脆弱类杆菌的MIC90各为1.0、0.5、4.0、0.013、1.0 μg/ml， 对肺炎球菌也在0.013 μg/ml以下。
2.3.4 探索强力β-内酰胺酶抑制剂： BRL-42715(Beecham)于10-7 mol低浓度下即可抑制青霉素酶与头孢菌素酶99%以上。与氨苄西林、哌拉西林、头孢噻吩组合的制剂对各种β内酰胺酶产生菌株的抗菌活性都比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等β-内酰胺酶抑制剂与上述的抗生素组合的相应制剂强。与哌拉西林1∶20的制剂正在临床试验中。
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碳青霉烯与青霉烯类的抗生素在细菌感染化疗中发挥了一定作用， 是当前抗菌药物研究重点之一， 必将获得进一步发展， 出现更优异的品种。
?2.2%， 其中革兰阳性菌为94.3%， 阴性菌为74.6%， 绿脓杆菌为42%。对流感杆菌感染的有效率仅为40%， 不如呋罗培南(67.8%)与利替培南酯(80.6%)。不良反应出现率为13.3%， 消化系统症状占9.9%， 临床检验值异常的有8%， 主要为嗜酸粒细胞增多， GOT、ALT、Al-P上升。FCE-25199(Farmitalia)抗菌活性不如头孢噻肟， 对绿脓杆菌无作用。HRE-664(Hoechst)为酯型前药， 其原药对链球菌、MRSA、MSSA、肠内细菌科细菌的MIC50与MIC90依次为0.03与0.06、4与16、0.12与0.12、0.12与4.0 μg/ml。于1 μg/ml能抑制类杆菌属， 但对绿脓杆菌, 百拇医药