青霉素过敏源是生产中的杂质
青霉素在临床使用时会发生过敏反应，这一点人人皆知。可是为什么发生过敏反应，长期以来众说纷纭，莫衷一是。中国药品生物制品检定所的β—内酰胺类抗生素过敏反应研究被列为国家“六五”、“七五”攻关项目，经过20多年的实验研究，取得了国际领先的科研成果。这项研究发现，青霉素本身并不是过敏源，引起患者过敏的是合成、生产过程中引入的杂质青霉噻唑等高聚物，而控制杂质含量即可以降低过敏反应发生率。
近日，记者采访了主持这项研究的中国药品生物制品检定所副所长金少鸿教授，请他介绍了这项研究的内容和应用价值：
寻找引发过敏反应的“罪魁祸首”
我们采用Sephadex—GIO凝胶过滤法，分别从头孢噻肟、头孢哌酮、青霉素V钾、阿莫西林等注射用和口服的β内酰胺类抗生素中，分离收集到Kav＝0的高分子杂质，通过豚鼠和小鼠的主动和被动过敏反应的模型以及口服主动全身过敏反应模型，确证这些高分子杂质是过敏性杂质。通过波谱和理化分析，证明这些高分子杂质是β内酰胺类抗生素降解开环后形成的高分子聚合物。
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如何控制杂质含量控制杂质含量，关键的是要建立一种专属灵敏、重现性好的检测方法。通过研究，我们发现了β内酰胺类抗生素在不同离子强度的缓冲液介质中具有不同表现状态的特性，为此，我们在国内外首次建立了凝胶色谱自身对照外标法定量测定β内酰胺类抗生素中的高聚物。该方法已载入《中国药典》2000年版，用于对头孢噻肟、头孢哌酮等的高聚物检查。该测定方法也收载到口服青霉素V钾片和阿莫西林胶囊等进口药注册质量标准中。
青霉素类抗生素在溶液状态下不稳定，极易打开β内酰胺环与含有氨基的蛋白质形成强过敏源———青霉噻唑蛋白。为了保护患者安全，我们协助生产单位改进了工艺，找到了生产过程中减少和去除β内酰胺类抗生素高聚物的结晶工艺，提高了产品质量，并制定了残留青霉噻唑蛋白质控指标。该方法已收载于2000年版《中国生物制品规程》。
研究的创新点1.从头孢噻肟等4种第三代头孢菌素中分离收集到了能引发动物过敏反应的基本无抗菌活性的高分子聚合物。
, 百拇医药
2.在国内外首次利用动物口服主动全身过敏反应模型，证明引发青霉素V钾、阿莫西林等口服青霉素过敏反应的主要过敏源也是它们的高聚物，胃肠道吸收并不改变其过敏性，由此证实β内酰胺类抗生素过敏反应均与产品的质量有关。
3.通过与国内生产单位合作研究，找到了减少和去除高聚物的生产工艺。
4.在国际上首次建立了凝胶色谱自身对照外标法定量测定β内酰胺类抗生素中高聚物的检测方法。
国内外20多家企业应用了我们的技术 根据我们对β内酰胺类抗生素过敏反应的研究结果，提出了过敏反应与产品质量有关的观点，为此制定了头孢噻肟、头孢哌酮、青霉素V钾、阿莫西林等β内酰胺类抗生素中高聚物的质控指标和具体的测定方法。我们派员到德国柏林化学制药公司、韩国希杰公司帮助他们建立了此测定方法，又派人到奥地利的Biochemie公司指导工艺。如今我们的这项成果以提供技术服务的方式输出到国内外20多家制药企业。其中香港澳美制药公司采用了我们的研究成果，改进了生产工艺，生产的口服青霉素阿莫灵成为一个将高聚物杂质含量控制在0.1%之内的口服类青霉素制剂，从而大大提高了产品在国内外市场的占有率。该制剂6年来仅在浙江省就被近亿人次服用过，未发生过一次严重过敏反应。尽管卫生部在组织了4万人次的临床实验后，下发文件允许以阿莫灵为代表的三个产品免皮试，但为了慎重起见，我们认为患者服用前还是应该做皮试。, http://www.100md.com
近日，记者采访了主持这项研究的中国药品生物制品检定所副所长金少鸿教授，请他介绍了这项研究的内容和应用价值：
寻找引发过敏反应的“罪魁祸首”
我们采用Sephadex—GIO凝胶过滤法，分别从头孢噻肟、头孢哌酮、青霉素V钾、阿莫西林等注射用和口服的β内酰胺类抗生素中，分离收集到Kav＝0的高分子杂质，通过豚鼠和小鼠的主动和被动过敏反应的模型以及口服主动全身过敏反应模型，确证这些高分子杂质是过敏性杂质。通过波谱和理化分析，证明这些高分子杂质是β内酰胺类抗生素降解开环后形成的高分子聚合物。
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如何控制杂质含量控制杂质含量，关键的是要建立一种专属灵敏、重现性好的检测方法。通过研究，我们发现了β内酰胺类抗生素在不同离子强度的缓冲液介质中具有不同表现状态的特性，为此，我们在国内外首次建立了凝胶色谱自身对照外标法定量测定β内酰胺类抗生素中的高聚物。该方法已载入《中国药典》2000年版，用于对头孢噻肟、头孢哌酮等的高聚物检查。该测定方法也收载到口服青霉素V钾片和阿莫西林胶囊等进口药注册质量标准中。
青霉素类抗生素在溶液状态下不稳定，极易打开β内酰胺环与含有氨基的蛋白质形成强过敏源———青霉噻唑蛋白。为了保护患者安全，我们协助生产单位改进了工艺，找到了生产过程中减少和去除β内酰胺类抗生素高聚物的结晶工艺，提高了产品质量，并制定了残留青霉噻唑蛋白质控指标。该方法已收载于2000年版《中国生物制品规程》。
研究的创新点1.从头孢噻肟等4种第三代头孢菌素中分离收集到了能引发动物过敏反应的基本无抗菌活性的高分子聚合物。
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2.在国内外首次利用动物口服主动全身过敏反应模型，证明引发青霉素V钾、阿莫西林等口服青霉素过敏反应的主要过敏源也是它们的高聚物，胃肠道吸收并不改变其过敏性，由此证实β内酰胺类抗生素过敏反应均与产品的质量有关。
3.通过与国内生产单位合作研究，找到了减少和去除高聚物的生产工艺。
4.在国际上首次建立了凝胶色谱自身对照外标法定量测定β内酰胺类抗生素中高聚物的检测方法。
国内外20多家企业应用了我们的技术 根据我们对β内酰胺类抗生素过敏反应的研究结果，提出了过敏反应与产品质量有关的观点，为此制定了头孢噻肟、头孢哌酮、青霉素V钾、阿莫西林等β内酰胺类抗生素中高聚物的质控指标和具体的测定方法。我们派员到德国柏林化学制药公司、韩国希杰公司帮助他们建立了此测定方法，又派人到奥地利的Biochemie公司指导工艺。如今我们的这项成果以提供技术服务的方式输出到国内外20多家制药企业。其中香港澳美制药公司采用了我们的研究成果，改进了生产工艺，生产的口服青霉素阿莫灵成为一个将高聚物杂质含量控制在0.1%之内的口服类青霉素制剂，从而大大提高了产品在国内外市场的占有率。该制剂6年来仅在浙江省就被近亿人次服用过，未发生过一次严重过敏反应。尽管卫生部在组织了4万人次的临床实验后，下发文件允许以阿莫灵为代表的三个产品免皮试，但为了慎重起见，我们认为患者服用前还是应该做皮试。, http://www.100md.com