药物遗传学研究改善癌症化疗效果
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2002年9月4日
药物反应的变化可导致个体病人的治疗失败或出现不良药物反应。美国伯明翰亚拉巴马大学临床药理学部的 Robert Diasio 在新奥尔良召开的美国癌症研究协会(AACR)年会上报告说，按惯例，癌症的化疗是根据肿瘤的类型、病理学、临床分期、病人的年龄和治疗状况等因素选定的。目前研究人员已充分地认识到，病人有可能并不以同样的方式对化疗起反应。但在某些情况下，治疗反应是能预测的。药物遗传学研究是针对有关药物反应的遗传多态韵窒蠼械难芯浚晌┪镏瘟品桨傅暮侠碇贫ㄌ峁┗帷?
基因与药物代谢有关
美国Duke大学医学中心的Bill Petros 及其同事应用一种单核苷酸多态性(SNPs)筛查方法，对86例转移的或炎性乳腺癌病人接受的药物治疗方案进行了研究。并应用多聚酶链反应(PCR)分析了这些病人的12个与药物代谢有关的基因中的22种SNPs。
研究人员发现三个基因与药物代谢、肿瘤反应或病人生存期(经过大剂量环磷酰胺、顺铂和BCNU化疗后)之间存在一种统计学意义的关联，尤其是26%的病人在CYP3A4或CYP3A5启动区有SNPs与降低不磷酰胺代谢以及这些病人生存期明显短于携带野生型等位基因者有关。此外，发生谷胱甘肽-S-转移酶基因(GST-MI)无效性突变的病人其生存期延长。Petros认为，如果上述研究结果能在随后的研究中得到进一步证实，即可产生一种简便的治疗前血液检验方法，该检测可对用药剂量或哪些药物的联合疗法最有效加以确定。
, 百拇医药
药物遗传学预测药物毒性
氨甲喋呤(Methotrexate)是一种抗叶酸的化疗药物，经常被用于预防骨髓移植后的移植物抗宿主反应。该药物具有严重的副作用，如口腔粘膜炎，而该病能妨碍进食、谈话、甚至呼吸。
MTHFR (甲叉四氢叶酸还原酶)是叶酸代谢的一种关键酶。美国西雅图 Fred 哈钦森(病)研究中心的 Cornelia Cllrich 及其合作者对 MTHFR 基因中常见的C677T多态性是否可减轻骨髓移植病人的氨甲喋呤治疗毒性进行了研究，C677T多态性可导致氨基酸置换并降低酶活性。研究人员对一组220例慢性髓细胞白血病病人(行骨髓移植术后曾接受过标准剂量的氨甲喋呤治疗)的氨甲喋呤毒性和遗传型MTHFR基因的多态性进行了回顾性评价。她们发现，MTHFR基因活性较低的病人的口腔粘膜炎发病率与携带野生型基因者相比平均高36%，且34%的病人其血小板计数恢复较慢。
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药物遗传学变异具有人种差别
美国华盛顿大学的 Howard Mcleod 及其同事对多态现象和种族变化进行了广泛的研究。Mcleod与来自于英国、沙特阿拉伯、中国、肯尼亚和加纳的研究人员共同协作进行了一项大规模的研究，Margaret Ameyaw在AACR年会上报告了这项研究结果。研究人员对来自于10个不同种族的1280人的P-糖蛋白编码基因C3435T多态进行了评价。P-糖蛋白是一种将其底物排除细胞外的能量依赖型流出泵，并可将P-糖蛋白的过度表达与耐受许多抗癌药物联系在一起。
Mcleod发现，尽管20%-40%的白种人和亚洲人表现为纯合子多态，从而导致P-糖蛋白表达不充分，且对P-糖蛋白依赖型药物敏感，但只有不到6%的非洲人体内带有这种基因型。Meleod认为，这些差异对P-糖蛋白依赖型药物在非洲籍癌症病人中的应用具有重要的治疗和诊断意义。据Mcleod称，目前他们正在参与许多前瞻性Ⅲ/Ⅳ期临床试验的证实研究，旨在检查其他已鉴定的种族间不同基因中的SNP和SNPs。确定这些多态现象与其他基因型间的相关性非常重要，而不仅仅是单纯考虑数据。
现在，研究人员正向确定基因组数据与表现型数据间的因果关系迈进，并利用这种方法帮助预测病人对化疗的反应和治疗的毒性作用。在伯明翰门诊部开始给病人投用这种药物治疗之前，研究人员已对结直肠癌病人的与氟尿嘧啶代谢有关的基因多态现象进行了检验，尤其是对二氢嘧啶脱氢酶编码基因的多态现象所进行的检查，以预测化疗药物毒性，并通过检验嘧啶通路中其他酶的编码基因多态现象来预测化疗药物功效。因此，药物遗传学检验现已在癌症治疗中发挥重要作用。有关专家认为，现在必须继续进行几项可提供信息资料的临床研究，并且，研究人员应有效地处理和分析这些数据以便观察到其他一些联系能转化到临床应用。, http://www.100md.com
基因与药物代谢有关
美国Duke大学医学中心的Bill Petros 及其同事应用一种单核苷酸多态性(SNPs)筛查方法，对86例转移的或炎性乳腺癌病人接受的药物治疗方案进行了研究。并应用多聚酶链反应(PCR)分析了这些病人的12个与药物代谢有关的基因中的22种SNPs。
研究人员发现三个基因与药物代谢、肿瘤反应或病人生存期(经过大剂量环磷酰胺、顺铂和BCNU化疗后)之间存在一种统计学意义的关联，尤其是26%的病人在CYP3A4或CYP3A5启动区有SNPs与降低不磷酰胺代谢以及这些病人生存期明显短于携带野生型等位基因者有关。此外，发生谷胱甘肽-S-转移酶基因(GST-MI)无效性突变的病人其生存期延长。Petros认为，如果上述研究结果能在随后的研究中得到进一步证实，即可产生一种简便的治疗前血液检验方法，该检测可对用药剂量或哪些药物的联合疗法最有效加以确定。
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药物遗传学预测药物毒性
氨甲喋呤(Methotrexate)是一种抗叶酸的化疗药物，经常被用于预防骨髓移植后的移植物抗宿主反应。该药物具有严重的副作用，如口腔粘膜炎，而该病能妨碍进食、谈话、甚至呼吸。
MTHFR (甲叉四氢叶酸还原酶)是叶酸代谢的一种关键酶。美国西雅图 Fred 哈钦森(病)研究中心的 Cornelia Cllrich 及其合作者对 MTHFR 基因中常见的C677T多态性是否可减轻骨髓移植病人的氨甲喋呤治疗毒性进行了研究，C677T多态性可导致氨基酸置换并降低酶活性。研究人员对一组220例慢性髓细胞白血病病人(行骨髓移植术后曾接受过标准剂量的氨甲喋呤治疗)的氨甲喋呤毒性和遗传型MTHFR基因的多态性进行了回顾性评价。她们发现，MTHFR基因活性较低的病人的口腔粘膜炎发病率与携带野生型基因者相比平均高36%，且34%的病人其血小板计数恢复较慢。
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药物遗传学变异具有人种差别
美国华盛顿大学的 Howard Mcleod 及其同事对多态现象和种族变化进行了广泛的研究。Mcleod与来自于英国、沙特阿拉伯、中国、肯尼亚和加纳的研究人员共同协作进行了一项大规模的研究，Margaret Ameyaw在AACR年会上报告了这项研究结果。研究人员对来自于10个不同种族的1280人的P-糖蛋白编码基因C3435T多态进行了评价。P-糖蛋白是一种将其底物排除细胞外的能量依赖型流出泵，并可将P-糖蛋白的过度表达与耐受许多抗癌药物联系在一起。
Mcleod发现，尽管20%-40%的白种人和亚洲人表现为纯合子多态，从而导致P-糖蛋白表达不充分，且对P-糖蛋白依赖型药物敏感，但只有不到6%的非洲人体内带有这种基因型。Meleod认为，这些差异对P-糖蛋白依赖型药物在非洲籍癌症病人中的应用具有重要的治疗和诊断意义。据Mcleod称，目前他们正在参与许多前瞻性Ⅲ/Ⅳ期临床试验的证实研究，旨在检查其他已鉴定的种族间不同基因中的SNP和SNPs。确定这些多态现象与其他基因型间的相关性非常重要，而不仅仅是单纯考虑数据。
现在，研究人员正向确定基因组数据与表现型数据间的因果关系迈进，并利用这种方法帮助预测病人对化疗的反应和治疗的毒性作用。在伯明翰门诊部开始给病人投用这种药物治疗之前，研究人员已对结直肠癌病人的与氟尿嘧啶代谢有关的基因多态现象进行了检验，尤其是对二氢嘧啶脱氢酶编码基因的多态现象所进行的检查，以预测化疗药物毒性，并通过检验嘧啶通路中其他酶的编码基因多态现象来预测化疗药物功效。因此，药物遗传学检验现已在癌症治疗中发挥重要作用。有关专家认为，现在必须继续进行几项可提供信息资料的临床研究，并且，研究人员应有效地处理和分析这些数据以便观察到其他一些联系能转化到临床应用。, http://www.100md.com